Metogastron 4 mg/ml - Tropfen 4mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing. Paspertin 4 mg/ml - Tropfen 4mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing

Transcriptie

1 Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vormen, sterktes van de geneesmiddelen, toedieningswegen, houders van de in de lidstaten 1

2 Oostenrijk Hexal Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg Wien Austria Metogastron 10 mg - Ampullen 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Oostenrijk Hexal Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg Wien Austria Metogastron 4 mg/ml - Tropfen 4mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing Oraal gebruik Oostenrijk Oostenrijk Oostenrijk Abbott Products GmbH Perfektastraße 84A 1230 Wien Austria Abbott Products GmbH Perfektastraße 84A 1230 Wien Austria Abbott Products GmbH Perfektastraße 84A 1230 Wien Austria Paspertin - Filmtabletten 10mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Paspertin 10 mg - Ampullen 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Paspertin 50 mg - Konzentrat zur Infusionsbereitung 50mg/10ml Concentraat voor oplossing voor infusie Oostenrijk Abbott Products GmbH Perfektastraße 84A 1230 Wien Austria Paspertin 4 mg/ml - Tropfen 4mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing Oraal gebruik 2

3 België België België België België België Sanofi-Aventis Belgium N.V. Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium N.V. Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium N.V. Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium N.V. Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Takeda Belgium Gentsesteenweg Brussel Belgium Takeda Belgium Gentsesteenweg Brussel Belgium Primperan 10mg Tablet Oraal gebruik Primperan 1mg/ml Drank Oraal gebruik Primperan 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Primperan 20 mg 20mg Zetpil Rectaal gebruik Dibertil 5mg Capsule, zacht Oraal gebruik Dibertil 10mg Capsule, zacht Oraal gebruik 3

4 Bulgarije Bulgarije Bulgarije Bulgarije Bulgarije Bulgarije Sopharma PLC 16 Iliensko Shosse Str. Sofia 1220 Bulgaria Sopharma PLC 16 Iliensko Shosse Str. Sofia 1220 Bulgaria AWD.pharma GmbH&Co.KG Wasastrasse 50 Radebeul Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 Ljubljana 1526 Slovenia Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 Ljubljana 1526 Slovenia CSC Pharmaceuticals Ltd. 10 Assen Yordanov str. Sofia 1592 Bulgaria Antiemetin 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Antiemetin 5mg/ml Stroop Oraal gebruik Cerucal 10mg Tablet Oraal gebruik Degan 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Degan 10mg Tablet Oraal gebruik Pramidin mg/spray Neusspray, oplossing Nasaal gebruik 4

5 Bulgarije Bulgarije CSC Pharmaceuticals Ltd. 10 Assen Yordanov str. Sofia 1592 Bulgaria Alkaloid Ltd 2 Ricardo Vakarini str. Sofia 1404 Bulgaria Pramidin mg/spray Neusspray, oplossing Nasaal gebruik Reglan 10mg Tablet Oraal gebruik Cyprus Sanofi Aventis Cyprus ltd Charalambou Mouskou Strovolos Nicosia Cyprus Primperan for adults suppository 20mg 20mg Zetpil Rectaal gebruik Cyprus Sanofi Aventis Cyprus ltd Charalambou Mouskou Strovolos Nicosia Cyprus Primperan solution for injection 10mg/2ml 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Cyprus Sanofi Aventis Cyprus ltd Charalambou Mouskou Strovolos Nicosia Cyprus Primperan tablets 10mg 10mg Tablet Oraal gebruik Cyprus Medochemie ltd 1-10 Constantinoupoleos street P.O.BOX Lemesos Cyprus Elitan tablets 10mg 10mg Tablet Oraal gebruik 5

6 Cyprus Cyprus Cyprus Tsjechië Medochemie ltd 1-10 Constantinoupoleos street P.O.BOX Lemesos Cyprus Remedica ltd Aharnon street P.O.Box Lemesos Cyprus Accord Healthcare Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF United Kingdom Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova Ljubljana Slovenia Elitan injection 10mg/2ml 10mg/2ml Injectie Intramusculair gebruik Cloperan tablets 10mg 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramide Accord 10 mg tablet 10mg Tablet Oraal gebruik Degan 10 mg tablety 10mg Tablet Oraal gebruik Tsjechië Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova Ljubljana Slovenia Degan 10 mg roztok pro injekci 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Tsjechië Hexal AG Industriestrasse Holzkirchen Mcp hexal 10 10mg Tablet Oraal gebruik 6

7 Tsjechië Tsjechië Denemarken Denemarken Denemarken Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c Prague Czech Republic Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c Prague Czech Republic Sanofi-aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark Sanofi-aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark Orion Corporation Orionintie 1A FI Espoo Finland Cerucal 10mg Tablet Oraal gebruik Cerucal 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Primperan 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Primperan 20mg Zetpil Rectaal gebruik Emperal 10mg Tablet Oraal gebruik Denemarken Temmler Pharma GmbH & Co KG, Temmlerstrasse 2 DE Marburg Gasto-Timelets 30mg Capsule met verlengde afgifte, hard Oraal gebruik 7

8 Estland Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands CERUCAL 10mg Tablet Oraal gebruik Finland sanofi-aventis Oy Huopalahdentie Helsinki Finland Primperan 20mg Zetpil Rectaal gebruik Finland Finland sanofi-aventis Oy Huopalahdentie Helsinki Finland sanofi-aventis Oy Huopalahdentie Helsinki Finland Primperan 10mg Tablet Oraal gebruik Primperan 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN 10 mg, comprimé sécable 10mg Tablet Oraal gebruik Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN 10 mg, suppositoire sécable 10mg Zetpil Rectaal gebruik 8

9 Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN 20 mg, suppositoire 20mg Zetpil Rectaal gebruik Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN ENFANTS 2,6 mg/ml, solution buvable 2,6mg/ml Drank Oraal gebruik Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN NOURRISSONS ET ENFANTS 2,6 mg/ml, solution buvable 2,6mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing Oraal gebruik Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN 0,1% ADULTES, solution buvable édulcorée au cyclamate de sodium et à la saccharine sodique 0.10% Druppels voor oraal gebruik, oplossing Oraal gebruik Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN 0,1%, solution buvable édulcorée à la saccharine sodique 0.10% Drank Oraal gebruik Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN 10 mg/2 ml, solution injectable en ampoule 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 9

10 Frankrijk Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland Paris France PRIMPERAN 100 mg, solution injectable 100mg/5ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Frankrijk Laboratoire Renaudin Z A. Errobi Itxassou Cambo les Bains France CHLORHYDRATE DE METOCLOPRAMIDE RENAUDIN 10 mg/2 ml, solution injectable en ampoule 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Frankrijk Laboratoire Renaudin Z A. Errobi Itxassou Cambo les Bains France CHLORHYDRATE DE METOCLOPRAMIDE RENAUDIN 20 mg/ml, solution injectable 20mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Frankrijk Panpharma ZI du Clairay Luitré Fougères France DICHLORHYDRATE DE METOCLOPRAMIDE PANPHARMA 100 mg/5 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule 100mg/100 ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Frankrijk Laboratoires Richard rue du Progrès ZI des Reys de Saulce Saulce sur Rhone France CHLORHYDRATE DE METOCLOPRAMIDE RICHARD 1 mg/ml, solution buvable 1mg/ml Drank Oraal gebruik Frankrijk Mylan SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest France METOCLOPRAMIDE MYLAN 10 mg, comprimé sécable 10mg Tablet Oraal gebruik 10

11 Frankrijk Sandoz 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret France METOCLOPRAMIDE SANDOZ 10 mg, comprimé sécable 10mg Tablet Oraal gebruik Frankrijk Meda Pharma France 25, boulevard de l'amiral Bruix Paris France ANAUSIN METOCLOPRAMIDE 15 mg, comprimé à libération prolongée 15mg Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik Frankrijk Techni-Pharma 7, rue de l'industrie BP Monaco Cedex Monaco PROKINYL L.P. 15 mg, gélule à libération prolongée 15mg Capsule met verlengde afgifte, hard Oraal gebruik 1 A Pharma GmbH Keltenring D Oberhaching MCP Tropfen-1 A-Pharma 4.21mg/1g Drank Oraal gebruik Abbott Arzneimittel GmbH Freundallee 9A Hannover Paspertin 10mg/2ml Ampullen 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Abbott Arzneimittel GmbH Freundallee 9A Hannover Paspertin 50mg/10ml Ampullen 50mg/10ml Concentraat voor oplossing voor infusie 11

12 Abbott Arzneimittel GmbH Freundallee 9A Hannover Paspertin Filmtabletten 10mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Abbott Arzneimittel GmbH Freundallee 9A Hannover Paspertin Tropfen 4mg/ml Drank Oraal gebruik AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str Ulm MCP AbZ 5 mg/ml Tropfen 5.91mg/ml Drank Oraal gebruik ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen MCP AL mg Tablet Oraal gebruik ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen MCP AL retard 30mg Capsule met verlengde afgifte, hard Oraal gebruik ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen MCP AL Tropfen 4.21mg/1ml Drank Oraal gebruik 12

13 AWD.pharma GmbH & Co.KG Wasastr. 50 D Radebeul AWD.pharma GmbH & Co.KG Wasastr. 50 D Radebeul axcount Generika AG Max-Planck-Str. 36b D Friedrichsdorf Cerucal inject 10.54mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Metoclopramid AWD 10 mg Tabletten 10.53mg Tablet Oraal gebruik MCP axcount Tropfen 4.21mg/ml Drank Oraal gebruik betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 D Augsburg CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str Ulm MCP-beta Tropfen 4.21mg/ml Drank Oraal gebruik MCP-CT 10mg/2ml Ampullen 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str Ulm MCP-CT 30mg Retardkapseln 30mg Capsule met verlengde afgifte, hard Oraal gebruik 13

14 CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str Ulm MCP-CT 4mg/1ml Tropfen 5.2mg/ml Drank Oraal gebruik DOCPHARM Arzneimittelvertrieb GmbH & Co Greschbachstr. 7 D Karlsruhe Metoclopramid Injektionslösung 10ml PB 52.65mg/10ml Oplossing voor injectie Dolorgiet GmbH & Co.KG Otto-von-Guericke-Str. 1 D Sankt Augustin Dolorgiet GmbH & Co.KG Otto-von-Guericke-Str. 1 D Sankt Augustin Gastronerton 465mg/100ml Drank Oraal gebruik Gastronerton 8.92mg Tablet Oraal gebruik hameln pharmaceuticals GmbH Langes Feld 13 D Hameln Metoclo-hameln 5mg/ml, Injektionslösung 10.53mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg Gastrosil 10mg Amp. 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 14

15 Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg Gastrosil 20 mg Supp. 20mg Zetpil Rectaal gebruik Gastrosil 50mg Amp. 52.7mg/10ml Oplossing voor injectie Gastrosil akut Tropfen 5.97mg/ml Drank Oraal gebruik Gastrosil retard 31.6mg Capsule met verlengde afgifte, hard Gastrosil retard mite 15.8mg Capsule met verlengde afgifte, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Gastrosil Tabletten 10.54mg Tablet Oraal gebruik 15

16 Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D Nürnberg HEXAL AG Industriestr. 25 D Holzkirchen HEXAL AG Industriestr. 25 D Holzkirchen HEXAL AG Industriestr. 25 D Holzkirchen Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D Ulm Gastrsosil Tropfen 5.97mg/ml Drank Oraal gebruik MCP Heumann 10mg Tabletten 10.53mg Tablet Oraal gebruik MCP Hexal mg Tablet Oraal gebruik MCP Hexal injekt 10.53mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik MCP Hexal Tropfen 4.21mg/ml Drank Oraal gebruik MCP dura 4 mg/ml Tropfen zum Einnehmen MCP-ratiopharm 10 mg Tabletten MCP-ratiopharm 10mg Zäpfchen 4.21mg/ml Drank Oraal gebruik 11.82mg Tablet Oraal gebruik 10mg Zetpil Rectaal gebruik 16

17 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D Ulm Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D Holzkirchen Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D Holzkirchen Stadapharm GmbH Stadastr D Bad Vilbel Stadapharm GmbH Stadastr D Bad Vilbel MCP-Ratiopharm 30 mg Retardkapseln MCP-ratiopharm 4 mg/ml Tropfen MCP-ratiopharm SF 10mg/2ml Injektionslösung MCP-ratiopharm SF 50 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 30mg Capsule met verlengde afgifte Oraal gebruik 5.2mg/ml Drank Oraal gebruik 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 50mg/10ml Concentraat voor oplossing voor infusie MCP Sandoz 10mg Tabletten 10.53mg Tablet Oraal gebruik MCP Sandoz 4mg/ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung 4.21mg/ml Drank Oraal gebruik MCP STADA 10 mg Tabletten 10.53mg Tablet Oraal gebruik MCP STADA 4mg/1ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung 4.21mg/ml Drank Oraal gebruik 17

18 Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Temmler Pharma GmbH & Co.KG Temmlerstr. 2 D Marburg Temmler Pharma GmbH & Co.KG Temmlerstr. 2 D Marburg Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A Kalithea Athens Greece Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A Kalithea Athens Greece Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A Kalithea Athens Greece Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A Kalithea Athens Greece Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A Kalithea Athens Greece Cerucal 10.54mg Tablet Oraal gebruik Cerucal retard 30mg Capsule met verlengde afgifte, hard Oraal gebruik PRIMPERAN 10mg Zetpil Rectaal gebruik PRIMPERAN 20mg Zetpil Rectaal gebruik PRIMPERAN 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik PRIMPERAN 5mg/5ml Stroop Oraal gebruik PRIMPERAN 10mg Tablet Oraal gebruik 18

19 Hongarije Hongarije IJsland IJsland IJsland Ierland AWD Pharma GmbH&Co. KG Wasastrasse 50 Radebeul 1445 AWD Pharma GmbH&Co. KG Wasastrasse 50 Radebeul 1445 Nycomed Pharma AS P.O Box 205 NO-1375, Asker Norway Nycomed Pharma AS P.O Box 205 NO-1375, Asker Norway Nycomed Pharma AS P.O Box 205 NO-1375, Asker Norway Mercury Pharmacuticals (Ierland) Ltd 4045 Kingswood Road Citywest Business Park Co. Dublin Ireland CERUCAL 5 mg/ml oldatos injekció 5mg/ml Oplossing voor injectie Parenteraal gebruik CERUCAL tabletta 10mg Tablet Oraal gebruik Afipran 10mg Tablet Oraal gebruik Afipran 20mg Zetpil Rectaal gebruik Afipran 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Metoclopramide 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Ierland Amdipharm Limited Regency House Miles Gray Road Basildon Essex, SS14 3AF United Kingdom Maxolon 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 19

20 Ierland Italië Italië Italië Italië Italië Italië Italië Amdipharm Limited Regency House Miles Gray Road Basildon Essex, SS14 3AF United Kingdom Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B Milano Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B Milano Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B Milano Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B Milano Italy Teofarma srl Via Fratelli Cervi, Valle Salimbene Pavia Italy F.I.R.M.A. spa Via Scandicci, Firenze Italy Sirton Medicare spa Piazza XX Settembre, Villa Guardia - COMO Italy Maxolon 10mg Tablet Oraal gebruik PLASIL 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik PLASIL 1mg/ml Stroop Oraal gebruik PLASIL 4mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing Oraal gebruik PLASIL 10mg Tablet Oraal gebruik RANDUM 10mg Tablet Oraal gebruik CLOPAN 10mg Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik PRAMIDIN 10 mg/spray Neusspray, oplossing Nasaal gebruik 20

21 Italië Italië Italië Italië Italië Italië Letland Letland Sirton Medicare spa Piazza XX Settembre, Villa Guardia - COMO Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B Milano Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B Milano Italy Hospira Italia srl Via Orazio, 20/ NAPOLI Italy Farmakopea spa Via Cavriana, MILANO Italy Farmakopea spa Via Cavriana, MILANO Italy Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street Starogard Gdański Poland Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street Starogard Gdański Poland PRAMIDIN 20 mg/spray Neusspray, oplossing Nasaal gebruik DIGESTIVO S.PELLEGRINO 5mg Bruistablet Oraal gebruik DIGESTIVO S.PELLEGRINO 5mg Bruisgranulaat Oraal gebruik METOCLOPRAMIDE CLORIDRATO HOSPIRA 10mg Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik ISAPRANDIL 5mg Bruistablet Oraal gebruik ISAPRANDIL 5mg Bruisgranulaat Oraal gebruik Metoclopramid Polpharma 10 mg tablets Metoclopramid Polpharma 10 mg/2 ml solution for injection 10mg Tablet Oraal gebruik 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 21

22 Letland Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands Cerucal 10 mg tablets 10mg Tablet Oraal gebruik Litouwen Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands Cerucal 10mg Tablet Oraal gebruik Litouwen Medochemie Ltd. p.o box CY-3505, Limassol Cyprus ELITAN 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Litouwen Litouwen Luxemburg Luxemburg Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street Starogard Gdański Poland Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street Starogard Gdański Poland Nycomed Belgium s.a. 615, chaussee de Gand B-1080 Bruxelles Belgium Nycomed Belgium s.a. 615, chaussee de Gand B-1080 Bruxelles Belgium Metoclopramid Polpharma 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramid Polpharma 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Dibertil 10mg Capsule, zacht Oraal gebruik Dibertil 5mg Capsule, zacht Oraal gebruik 22

23 Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Dolorgiet Gmbh&Co Otto-von-Guericke-Str. 1 D Sankt Augustin Dolorgiet Gmbh&Co Otto-von-Guericke-Str. 1 D Sankt Augustin Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D Ulm Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D Ulm Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D Ulm Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D Ulm Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D Ulm Gastronerton 4,65mg/ml Druppels voor oraal gebruik Oraal gebruik Gastronerton 8,92mg Tablet Oraal gebruik MCP Ratiopharm 5,2mg Druppels voor oraal gebruik Oraal gebruik MCP Ratiopharm 10mg Zetpil Rectaal gebruik MCP Ratiopharm 10mg Tablet Oraal gebruik mcp Ratiopharm SF 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik MCP Ratiopharm-30 30mg Capsule met gereguleerde afgifte, zacht Oraal gebruik 23

24 Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Eurogenerics s.a. Heizel Esplanade B Laeken Belgium Sanofi-Aventis Belgium Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Hexal AG Industriestr. 25 D Holzkirchen Hexal AG Industriestr. 25 D Holzkirchen Hexal AG Industriestr. 25 D Holzkirchen Sanofi-Aventis Belgium Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Metoclopramide EG-10 10mg Capsule, zacht Oraal gebruik Primperan adultes 20mg Zetpil Rectaal gebruik MCP Hexal-10 10mg Tablet Oraal gebruik MCP Hexal Injekt 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik MCP Hexal Tropfen 4mg/ml Druppels voor oraal gebruik Oraal gebruik Primperan 10mg Tablet Oraal gebruik Primperan 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Primperan 1mg/ml Drank Oraal gebruik 24

25 Malta Malta Malta Malta Malta Malta Accord Healthcare Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF United Kingdom Antigen International Limited Chandler House Castle Street, Roscrea County Tipperary Ireland Hameln Pharmaceuticals Ltd. Nexus, Gloucester Business Park Gloucester GL3 4AG United Kingdom Medochemie Limited 1-10 Constantinoupleos Str 3011 Limassol Cyprus Medochemie Ltd. 1-10, Constantinoupleos Street 3011 Limassol Cyprus Remedica Ltd. Limassol Industrial Estate Aharnon Street P.O. Box Limassol Cyprus Metoclopramide 10 mg tablets 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramide Injection BP 10mg/2ml Solution for Injection Metoclopramide 5 mg/ml Injection 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Elitan 10mg tablet 10mg Tablet Oraal gebruik Elitan Injection, 10mg/2ml, Solution for Injection 10mg Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Cloperan 10 10mg Tablet Oraal gebruik 25

26 Nederland Nederland Nederland Nederland Nederland Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE GOUDA The Netherlands Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE GOUDA The Netherlands Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE GOUDA The Netherlands Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE GOUDA The Netherlands Pharmachemie B.V. Swensweg GA HAARLEM The Netherlands Primperan injectie 10/2 ml, oplossing voor injection 10 mg/2 ml Primperan drank, drank 1 mg/ml 10mg/2ml Oplossing voor injectie 1mg/ml Drank Oraal gebruik Primperan 10, zetpillen 10 mg 10mg Zetpil Rectaal gebruik Primperan 20, zetpillen 20 mg 20mg Zetpil Rectaal gebruik Metoclopramide HCl 10 PCH, tabletten 10 mg 10mg Tablet Oraal gebruik Nederland Centrafarm B.V. Nieuwe Donk AC Etten Leur The Netherlands Metoclopramide HCl CF 10 mg, tabletten 10mg Tablet Oraal gebruik Nederland Accord Healthcare B.V. De Waterman 15 A 4891 TL Rijsbergen The Netherlands Metoclopramidemonohydrochlor ide Accord 10 mg Tabletten 10mg Tablet Oraal gebruik 26

27 Noorwegen Nycomed Pharma AS Postboks Asker Norway Afipran 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Noorwegen Nycomed Pharma AS Postboks Asker Norway Afipran 20mg Zetpil Rectaal gebruik Noorwegen Nycomed Pharma AS Postboks Asker Norway Afipran 100 mg/ml Concentraat voor oplossing voor infusie Noorwegen Nycomed Pharma AS Postboks Asker Norway Afipran 1mg/ml Drank Oraal gebruik Noorwegen Nycomed Pharma AS Postboks Asker Norway Afipran 10mg Tablet Oraal gebruik Polen Polen Zakłady Farmaceutyczne Polpharma SA ul. Pelplińska Starogard Gdański Poland Zakłady Farmaceutyczne Polpharma SA ul. Pelplińska Starogard Gdański Poland Metoclopramidum 0,5% Polpharma 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Metoclopramidum Polpharma 10mg Tablet Oraal gebruik 27

28 Portugal Portugal Portugal Portugal Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7-3º Piso Porto Salvo Portugal Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo Santiago de Besteiros Portugal Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo Santiago de Besteiros Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7-3º Piso Porto Salvo Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7-3º Piso Porto Salvo Portugal Primperan 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Metoclopramida Labesfal 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Metoclopramida Labesfal 10mg Tablet Oraal gebruik Primperan 1mg/ml Drank Oraal gebruik Primperan 10mg Tablet Oraal gebruik 28

29 Portugal Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. l Ribeiro de Pavia, 1-1º - Venda Nova Amadora Portugal Portugal Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua Manuel Ribeiro de Pavia Venda Nova Amadora Portugal Portugal Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua Manuel Ribeiro de Pavia Venda Nova Amadora Portugal Portugal Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua Manuel Ribeiro de Pavia Venda Nova Amadora Portugal Roemenië S.C. LAROPHARM S.R.L. Şos. Alexandriei, nr 145 A B07-Bragadiru, jud Ilfov Romania Metoclopramida Medinfar 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Metoclopramida Medinfar 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramida Medinfar 2,6mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing Oraal gebruik Metoclopramida Medinfar 1mg/ml Drank Oraal gebruik METOCLOPRAMID LAROPHARM 10mg Tablet Oraal gebruik 29

30 Roemenië Roemenië S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti Romania S.C. MEDUMAN S.A. Str. Aleea Eroilor nr. 28, Vişeu de Sus, Judeţul Maramureş Romania METOCLOPRAMID 10mg Tablet Oraal gebruik N - METOCLOPRAMID 10mg Tablet Oraal gebruik Roemenië S.C. ARENA GROUP S.A Str. Stefan Mihaileanu, nr.31 sector 2; Bucuresti Romania METOCLOPRAMID ARENA 10 mg 10mg Tablet Oraal gebruik Roemenië Roemenië Roemenië S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj - Napoca Romania S.C. BIOFARM S.A. Str. Logofăt Tăutu, nr. 99 sector 3, Bucureşti Romania S.C. BIOFARM S.A. Str. Logofăt Tăutu, nr. 99 sector 3, Bucureşti Romania METOCLOPRAMID 10 mg 10mg Tablet Oraal gebruik METOCLOPRAMID BIOFARM 1mg/5ml 1mg/5ml Stroop Oraal gebruik METOCLOPRAMID 7mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing Oraal gebruik 30

31 Roemenië Roemenië Slowakije Slowakije Slowakije Slowakije Slovenië S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj - Napoca Romania Accord Healthcar Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF United Kingdom TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Teslova Bratislava Slovakia AWD. pharma GmbH & Co.KG Wasastr Radebeul Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova Ljubljana Slovenia Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova Ljubljana Slovenia Alkaloid-INT d.o.o. Ljubljana Slandrova ulica Ljubljana- Crnuce Slovenia METOCLOPRAMID 10 mg 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Metoclopramid Accord 10 mg comprimate 10mg Tablet Oraal gebruik Cerucal 10mg Tablet Oraal gebruik Cerucal 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik DEGAN 10 mg 10mg Tablet Oraal gebruik DEGAN 10 mg/2 ml 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Reglan 1 mg/1 ml peroralna raztopina 1mg/ml Drank Oraal gebruik 31

32 Slovenië Spanje Spanje Spanje Spanje Alkaloid-INT d.o.o. Ljubljana Slandrova ulica Ljubljana- Crnuce Slovenia Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, Barcelona Spain Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, Barcelona Spain Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, Barcelona Spain Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, Barcelona Spain Reglan 10 mg tablete 10mg Tablet Oraal gebruik PRIMPERAN 10 mg/2 ml SOLUCION INYECTABLE PRIMPERAN 1mg/1ml SOLUCION ORAL PRIMPERAN 10 mg COMPRIMIDOS PRIMPERAN 260mg/100 ml GOTAS 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 1mg/ml Drank Oraal gebruik 10mg Tablet Oraal gebruik 2,6mg/ml Druppels voor oraal gebruik, oplossing Oraal gebruik Spanje Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, Barcelona Spain PRIMPERAN 100 mg/5 ml SOLUCION INYECTABLE 100mg/5ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Spanje Kern Pharma, S.L. Venus, 72. Poligono Industrial Colon II Tarrasa Spain METOCLOPRAMIDA KERN PHARMA 1 mg/ml SOLUCION ORAL 1mg/ml Drank Oraal gebruik 32

33 Spanje Spanje Zweden Zweden Zweden Verenigd Koninkrijk Pensa Pharma, S.A.U Jorge Comín (médico pediatra) Valencia Spain Accord Healthcare, S.L.U. Moll de Barcelona s/n World Trade Centre Edifici Est 6ª planta Barcelona Spain sanofi-aventis AB Box Bromma Sweden sanofi-aventis AB Box Bromma Sweden sanofi-aventis AB Box Bromma Sweden Actavis UK Limited Whiddon Valley Barnstaple North evon EX32 8NS United Kingdom METOCLOPRAMIDA PENSA 1 mg/ml SOLUCION ORAL METOCLOPRAMIDA ACCORD 10 mg COMPRIMIDOS 1mg/ml Drank Oraal gebruik 10mg Tablet Oraal gebruik Primperan 10mg Tablet Oraal gebruik Primperan 10mg/2ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Primperan 20mg Zetpil Rectaal gebruik Metoclopramide Tablets BP 10mg 10mg Tablet Oraal gebruik Verenigd Koninkrijk Amdipharm plc Regency House Miles Gray Road, Basildon Essex SS14 3AF United Kingdom Maxolon SR 15mg Capsule met gereguleerde afgifte, hard Oraal gebruik 33

34 Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Amdipharm plc Regency House Miles Gray Road, Basildon Essex SS14 3AF United Kingdom Amdipharm plc Regency House Miles Gray Road, Basildon Essex SS14 3AF United Kingdom Amdipharm plc Regency House Miles Gray Road, Basildon Essex SS14 3AF United Kingdom Chelonia Healthcare Limited Boumpoulinas 11, 3rd Floor Nicosia, CY-1060 Cyprus Crescent Pharma Limited Units 3 & 4 Quidhampton Business Units Polhampton Lane, Overton Hampshire RG25 3ED United Kingdom Ennogen Limited 78 York Street London W1H 1DP United Kingdom Ennogen Limited 78 York Street London W1H 1DP United Kingdom Maxolon Tablets 10mg 10mg Tablet Oraal gebruik Maxolon Injection 5mg/ml 0.5% w/v Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Maxolon High Dose 100mg/20ml 0.5% w/v Oplossing voor injectie Metoclopramide 10mg Tablets 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramide 10mg Tablets 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramide 10mg Tablets 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramide 5mg/ml Injection 0.5% w/v Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 34

35 Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Generics (United Kingdom) Limited Station Close, Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom Hameln Pharmaceuticals Limited Nexus, Gloucester Business Park Gloucester GL3 4AG United Kingdom Metwest Pharmaceuticals Limited 15 Runnelfield Harrow on the Hill Middlesex HA1 3NY United Kingdom Pharmvit Limited 177 Bilton Road, Perivale Middlesex UB6 7HQ United Kingdom Rosemont Pharmaceuticals Limited Rosemont House Yorkdale Industrial Park Braithwaite Street Leeds, W Yorkshire LS11 9XE United Kingdom Metoclopramide Tablets 10mg 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramide Injection BP 5mg/ml 0.526% w/v Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Metoclopramide 10mg Tablets 10mg Tablet Oraal gebruik Metoclopramide Tablets BP 10mg Metoclopramide Hydrochloride 5mg/5ml Oral Solution 10mg Tablet Oraal gebruik 5mg/5ml Drank Oraal gebruik 35

36 Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Verenigd Koninkrijk Rosemont Pharmaceuticals Limited Rosemont House Yorkdale Industrial Park Braithwaite Street Leeds, W Yorkshire LS11 9XE United Kingdom Teva United KingdomLimted Brampton Road Hampden Park, Eastbourne East Sussex BN22 9AG United Kingdom Accord Healthcare Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF United Kingdom Mercury Pharma International Limited 4045 Kingswood Raod City West Business Park County Dublin Ireland Maxolon Paediatric Liquid 5mg/5ml Drank Oraal gebruik Primperan; Metoclopramide Tablets BP 10mg Metoclopramide Hydrochloride 10 mg tablets Metoclopramide 5mg/ml solution for Injection 10mg Tablet Oraal gebruik 10mg Tablet Oraal gebruik 5mg/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik 36

37 Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de intrekking / wijziging van de voorwaarden van de vergunningen voor het in 37

38 Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van geneesmiddelen die alleen metoclopramide bevatten (zie bijlage I) Achtergrondinformatie Metoclopramide is een gesubstitueerd benzamide dat wordt gebruikt voor zijn prokinetische en antiemetische eigenschappen. Het bezit parasympathomimetische activiteit en is ook een dopaminereceptor (D2)-antagonist met een direct effect op de chemoreceptortriggerzone. Het heeft ook de eigenschappen van een serotoninereceptor (5-HT3)-antagonist. Metoclopramide is sinds de jaren zestig toegelaten in de Europese Unie en momenteel zijn er vergunningen voor het in in alle lidstaten, alsook in Noorwegen en IJsland. Het is verkrijgbaar in een verscheidenheid aan farmaceutische vormen (bv. tablet, tablet met verlengde afgifte, orale oplossing, zetpil, oplossing voor injectie). Combinatieproducten zijn ook goedgekeurd, maar deze procedure richtte zich op de beoordeling van de producten met één component. De toegelaten indicaties voor de betreffende producten zijn verschillend, maar kunnen ruwweg op de volgende manier worden gegroepeerd: door chemotherapie of radiotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken (CINV of RINV); postoperatieve misselijkheid en braken (PONV); met migraine geassocieerde misselijkheid en braken; misselijkheid en braken met een andere oorzaak; stoornissen in de gastro-intestinale motiliteit, waaronder gastroparese; gastro-oesofageale refluxziekte (GORD) en dyspepsie; adjuvans voor chirurgische en radiologische procedures. Elk individueel product is goedgekeurd voor een of meer van deze indicaties en in sommige gevallen is de indicatie specifiek voor volwassenen en/of kinderen. Er is geen duidelijke correlatie tussen formuleringen en indicaties. Metoclopramide passeert de bloed-hersenbarrière en is geassocieerd met extrapiramidale stoornissen en andere ernstige neurologische bijwerkingen, die vooral bij kinderen zorgen baren. Naast het neurologische risico is er ook een risico op het optreden van cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder zeldzame maar mogelijk ernstige reacties zoals bradycardie, atrioventriculair blok, hartstilstand, die voornamelijk zijn gemeld voor de formuleringen voor intraveneus gebruik. Een pediatrische werkverdelingsprocedure krachtens artikel 45 van Verordening (EG) nr. 1901/ ter beoordeling van informatie uit pediatrische onderzoeken met metoclopramide is in 2010 voltooid met de aanbeveling dat lidstaten de volgende veranderingen in de productinformatie zouden moeten aanbrengen: contra-indicatie bij pasgeborenen; 1 Rapporteur s public paediatric assessment report for paediatric studies submitted in accordance with Article 45 of Regulation (EC) No. 1901/2006, as amended, on Primperan (and others) / Metoclopramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Opgevraagd uit Reports/Article_45_work-sharing/Metoclopramid_Art.45_PdAR_Update.pdf 38

39 alleen de intraveneuze formuleringen blijven goedgekeurd voor gebruik bij pediatrische patiënten van >1 jaar oud, en alleen voor de indicatie behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken ; opname van specifieke waarschuwingen en voorzorgen, voornamelijk met betrekking tot de extrapiramidale bijwerkingen. Na afronding van de procedure krachtens artikel 45 van Verordening (EG) nr. 1901/2006 voerde het Comité voor handelsvergunningen van de Franse bevoegde instantie een nationale beoordeling uit van de baten-risicoverhouding van metoclopramide bij kinderen, en besloot het in oktober 2011 de contraindicatie voor alle formuleringen uit te breiden naar alle kinderen jonger dan 18 jaar. Dit was gebaseerd op onvoldoende bewijs van de werkzaamheid bij kinderen voor de desbetreffende indicaties en op het veiligheidsprobleem met betrekking tot neurologische symptomen. Gelet op het risico van neurologische en cardiovasculaire bijwerkingen, alsook op het beperkte bewijs van werkzaamheid voor alle goedgekeurde indicaties, startte de Franse bevoegde instantie een verwijzing krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG en vroeg deze het CHMP om de batenrisicoverhouding van middelen die metoclopramide bevatten voor alle populaties, vooral voor kinderen en bejaarden, te beoordelen. De Franse bevoegde instantie vond het vooral belangrijk dat de therapeutische indicaties en veiligheidsinformatie in alle lidstaten met elkaar in overeenstemming zouden worden gebracht. Werkzaamheidsgegevens Er zijn zeer beperkte gegevens van hoge kwaliteit beschikbaar ter ondersteuning van de werkzaamheid van metoclopramide bij de meeste in de Europese Unie goedgekeurde indicaties. Vele van de beschikbare gegevens zijn afgeleid van proeven die zijn opgezet om nieuwere middelen te onderzoeken, zoals de 5-HT 3 -receptorantagonisten, en laten daarom niet altijd ruimte voor een duidelijke conclusie over het effect van metoclopramide omdat een vergelijking met placebo niet aanwezig is. De in deze onderzoeken gebruikte doses, toedieningswegen en behandelingsduren van metoclopramide komen niet altijd overeen, en er werd slechts één specifiek onderzoek naar dosering geïdentificeerd (bij PONV). Door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken Door het ontbreken van gegevens uit placebogecontroleerde proeven kon de absolute werkzaamheid van metoclopramide bij deze indicaties niet worden beoordeeld. Als zodanig moet op basis van de beoordeelde gegevens de relatieve werkzaamheid worden beoordeeld in vergelijking met de 5-HT 3 - receptorantagonisten. Acute CINV Op basis van gegevens uit zowel de meta-analyse door Jantunen als de beoordeelde gerandomiseerde klinische onderzoeken is intraveneus of oraal toegediend metoclopramide consequent minder goed dan 5-HT 3 -receptorantagonisten waar het gaat om de preventie van acute CINV bij sterk of matig emetogene chemotherapie. Gebaseerd op overgelegde gegevens blijkt metoclopramide, wanneer toegediend bij sterk emetische chemotherapie, werkzaam te zijn via de intraveneuze weg bij doses die variëren van 6 tot 10 mg/kg/dag. Wanneer toegediend bij matig emetische chemotherapie blijken doses die variëren van 30 tot 60 mg werkzaam te zijn. Opgemerkt dient te worden dat in het overzicht door Jantunen e.a. wordt beschreven dat de gebruikte lage metoclopramidedoses (20-80 mg) 'ontoereikend' zijn, en er wordt geconcludeerd dat deze wellicht geen geschikte comparator voor 5-HT 3 -receptorantagonisten zijn. 39

40 Vertraagde CINV De gepresenteerde gegevens betreffende de preventie van vertraagde CINV hebben hoofdzakelijk betrekking op patiënten die matig emetogene chemotherapie krijgen, met gebruikmaking van oraal metoclopramide bij doses van mg drie- of viermaal daags. Deze gegevens komen meer met elkaar overeen en geven aan dat deze oraal gegeven doses metoclopramide even werkzaam zijn als 5- HT 3 -receptorantagonisten. Door radiotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken Gegevens over het gebruik van metoclopramide bij de preventie van RINV zijn beperkt. Er zijn echter geen bekende unieke verschillen in de mechanismen van RINV en CINV, en daarom zou het gepast kunnen zijn om gegevens van CINV te extrapoleren naar RINV. Hoewel in sommige gevallen een regime van hoge dosis (2-10 mg/kg/dag) is goedgekeurd voor de preventie van acute RINV, zijn er onderzoeken uitgevoerd met gebruikmaking van driemaal daags 10 mg en wordt de werkzaamheid van deze dosering niet betwijfeld. Postoperatieve misselijkheid en braken De gepresenteerde gegevens ter ondersteuning van het effect van metoclopramide bij postoperatieve misselijkheid en braken geven aan dat de stof een werkzaamheid heeft die vergelijkbaar is met die van andere werkzame stoffen die voor deze indicatie zijn goedgekeurd. Het grootste gedeelte van de gegevens heeft betrekking op de intraveneuze toediening van metoclopramide, en in de meeste beoordeelde onderzoeken werd een dosis van 10 mg gebruikt. Met migraine geassocieerde misselijkheid en braken De gepresenteerde gegevens zijn op basis van zijn anti-emetische eigenschappen indicatief voor de werkzaamheid van metoclopramide bij acute, door migraine geïnduceerde misselijkheid en braken. Bovendien kan metoclopramide, door zijn prokinetische eigenschappen, ook een rol spelen wanneer het oraal in combinatie met pijnstillers wordt gegeven. Gegevens over de dosering lijken aan te geven dat individuele doses metoclopramide van hoger dan 10 mg niet leiden tot een verhoogde werkzaamheid. Misselijkheid en braken met een andere oorzaak De gepresenteerde gegevens zijn beperkt en werden gegenereerd in verschillende kaders waarin misselijkheid en braken kunnen voorkomen. Hoewel het moeilijk is om conclusies te trekken over de absolute werkzaamheid van metoclopramide in deze individuele kaders zijn de gegevens, wanneer samengenomen, indicatief voor een effect op misselijkheid en braken met verschillende oorzaken. Stoornissen in de gastro-intestinale motiliteit Het overzicht van Lee e.a. verschaft een complete samenvatting van het bewijs van de werkzaamheid bij diabetische gastroparese. Hoewel gevonden werd dat metoclopramide de maaglediging verbetert en symptomen verlicht bij kortetermijnbehandeling van diabetische en idiopathische gastroparese, wanneer vergeleken met placebo, werd er geen consequent voordeel waargenomen op de lange termijn. Gastroparese is vaak een chronische stoornis, waarvoor langetermijnbehandeling nodig is, en daarom kunnen bestaande gegevens niet worden beschouwd als ondersteunend voor het gebruik bij deze indicatie. Gastro-oesofageale refluxziekte en dyspepsie Gebaseerd op de gepresenteerde gegevens zijn er weinig aanwijzingen voor de werkzaamheid van metoclopramide bij de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte of dyspepsie, en bestaande gegevens komen niet met elkaar overeen in termen van effect. 40

41 Verder omvatten bestaande onderzoeken een zeer klein aantal patiënten en waren deze gericht op een korte behandelingsduur. Ook wordt opgemerkt dat er andere, goed gevestigde middelen beschikbaar zijn voor deze indicatie, waaronder protonpompremmers en H2-receptorantagonisten, waarvoor een positieve baten-risicoverhouding duidelijk is aangetoond bij acuut en chronisch gebruik. Zowel gastrooesofageale refluxziekte als dyspepsie kunnen chronische ziekten zijn, en daarom kunnen bestaande gegevens niet worden beschouwd als voldoende om het gebruik bij deze indicaties te ondersteunen. Adjuvans voor chirurgische en radiologische procedures Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar ter ondersteuning van de werkzaamheid van metoclopramide bij deze indicatie, en de bestaande gegevens komen niet met elkaar overeen. De beoordeelde onderzoeken lijken aan te geven dat metoclopramide de maagpassagetijd verkort, maar dit had geen invloed op de tijd die werd genomen om het onderzoek af te ronden. Op basis van dergelijke beperkte en inconsistente gegevens is het niet mogelijk om een positieve conclusie te trekken over de werkzaamheid van metoclopramide bij deze indicatie. Pediatrische patiënten De meeste werkzaamheidsgegevens die zijn overgelegd tijdens de huidige procedure waren al beoordeeld tijdens de vorige pediatrische werkverdelingsprocedure krachtens artikel 45 van Verordening (EG) nr. 1901/2006, en de nieuwe gegevens voegden geen relevante nieuwe elementen toe aan de vorige beoordeling. Er zijn voldoende aanwijzingen voor de werkzaamheid van metoclopramide bij de behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken bij pediatrische patiënten. Voor deze indicatie is alleen de intraveneuze formulering relevant, in overeenstemming met het resultaat van de procedure krachtens artikel 45 van Verordening (EG) nr. 1901/2006. Met betrekking tot de vertraagde CINV stemde het CHMP in met de vorige beoordeling dat de gegevens beperkt zijn en aantonen dat metoclopramide minder goed is dan 5-HT 3 -receptorantagonisten. Het heeft echter ook de aanbevelingen van het Brits nationaal formularium voor kinderen (BNFc) in aanmerking genomen, dat is gevalideerd aan de hand van opkomend bewijsmateriaal, richtsnoeren voor beste praktijken en advies van een netwerk van klinisch deskundigen. Volgens het BNFc is bij patiënten die een laag risico lopen op emesis voorbehandeling met metoclopramide die wordt voortgezet tot maximaal 24 uur na de chemotherapie vaak effectief. Voor deze indicatie wordt profylaxe gewoonlijk begonnen met een 5-HT 3 -receptorantagonist vóór chemotherapie, die wordt gevolgd door metoclopramide (gewoonlijk oraal) dat voor nog eens uur wordt voorgeschreven. Dit therapeutische alternatief kan van specifiek belang zijn vanwege de associatie tussen langdurig gebruik van 5-HT 3 -receptorantagonisten en de bijwerkingen constipatie en hoofdpijn, die ernstig kunnen zijn en misschien slecht worden verdragen. Gegeven de beperkte therapeutische alternatieven voor pediatrische patiënten in dit kader kan het aanvaardbaar zijn om vertraagde CINV te behouden als een tweedelijnsoptie, ondanks het ontbreken van robuuste werkzaamheidsgegevens. Voor deze specifieke indicatie bij pediatrische patiënten kunnen zowel de parenterale als de orale farmaceutische vormen geschikt zijn. Nier- en leverfunctiestoornissen Gevestigd nierfalen wordt gedefinieerd als ClCr <15 ml/min; daarom moet deze grenswaarde worden opgenomen in alle doseringsaanbevelingen. Bij deze populatie, en op basis van de overgelegde onderzoeken, is aangetoond dat de klaring van metoclopramide in aanzienlijke mate is verslechterd. Als zodanig zou een dosisverlaging van 75% noodzakelijk zijn. Voor patiënten met een matige tot ernstige verslechtering (ClCr ml/min) blijft een verlaging van 50% echter gepast. 41

42 Het beschikbare bewijsmateriaal uit kleine onderzoeken met één dosis suggereert dat de klaring van metoclopramide in aanzienlijke mate is verlaagd bij patiënten met levercirrose. Er blijken geen farmacokinetische gegevens te zijn met betrekking tot meervoudige doseringen, en ook zijn er geen vergelijkende gegevens voor verschillende maten van de leverfunctiestoornis. Wanneer dergelijke gegevens ontbreken, kan er geen specifieke aanbeveling worden uitgebracht voor lagere maten van leverfunctiestoornis. Voor een ernstige leverfunctiestoornis is de bestaande aanbeveling van een dosisverlaging van 50% gepast. Veiligheidsgegevens Metoclopramide is sinds lang geassocieerd met een risico op ernstige neurologische bijwerkingen zoals acute extrapiramidale symptomen en irreversibele tardieve dyskinesie. Op basis van de beoordeelde gegevens blijkt dat het risico op acute dystonieën wordt verhoogd wanneer hoge doses worden gebruikt, en dat dit risico hoger is bij kinderen dan bij volwassenen. Bejaarden blijken met name een risico te lopen op de ontwikkeling van tardieve dyskinesie na langetermijnbehandeling, die in sommige gevallen irreversibel kan zijn. De langzame toediening van intraveneuze doses als een langzame bolus gedurende ten minste 3 minuten verlaagt het risico op alle dystonische reacties. Bij kinderen is er ook een aanzienlijk aantal gemelde gevallen van overdosering. Opgemerkt wordt dat in de meeste gevallen sprake is van het gebruik van orale vloeibare formuleringen van hoge concentratie, die momenteel worden toegelaten onder een aantal verschillende formuleringen (orale druppels, orale oplossing, siroop) met zeer verschillende concentraties en een scala aan toedieningshulpmiddelen. Dit doet de vraag ontstaan of die doses nauwkeurig en reproduceerbaar zijn, in het bijzonder bij formuleringen met een hoge concentratie, en kan ten minste gedeeltelijk verklaren wat de reden is van de gemelde accidentele overdosering bij pediatrische patiënten. Het is mogelijk dat er sprake is van onbedoeld verkeerd gebruik van de orale vloeibare formuleringen met een hoge concentratie, leidend tot de onopzettelijke toediening van hogere doses dan bedoeld. Als echter risicobeperkende maatregelen worden ingevoerd waarmee nauwkeurige dosering mogelijk wordt gemaakt en het risico op overdosering wordt aangepakt, blijven orale vloeibare formuleringen een belangrijk en geschikt alternatief voor pediatrische patiënten. Hoewel ernstige cardiovasculaire reacties zijn gemeld met metoclopramide (voornamelijk geassocieerd met de intraveneuze toediening), zijn er geen nieuwe belangrijke signalen geïdentificeerd. Het CHMP heeft het voorstel van één houder van een om intraveneuze toediening uitdrukkelijk te beperken tot plaatsen waar reanimatie-uitrusting beschikbaar is, in aanmerking genomen, maar merkte op dat op de meeste plaatsen waar intraveneuze geneesmiddelen worden toegediend dergelijke uitrusting al aanwezig is. De gepubliceerde epidemiologische onderzoeken die in verschillende landen zijn uitgevoerd met betrekking tot de veiligheid van metoclopramidegebruik tijdens de zwangerschap toonden consequent aan dat er geen associatie is tussen blootstelling tijdens de zwangerschap en het risico op ernstige aangeboren misvormingen. Daarom kan metoclopramide tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien dit klinisch wordt gerechtvaardigd. Er zijn echter een paar gevallen vastgesteld van extrapiramidale reacties bij pasgeborenen die vóór de bevalling waren blootgesteld aan metoclopramide. Daarom kan het risico voor pasgeborenen niet worden uitgesloten en dient metoclopramide aan het einde van de zwangerschap te worden vermeden. Metoclopramide wordt uitgescheiden in de moedermelk, en hoewel de beschikbare gegevens geen aanleiding zijn voor zorgen kunnen effecten bij zuigelingen die borstvoeding krijgen niet worden uitgesloten. Daarom zou het gepast zijn om metoclopramide tijdens het geven van borstvoeding niet te gebruiken. 42

43 Het beschikbare bewijsmateriaal met betrekking tot CYP2D6-polymorfismen, wanneer samengenomen met de gegevens over interacties met CYP2D6-remmers, duidt erop dat, hoewel CYP2D6-metabolisme niet de voornaamste metabolische route voor metoclopramide is, de remming van deze route als gevolg van polymorfismen of farmacokinetische interacties met andere geneesmiddelen mogelijk klinisch significant kan zijn. Hoewel het klinische belang onduidelijk is, dienen patiënten te worden gecontroleerd op bijwerkingen. Risicobeperkende maatregelen Het CHMP is na beoordeling van de overgelegde gegevens van mening dat, naast wijzigingen in de productinformatie die het gebruik van de minimaal werkzame dosis en de beperking van de behandelingsduur omvatten, de volgende risicobeperkende maatregelen noodzakelijk zijn voor het veilige en doelmatige gebruik van het geneesmiddel: beperking van de maximale concentratie/dosering bij bepaalde formuleringen om ervoor te zorgen dat patiënten niet per ongeluk worden blootgesteld aan doses die hoger zijn dan de enkelvoudige aanbevolen dosis voor het product; orale vloeibare formuleringen die bedoeld zijn voor gebruik bij kinderen moeten worden geleverd met een gepast meethulpmiddel (bijv. orale spuit met schaalverdeling), zodat de dosis nauwkeurig kan worden afgemeten en accidentele overdosering kan worden voorkomen. Algehele conclusie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van metoclopramide voor de verschillende, in de Europese Unie goedgekeurde therapeutische indicaties; wanneer de gegevens echter worden samengenomen zijn ze indicatief voor de werkzaamheid van het product bij de behandeling van misselijkheid en braken met verschillende oorzaken. Voor de meeste indicaties zijn er klinische gegevens over de werkzaamheid van de dosering van 10 mg driemaal daags. Hoewel in sommige gevallen momenteel hogere doses toegelaten kunnen zijn, geven de bestaande gegevens, met uitzondering van acute CINV, niet duidelijk aan dat hogere doses leiden tot een verhoogde werkzaamheid. Bovendien wijzen de gegevens erop dat de last van bijwerkingen wordt verhoogd met de dosis. Daarom moet, om het risico op ernstige neurologische bijwerkingen zoals acute extrapiramidale symptomen en irreversibele tardieve dyskinesie tot een minimum te beperken, de dosis worden beperkt tot de minimaal werkzame dosis, die voor volwassenen wordt geacht 10 mg driemaal daags te zijn. Volwassenen Voor therapeutische indicaties zoals vertraagde CINV, preventie van RINV, preventie van PONV en symptomatische behandeling van misselijkheid en braken, waaronder door migraine geïnduceerde misselijkheid en braken, zijn de gegevens indicatief voor werkzaamheid bij lage doses (10 mg, driemaal daags), waardoor het risico op ernstige neurologische bijwerkingen tot een minimum wordt beperkt. Daarom was het CHMP voor deze indicaties van mening dat de baten-risicoverhouding positief is. Voor de indicatie acute CINV zijn er enige gegevens die wijzen op werkzaamheid, maar hiervoor is het intraveneuze gebruik van hoge doses metoclopramide nodig, wat grotere risico's met zich meebrengt, niet alleen wat betreft neurologische maar ook wat betreft cardiovasculaire bijwerkingen (waaronder hartstilstand). Om deze reden was het CHMP van mening dat de baten-risicoverhouding van metoclopramide voor deze indicatie negatief is, en deed het de aanbeveling om deze te verwijderen. Gelet op de nieuw aanbevolen dosering zijn parenterale formuleringen met concentraties van hoger dan 5 mg/ml, die momenteel worden goedgekeurd in de Europese Unie (voornamelijk voor de behandeling van acute CINV), niet geschikt voor toediening van de dosis van 10 mg, worden deze 43