Risicofactoren voor structurele chromosoomafwijking bij C 2 miskramen als instrument voor selectieve karyotypering*

Transcriptie

1 oorspronkelijke stukken Risicofactoren voor structurele chromosoomafwijking bij C 2 miskramen als instrument voor selectieve karyotypering* M.T.M.Franssen, J.C.Korevaar, N.J.Leschot, P.M.M.Bossuyt, A.C.Knegt, K.B.J.Gerssen-Schoorl, C.H.Wouters, K.B.M.Hansson, P.F.R.Hochstenbach, K.Madan, F.van der Veen en M.Goddijn Zie ook het artikel op bl Doel. Het identificeren van risicofactoren en het berekenen van de daarbij behorende kans op dragerschap bij paren met C 2 miskramen. Opzet. Genest case-controleonderzoek. Methode. In 6 Nederlandse centra voor klinische genetica werden gegevens verzameld van paren die na C 2 miskramen waren verwezen voor karyotypering in de periode Factoren die de kans op dragerschap kunnen beïnvloeden, werden onderzocht. De bijbehorende kans op dragerschap werd berekend voor verschillende combinaties van deze factoren. Resultaten. In totaal werden 279 dragerparen en 428 controleparen geïncludeerd. Vier onafhankelijke factoren werden geïdentificeerd: een lagere leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam, een voorgeschiedenis van C 3 miskramen, C 2 miskramen bij een broer of zus van een van de partners en C 2 miskramen bij de ouders van een van de partners. De berekende kans op dragerschap bij paren verwezen voor chromosoomonderzoek na C 2 miskramen varieerde tussen 0,5 en 10,2%. Bij 18% van de paren was de kans op dragerschap zó laag (< 2,2%) dat bij paren met vergelijkbare risicofactoren karyotypering achterwege zou kunnen blijven. Conclusie. De kans op dragerschap bij paren met C 2 miskramen is afhankelijk van verschillende factoren. Selectieve karyotypering kan resulteren in doelmatiger verwijzingen. Hierdoor kan het aantal karyotyperingen op jaarbasis afnemen en kunnen de kosten verminderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:863-7 Paren met C 2 miskramen in de voorgeschiedenis hebben een verhoogde kans op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking. De prevalentie van dragerschap varieert van 0,7% in de algehele populatie tot 2,2% bij paren * Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in het BMJ (2005;331:137-41) met als titel Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: case-control study. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Postbus , 1100 DD Amsterdam. Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde: mw.m.t.m.franssen, gynaecoloog in opleiding (thans: Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen); hr.prof.dr.f.van der Veen en mw.dr.m.goddijn, gynaecologen. Afd. Klinische Epidemiologie en Biostatistiek: mw.dr.j.c.korevaar en hr.prof.dr.p.m.m.bossuyt, epidemiologen. Afd. Klinische Genetica: hr.prof.dr.n.j.leschot, klinisch geneticus; mw. dr.a.c.knegt, klinisch cytogeneticus. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Klinische Genetica, Groningen. Mw.dr.K.B.J.Gerssen-Schoorl, klinisch cytogeneticus. Erasmus MC, afd. Klinische Genetica, Rotterdam. Mw.dr.C.H.Wouters, klinisch cytogeneticus. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Genetica, Leiden. Mw.dr.K.B.M.Hansson, klinisch cytogeneticus. Universitair Medisch Centrum Utrecht, divisie Medische Genetica, Utrecht. Hr.dr.P.F.R.Hochstenbach, klinisch cytogeneticus. VU Medisch Centrum, Laboratorium voor Chromosomenonderzoek, Amsterdam. Mw.dr.K.Madan, klinisch cytogeneticus. Correspondentieadres: mw.m.t.m.franssen (m.t.m.franssen@og.umcg.nl). na 1 miskraam, 4,8% bij paren na 2 miskramen tot 5,2% bij paren na 3 miskramen. 1-2 Er bestaat geen wereldwijde consensus of karyotypering aangeboden dient te worden na 2 dan wel na 3 miskramen. 3-5 Het is niet bekend of de kans op dragerschap ook wordt beïnvloed door andere factoren, zoals de maternale leeftijd, de obstetrische voorgeschiedenis of de familieanamnese. Wanneer dit het geval is, kan worden overwogen de karyotypering achterwege te laten bij paren met een lage kans op dragerschap. Het doel van het hier beschreven onderzoek was om factoren die de kans op dragerschap beïnvloeden bij paren met C 2 miskramen op te sporen en de bijbehorende kans op dragerschap te berekenen voor de verschillende combinaties van deze factoren. methode Patiënten. Uit de databases van 6 centra voor klinische ge netica in Nederland werden alle paren geïdentificeerd die waren verwezen voor karyotypering na C 2 miskramen in de periode 1 januari december Het ging om de centra in Amsterdam (Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam en VU Medisch Centrum), Rotterdam, Leiden, Groningen en Utrecht. Cases waren alle paren 863

2 van wie bij een van de partners dragerschap van een structurele chromosoomafwijking werd vastgesteld. Geïncludeerd werden paren met tenminste 2 miskramen met een amenorroeduur van maximaal 20 weken, die waren geobjectiveerd door een zwangerschapstest of echografie. De controlegroep bestond uit een willekeurige selectie van de nietdragerparen bij wie in ieder centrum karyotypering werd uitgevoerd direct vóór en direct na het dragerpaar. De karyotypen werden geregistreerd volgens de aanbevelingen van de ISCN uit Dataverzameling. De medische gegevens werden verzameld uit het dossier van het betreffende centrum en beide partners vulden een vragenlijst in. Zo nodig werd aanvullende informatie verkregen uit het medische dossier van de verwijzend arts of verloskundige en door middel van telefonische interviews. Er was toestemming van de medischethische commissie verkregen en alle deelnemers gaven schriftelijk informed consent. Statistische analyse. Door middel van logistische-regressieanalyse werden factoren geïdentificeerd die de kans op dragerschap beïnvloeden en werd de bijbehorende kans op dragerschap berekend. Variabelen werden in 5 subgroepen onderverdeeld: (a) de algemene voorgeschiedenis, (b) de leeftijd van de vrouw ten tijde van de karyotypering, ten tijde van de eerste miskraam en ten tijde van de tweede miskraam, (c) het aantal miskramen, (d) de obstetrische voorgeschiedenis, en (e) de familieanamnese. Van alle continue variabelen werd met behulp van splines -analyse onderzocht of er een lineaire relatie bestond met de kans op dragerschap of dat deze kans vanaf een bepaalde waarde sterk veranderde. Indien de relatie niet lineair was, werd de continue variabele in categorieën ingedeeld op basis van de resultaten van deze analyse. Vervolgens werd met elk van deze variabelen een univariate logistische-regressieanalyse uitgevoerd. De variabelen met een p B 0,20 werden meegenomen in de multivariabelenanalyse. In deze analyse werden de overgebleven variabelen per subgroep aan het model toegevoegd. Factoren met een p-waarde B 0,10 werden in het definitieve model gehandhaafd. Met het definitieve model werd uiteindelijk de kans op dragerschap berekend voor iedere combinatie van variabelen (zie voor nadere details). 7 Omdat het multivariabele model alleen toegepast kan worden indien alle variabelen bekend zijn, hetgeen in de praktijk niet altijd het geval is, werd ook een model gemaakt op basis van alleen de leeftijd van de vrouw ten tijde van de tweede miskraam. resultaten Van de verwezen paren werden 1148 paren uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek, namelijk alle 382 dragerparen (3,2%) en 766 niet-dragerparen (er was 1 case achteraf ten onrechte geïncludeerd en deze werd niet in de analyse betrokken). Van de uitgenodigde paren konden er 707 (62%) geïncludeerd worden, namelijk 279 dragerparen (73%) en 428 niet-dragerparen (56%). Ten tijde van de karyotypering bestonden er statistisch significante verschillen tussen drager- en niet-dragerparen (tabel 1). Bij de dragerparen was de gemiddelde leeftijd van de vrouw lager en het gemiddeld aantal miskramen hoger. De 279 structurele chromosoomafwijkingen bestonden uit 174 reciproque translocaties (62%), 44 robertsoniaanse translocaties (16%), 3 Y;22-translocaties (1%), 21 pericentrische inversies (8%), 21 paracentrische inversies (8%), 7 markerchromosomen (3%) en 9 andere chromosoomafwijkingen (3%). Er waren 177 (63%) vrouwelijke dragers en 102 (37%) mannelijke. Risicofactoren. Tussen de leeftijd van de vrouw en de kans op dragerschap bestond een niet-lineaire relatie. Op basis van de splines werd de leeftijd van de vrouw ten tijde van de tweede miskraam in 5 categorieën verdeeld: < 23 jaar, tabel 1. Kenmerken van paren die na C 2 miskramen waren verwezen voor karyotypering en bij wie al dan niet een structurele chromosoomafwijking was gevonden kenmerk dragerparen niet-dragerparen p (n = 279) (n = 428) aantal (%) paren met karyotypering 0,01* na 2 miskramen 108 (39) 212 (50) na 3 miskramen 112 (40) 153 (36) na C 4 miskramen 59 (21) 63 (14) gemiddelde leeftijd van de vrouw (uitersten), in jaren, ten tijde van karyotypering 31,8 (20-43) 32,7 (19-47) 0,01 1e miskraam 29,0 (17,3-41,3) 30,2 (16,0-47,7) 0,001 2e miskraam 30,5 (19,0-41,5) 31,6 (17,7-48,1) 0,002 gemiddeld aantal miskramen vóór de karyotypering (uitersten) 3,0 (2-10) 2,8 (2-12) 0,002 gemiddelde amenorroeduur (uitersten), in weken 9,4 (5,2-15,3) 9,4 (4,8-15,0) 0,93 gemiddeld aantal kinderen vóór de karyotypering (uitersten) gezond 0,6 (0-6) 0,7 (0-5) 0,15* doodgeboren 0,04 (0-1) 0,04 (0-1) 0,79* overleden 0,01 (0-1) 0,02 (0-1) 0,40* ziek of gehandicapt 0,05 (0-2) 0,04 (0-1) 0,46* *χ 2 -toets. t-toets. 864

3 kans op dragerschap 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, leeftijd (in jaren) Kans op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking bij paren met C 2 miskramen, in relatie tot de leeftijd van de vrouw ten tijde van de tweede miskraam ( splines -analyse), gebaseerd op de onderzoekspopulatie van 279 dragerparen en 428 niet-dragerparen. Teneinde de kans op dragerschap vast te stellen in de totale screeningspopulatie dient het aantal dragerparen en niet-dragerparen aangepast te worden. De rechte lijnen begrenzen de leeftijdscategorieën en de stippellijnen de 95%-betrouwbaarheidsintervallen. jaar, jaar, jaar, C 39 jaar (figuur). Volgens de logistische-regressieanalyse gingen 4 van de onderzochte factoren gepaard met een verhoogde kans op dragerschap, namelijk: lage leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam, een voorgeschiedenis van C 3 miskramen, C 2 miskramen bij een broer of zus van een van de partners, en C 2 miskramen bij de ouders van een van de partners (tabel 2). Kans op dragerschap. De hoogste kans op dragerschap (10,2%) werd gevonden bij paren van wie de leeftijd van de vrouwen lager dan 23 jaar was ten tijde van de tweede miskraam, verwezen na C 3 miskramen en met een broer of zus met een voorgeschiedenis van C 2 miskramen én met ouders met een voorgeschiedenis van C 2 miskramen (tabel 3). De laagste kans (0,5%) werd gevonden bij paren van wie de vrouw C 39 jaar oud was ten tijde van de 2e miskraam, die waren verwezen na 2 miskramen en géén broer, zus of ouders hadden met een voorgeschiedenis van C 2 miskramen. Paren met een kans op dragerschap onder de 2,2% de frequentie van dragerschap bij paren met één miskraam zijn tevens weergegeven in tabel 3. Volgens het model waarin de kans op dragerschap werd berekend op basis van alleen de leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam hadden paren bij wie die leeftijd C 37 jaar was een kans op dragerschap < 2,2%. Selectie voor karyotypering. Wanneer karyotypering achterwege zou worden gelaten bij paren met een kans op dragerschap lager dan 2,2% op basis van de 4 gevonden factoren, dan zou het aantal karyotyperingen met 18% gereduceerd kunnen worden. Als het model op basis van de leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam zou worden toegepast, dan zou de reductie 10% bedragen (tabel 4). beschouwing Bij paren met C 2 miskramen wordt de kans op dragerschap beïnvloed door méér factoren dan alleen het aantal miskramen. Een lage leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam, een voorgeschiedenis van C 3 miskramen, een voorgeschiedenis van C 2 miskramen bij een broer of zus van een van de partners en een voorgeschiedenis van C 2 miskramen bij de ouders van een van de partners vergroten elk de kans op dragerschap. De efficiëntie van karyotypering zou vergroot kunnen worden door het onderzoek achterwege te laten bij paren met een lage kans op dragerschap. Mogelijke beperkingen van de studie. De respons onder de dragerparen was hoger dan die onder de niet-dragerparen. Dit zou verklaard kunnen worden door een beter begrip van de aandoening onder dragerparen. Er zou ook een verschil kunnen bestaan in de betrouwbaarheid van de gegevens die verkregen werden met vragenlijsten tussen dragerparen en niet-dragerparen. Het bestaan van een dergelijke vertekening kan niet geheel worden uitgesloten. Daarnaast kunnen wij niet uitsluiten dat in een andere onderzoekspopulatie de besparingen niet hetzelfde zijn als in onze groep. De verwijsstrategie in andere landen kan verschillen en het model is uiteraard opgesteld voor de Nederlandse populatie. Validatie van het model in een andere onderzoekspopulatie is dan ook noodzakelijk. tabel 2. Samenhang tussen mogelijke risicofactoren en dragerschap van een structurele chromosoomafwijking bij 707 paren die wegens C 2 miskramen waren verwezen voor karyotypering en bij wie al dan niet een structurele chromosoomafwijking was gevonden; resultaten van multivariate logistische-regressieanalyse* mogelijke risicofactor oddsratio (95%-BI) p leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam, in jaren < 23 6,2 (1,1-34,3) 0, ,1 (1,3-27,7) 0, ,3 (0,7-16,1) 0, ,3 (0,4-12,0) 0,33 C 39 1,0 C 3 miskramen 1,4 (1,0-2,1) 0,05 C 2 miskramen bij een broer of zus 1,9 (1,1-3,2) 0,02 van een van de partners C 2 miskramen bij een van de ouders 1,4 (0,9-2,2) 0,10 van een van de partners *De multivariabele logistische-regressieanalyse was beperkt tot 528 paren bij wie de gegevens compleet waren. Versus C 2 miskramen. 865

4 tabel 3. Kans (in %) op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking bij paren met C 2 miskramen, gebaseerd op de aan- of afwezigheid van 4 risicofactoren* leeftijd (in jaren) van de C 2 miskramen bij een C 2 miskramen bij ouders van een van de partners vrouw ten tijde van de broer of zus van een tweede miskraam van de partners ja; aantal miskramen bij het paar nee; aantal miskramen bij het paar C 3 2 C 3 2 < 23 ja 10,2 7,3 7,3 5,2 nee 5,7 4,0 4,1 2, ja 10,0 7,2 7,2 5,1 nee 5,7 4,0 4,0 2, ja 5,8 4,1 4,1 2,9 nee 3,2 2,2 2,2 1, ja 4,0 2,8 2,8 2,0 nee 2,2 1,5 1,5 1,1 C 39 ja 1,8 1,2 1,3 0,9 nee 1,0 0,7 0,7 0,5 *De risicofactoren kwamen naar voren in een multivariabele logistische-regressieanalyse, die was beperkt tot de 528 paren bij wie alle gegevens konden worden gecompleteerd. Om de kans op dragerschap te berekenen werden de kansen teruggerekend naar de werkelijke aantallen dragerparen en niet-dragerparen in de totale populatie. In rood is de kans op dragerschap < 2,2% weergegeven; dat is de prevalentie van dragerschap bij paren met 1 miskraam, bij wie karyotypering niet wordt aanbevolen. Vergelijking met bestaande literatuur. De gerapporteerde prevalentie van dragerschap bij paren met herhaalde miskramen varieert tussen 3,6 en 5,8% In het huidige onderzoek bleek de prevalentie van dragerschap relatief laag, te weten 3,2%. Dit zou verklaard kunnen worden door het gebruik van striktere selectiecriteria voor structurele chromosoomafwijkingen. Het berekenen van de kans op dragerschap is nog niet eerder beschreven voor de combinatie van verschillende risicofactoren. Wij vonden dat de leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam de invloedrijkste factor is. Het herhaald optreden van een miskraam bij vrouwen van 35 jaar en ouder is waarschijnlijk vaker het gevolg van aan leeftijd gerelateerde chromosoomafwijkingen, in het bijzonder trisomieën, dan van structurele chromosoomafwijkingen. Binnen de bestaande literatuur bestaat er verdeeldheid tabel 4. Aantallen paren bij wie dragerschap van een structurele chromosoomafwijking werd gevonden nadat zij waren verwezen voor karyotypering in de jaren , en het aantal paren bij wie karyotypering niet zou worden uitgevoerd in geval van een meer selectieve screeningsstrategie (de reductie is aangegeven in vergelijking met het bestaande verwijsbeleid in de periode ) screeningsstrategie aantal paren in de analyse* reductie: aantal (%; 95%-BI) dragers niet-dragers dragers niet-dragers totaal bestaande strategie in , bij voorgeschiedenis van C 2 miskramen selectieve strategie, gebaseerd op 4 risicofactoren (8; 6-11) 2086 (18; 17-19) 2117 (18; 17-18) selectieve strategie, gebaseerd op de leeftijd van de vrouw (6; 4-9) 777 (7; 7-8) 800 (7; 7-8) ten tijde van de 2e miskraam *De aantallen geanalyseerde paren werden aangepast aan het totaalaantal dragerparen en niet-dragerparen in de totale onderzoekspopulatie (n = ). Aantal paren bij wie karyotypering niet wordt uitgevoerd omdat bij hen de kans op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking < 2,2% is. De 4 risicofactoren zijn: leeftijd van de vrouw ten tijde van de tweede miskraam < 23 jaar, C 3 miskramen bij het paar, C 2 miskramen bij een broer of zus van een van de partners, en C 2 miskramen bij de ouders van een van de partners. 866

5 over de vraag of de kans op dragerschap na 3 miskramen groter is dan na 2 miskramen. Sommige onderzoekers rapporteerden geen verschil, terwijl anderen een statistisch significante toename in de prevalentie van dragerschap na 3 miskramen waarnamen In tegenstelling tot de methode van ons onderzoek, werden bij deze onderzoeken alleen patiëntenseries beschreven, zonder controlegroep. Wij toonden aan dat een voorgeschiedenis van C 3 miskramen gepaard gaat met een grotere kans op dragerschap dan een voorgeschiedenis van 2 miskramen. Deze invloed was minder evident in het model met verschillende risicofactoren, omdat het aantal miskramen tot op zekere hoogte samenhangt met de maternale leeftijd. Wij hebben eveneens aangetoond dat een voorgeschiedenis van C 2 miskramen bij een broer of zus en/of bij de ouders de kans op dragerschap beïnvloedt. Deze bevindingen worden ondersteund door de waarneming dat structurele chromosoomafwijkingen binnen families kunnen bestaan. Klinische implicaties. Naar aanleiding van de resultaten van dit onderzoek dient het huidige Nederlandse beleid voor karyotypering bij paren met herhaalde miskramen te worden heroverwogen. Het is de vraag of het aanbieden van karyotypering bij alle paren met 2 miskramen vanuit doelmatigheidsperspectief nog steeds kan worden gerechtvaardigd. Na één miskraam, waarbij de gerapporteerde prevalentie van dragerschap 2,2% bedraagt, wordt karyotypering niet aanbevolen. Het lijkt daarom redelijk om het dragerschapsonderzoek bij paren met een nog lagere kans op dragerschap achterwege te laten. Als deze selectieve karyotypering wordt toegepast, blijft echter 8% (31/382) van de dragerparen onopgemerkt. De consequenties hiervan zijn een belangrijk onderwerp van toekomstig onderzoek. Selectieve karyotypering, oftewel het achterwege laten van karyotypering bij paren met een lage kans op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking, kan resulteren in een adequater verwijsbeleid, kan het aantal karyotyperingen op jaarbasis doen afnemen en zo een bijdrage leveren aan een doelmatige gezondheidszorg. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMW ( ). Aanvaard op 29 augustus 2006 Literatuur 1 Hook EB, Healy NP, Willey AM. How much difference does chromosome banding make? Adjustments in prevalence and mutation rates of human structural cytogenetic abnormalities. Ann Hum Genet. 1989;53(Pt 3): Braekeleer M de, Dao TN. Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses. Hum Reprod. 1990;5: The investigation and treatment of couples with recurrent miscarriage. Guideline 17. Londen: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin. Management of recurrent pregnancy loss. Number 24, February Int J Gynaecol Obstet. 2002;78: Habituele abortus. Richtlijn 20. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; Mitelman F, editor. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN) 1995: recommendations of the International Standing Committee on Human Cytogenetic Nomenclature. Bazel: Karger; Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod. 1994;9: Tharapel AT, Tharapel SA, Bannerman RM. Recurrent pregnancy losses and parental chromosome abnormalities: a review. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92: Fryns JP, Buggenhout G van. Structural chromosome rearrangements in couples with recurrent fetal wastage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81: Portnoi MF, Joye N, Akker J van den, Morlier G, Taillemite JL. Karyotypes of 1142 couples with recurrent abortion. Obstet Gynecol. 1988; 72: Bourrouillou G, Colombies P, Dastugue N. Chromosome studies in 2136 couples with spontaneous abortions. Hum Genet. 1986;74: Smith A, Gaha TJ. Data on families of chromosome translocation carriers ascertained because of habitual spontaneous abortion. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1990;30: Sachs ES, Jahoda MG, Hemel JO van, Hoogeboom AJM, Sandkuyl LA. Chromosome studies of 500 couples with two or more abortions. Obstet Gynecol. 1985;65: Abstract Risk factors for structural chromosomal abnormality in C 2 miscarriages, as an instrument for selective karyotyping Objective. To identify additional risk factors and the corresponding probability of carrying a chromosome abnormality in couples with two or more miscarriages. Design. Nested case-control study. Method. In 6 centres for clinical genetics in the Netherlands, data were collected from couples referred for karyotyping after C 2 miscarriages from Factors influencing the probability of carrier status were examined. The corresponding probability of carrier status was calculated for the various combinations of these factors. Results. In total 279 carrier couples and 428 non-carrier couples were included. 4 independent factors influencing the probability of carrier status were identified: a younger maternal age at the time of second miscarriage, a history of C 3 miscarriages, a history of C 2 miscarriages in a brother or sister of either partner, and a history of C 2 miscarriages in parents of either partner. The calculated probability of carrier status in couples referred for chromosome analysis after two or more miscarriages, varied between %. In 18% of couples included, the risk was found to be so low (< 2.2%), that in couples with comparable risk factors, it may not be necessary to perform karyotyping. Conclusion. This study demonstrated that the probability of carrier status in couples with C 2 miscarriages is modified by additional factors. Selective chromosome analysis would result in a more effective referral policy and therefore decrease the number of chromosome analyses and lower the costs. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: