hoge ontwikkeling en productie kost met zich meebrengen, een lage productie efficiëntie hebben en

Transcriptie

1 Samenvatting Traditioneel werden farmaceutische vaste orale doseervormen geproduceerd via batch processen die een hoge ontwikkeling en productie kost met zich meebrengen, een lage productie efficiëntie hebben en slecht opschaalbaar zijn. Onder regulatoire en socio-economische druk kwam continue productie naar voren als een aanttrekelijke alternatieve technologie om geneesmiddelen van hoge kwaliteit op tijd en betaalbar aan te maken. De significante investeringen in onderzoek naar continue productie, de aanname van het quality-by-design concept en de vooruitgang van process analytische technology voor het ontwerpen, opvolgen en controleren van een process hebben de wetenschappelijke en regulatoire gereedheid voor continue productie sterk verbeterd. Dit resulteerde in de recente goedkeuring van verschillende geneesmiddelen die aangemaakt worden via continue processen: Orkambi Tm, Prezista Tm, Verzenio Tm, Symdeko Tm en Severin Tm. Hoofdstuk één gaf een overzicht van de objectieven. Het ConsiGma TM platform voor continue directe compressie werd onderzocht om a) de kennis en het begrip van het process te verbeteren en b) strategiën te ontwikkelen die het verbruik van het actieve bestanddeel tijdens ontwikkeling van het product en het process verminderen. Hoofdstuk twee presenteerde een introductie waarin de huidige kennis van continue farmaceutische productie werd beschreven. Verschillende drijfveren werden toegelicht zoals operationele (minimalisatie van toestel stilstand, arbeid en oppervlakte), bevoorrading (flexibiliteit) en kwaliteits voordelen (door quality-by-design, process analytische technologie en segregatie van niet conform materiaal). Geidentificeerde barrières voor de aanname van continue productie omvatten de risicowerende houding van de farmaceutische industrie, globale regulatoire onzekerheden, slecht gedefinieerde vereisten voor controle strategieën, een overschot aan productie capaciteit en een gebrek aan kennis. Daarenboven werden aspecten die uniek zijn voor continue productie besproken zoals batch definitie, controle strategie

2 vereisten, process validatie aanpakken en aanname van het quality-by-design concept. Een controle strategie concept werd uitgewerkt voor een continue direct compressie process. Uiteindelijk werd het ConsiGma TM voor continue directe compressie platform beschreven aangezien het onderzoek werd uitgevoerd op deze technologie. Hoofdstuk drie presenteerde een kader voor process en product ontwikkeling op het continu directe compressie platform. Een uitdagende vertraagde vrijgave formulatie werd geselecteerd met hoge belading van een actief bestanddeel dat slecht vloeit en een lage densiteit heeft. Twee HPMC soorten werden geevalueerd als martix vormer: standaard Methocel Tm CR en directe compressie Methocel Tm DC2. Het poedertoevoer gedrag van elke component in de formulatie werd onderzocht door hun feed factor profielen te bepalen. De maximum feed factor was sterk afhankelijk van de densiteit en werd gebruikt om de motor belasting in te schatten bij de gewenste poedertoevoer snelheid. Het hervullingschema van de hopper werd aangepast aan de waargenomen feed factor profielen. Een in-line NIRs probe werd gebruikt om de verblijftijdsdistributie in de menger te bepalen en de uniformiteit van het gehalte in het mengsel op te volgen. De spreiding op het gehalte actief bestanddeel in de tablet en op het gewicht werden bepaald als bijkomende metingen van menging performantie. Voor Methocel TM CR was het cruciaal om de axiale menging te balanceren met de tablet eigenschappen. Herformuleren met de direct compressie Methocel TM DC2 als matrix vormer verbeterde de tablet kwaliteit opmerkelijk. Op het niveau van compactie vertoonden blends met Methocel CR een betere tableteerbaarheid. Dit was gedreven door hun hogere compressibiliteit als gevolg van de kleinere particles en bijhorend hogere bindings oppervlak. Desalniettemin konden tabletten van vergelijkbare sterkte aangemaakt worden met Methocel Tm DC2 door te streven naar een gelijke porositeit. De compactie druk had een impact op de tablet eigenschappen en dissolutie. Het controleren van dikte is daarom belangrijk om een reproduceerbare vertraage vrijgave te verzekeren van tabletten doorheen de continue productie campagne.

3 In hoofstuk vier werd een continue direct compressie process ontwikkeld voor een laag gedoseerd geneesmiddel. Dit onderzoek had als doelstelling zowel de macroscopisch als microscopische uniformiteit uitdagingen te overwinnen die inherent geassocieerd zijn met directe compressie van cohesieve en geagglomereerde actieve bestandelen die geformuleerd zijn in lage dosissen. Elke eenheids operatie van het continue directe compressie platform werd diepgaand onderzocht. Densiteit, compressibilieit en vloeigedrag werden geïdentificeerd als doorslaggevende materiaal eigenschappen tijdens het voeden. De schroef snelheid gekoppeld met de poeder vloei regelden de poedertoevoer performantie in gravimetrische mode. De impact van process en design variabelen werd onderzocht op het niveau van de blender. Het aantal radiale meng schoepen op de impeller en hun patroon regelde net als de mengsnelheid de verblijftijds distributie. Een impeller configurate met verspreide radiale meng schoepen kon de variabiliteit tijdens het voeden dempen maar oefende beperkte schuifkrachten uit op het mengsel. Hierdoor konden micro-agglomeraten doorheen het blending process overleven en sporadisch super potente tabletten opleveren. Daarom werd een nieuwe configuratie geëvalueerd met meer radiale mengbladen in het midden van de impeller. Deze configuratie resulteerde in een langere mengtijd gecombineered met een hoge snelheid aan het uiteinde van de schoep, wat in maximale afschuifkrachten resulteerde. Daardoor werd een uitstekende uniformiteit van de blend en tabletten bekomen op macroen microscopisch niveau. Daarnaast verbeterde deze geoptimaliseerde impeller ook de robuustheid ten aanzien van poedertoevoer verstoringen, wijzigingen in process parameters en variatie in eigenschappen van het mengsel. Daarenboven werd het aangetoond dat de lubricatie stap kritische aandacht vereist tijdens het ontwerp van het toestel, formulatie en process. Deze studie verstrekte duidelijk evidentie dat een geoptimialiseerd continue directe compressie process in staat is om uitdagende laag gedoseerde orale doseervormen te produceren. In hoofdstuk vijf werd een materiaal karakterisatie aanpak voorgesteld. Een uitgebreide materiaal eigenschap database werd opgezet die een brede waaier aan actieve bestandelen en excipiënten bevat

4 met verschillende functionaliteiten. In totaal werden 55 verschillende materialen gekarakteriseerd en beschreven door meer dan 100 ruwe materiaal eigenschappen die gerelateerd zijn aan de deeltjes grootte en vorm, specifiek oppervlak, de bulk, schud en ware densiteit, compressibiliteit, electrostatische aanlading, vocht gehalte, hygroscopiciteit, permeabiliteit, vloeiegenschappen en wrijvingsfrictie. Principiële component analyse werd toegepast om gelijkenissen en verschillen tussen materialen te ontrafelen en de overkoepelende eigenschappen te identificeren. Multivariate data-analyse van deze grote dataset bewees uitdagend te zijn gezien de prevalentie van missende data en grote hoeveelheden gecorreleerde eigenschappen. Als mitigatie werd een beslissingsboom opgesteld om de predictive capaciteit van het model te verbeteren. De variabiliteit binnen de ruwe materiaal eigenschap dataset kan verklaard worden via een model met 4 principïele componenten in welke cohesie, compressibiliteit, vloei, fluidisatie, partikel eigenschappen, permeabiliteit, porositeit, rheologie, schuifspanning, wrijvingsfrictie, specifiek opppervlak, ware densiteit en water opname werden geïdentificeerd als belangrijke materiaal eigenschappen. De principiële component analyse liet toe om het aantal technieken tijdens routine karakterisatie te beperken en om surrogaten voor actieve bestanddelen te identificeren die gebruikt kunnen worden tijdens vroege fasen van geneesmiddelen ontwikkeling, waar slechts beperkte hoeveelheden van het actief bestanddel beschikbaar zijn. Daarenboven was de ontwikkelde database een bouwsteen om predictieve modellen te bouwen voor de poedertoevoer eenheidsoperatie (beschreven in hoofdstuk zes en zeven). In die zin heeft de ruwe materiaal eigenschap database bijgedragen aan het mogelijk maken van in-silico processen en formulatie ontwikkeling. Hoofdstuk 6 beschreef de poedertoevoer eenheidsoperatie modellen die een kwantitatieve relatie tot stand brachten tussen de materiaal eigenschappen, de poedertoevoer snelheid en het poeder niveau in de hopper als input voor het model en descriptoren van de verblijftijds distributie als output van het model. Het karakteriseren en modeleren van de verblijftijds distributie in de poedertoevoer eenheidsoperatie is van onmiskenbaar belang om de traceerbaarheid van de ruwe materialen te begrijpen

5 vanuit hun container tot de tablet, dit laat toe om niet conform material te segregeren tijdens productie. De voorgestelde methodologie kwam tegemoet aan dit gebrek aan kennis door materialen te karakteriseren, de verblijftijds distributie te bepalen volgens een experimenteel design, verblijftijds distributie modellen toe te passen en een overkoepelend multivariate partiële kleinste kwadraten regressie model op te stellen tussen de hierboven vermelde inputs en outputs. Resultaten tonen aan dat de verblijftijds distributie van beide poedertoevoer eenheidsoperaties adequaat beschreven werd door middel van een propstroom reactor in serie met een continue geroerde tank reactor. Drie variabelen werden geidentificeerd die de verblijftijdsdistributie in de poedertoevoer eenheidsoperatie beïnvloeden: de poedertoevoer snelheid, het niveau in de hopper en de densiteit van het materiaal. Wanneer de verblijftijdsdistibutie bepaald werd op een hoger niveau in de hopper, dan verlengde de propstroomtijd en bijgevolg de propstroom fractie van de hopper. Deze fractie werd niet beinvloed door variatie in poedertoevoer snelheid of materiaal eigenschappen. Een verhoging in poedertoevoer snelheid reduceerde de propstroom en mengstroomtijd namelijk in dezelfde relatieve verhouding. Hoofdstuk zeven beschreef modellen voor de poedertoevoer eenheidsoperatie die het gedrag beschrijven als functie van de ruwe materiaal eigenschappen. Daarenboven presenteerde dit werk een framework voor de analyse van gravimetrische data. Nieuwe formulaties dienen gescreened te worden voor hun processeerbaarheid op het continue productie platform. Hierbij is het tijdens de vroege fase van geneesmiddelen ontwikkeling essentieel dat deze screening kan verlopen met een zo laag mogelijke consumptie van actieve grondstof. Het doseren van droge poeders in een continue menger is algemeen aanvaard als de primaire bron van process variabiliteit tijdens continu productie. Eerst werden negentwintig materialen met diverse eigenschappen geselecteerd uit de ruwe materiaal eigenschappen database (hoofdstuk vijf). Vervolgens werd een experimentele design met volumetrische en gravimetrische poedertoevoer testen uitgevoerd. Elk feed factor profiel werd quantitatief geanalyseerd om de poedertoevoer capaciteit en variabiliteit te bepalen. Daarenboven werd de afname van de feed

6 factor tijdens het leegdraaien van de hopper beschreven en het minimale materiaal residu gedocumenteerd. De partiële kleinste kwadraten regressie modellen verbinden de bovengenoemde inputs and outputs. Deze modellen toonden aan dat zowel materiaal eigenschappen als schroefsnelheid het poeder toever gedrag significant beïnvloeden. De poedertoevoer capaciteit kon accuraat voorspeld worden voor beide eenheidsoperaties op bases van de densiteit van het materiaal. De poedertoever variabiliteit reduceerde als een functie van de schroefsnelheid en densiteit maar werd hoger voor materialen met adhesieve en compressieve eigenschappen. Hoge poedertoever variabiliteit komt in het bijzonder voor wanneer de schroeven aanladen of wanner het materiaal op inconsistente wijze in de schroeven vloeit. De feed factor afname tijdens het leegdraaien was meer uitgesproken voor materialen met een hoge cohesivitiet en comrpessibiliteit terwijl de snelheid van afname in feed factor hoger was voor materialen met een lagere densiteit. Het materiaal residue in de hopper na het leegdraaien was afhankelijk van de balans tussen adhesie, cohesie en densiteit. Cross-validatie toonde aan dat voorspelde en actuele waarden in goede overeenstemming waren voor de responses die gerelateerd waren aan de capaciteit. De poedertoevoer variabiliteit, feed factor afname en materiaal residue gerelateerde responsen kon men enkel voorspellen worden met lagere accuraatheid en precisie. Desalnietemin kon de impact van materiaal eigenschappen goed begrepen worden en de model voorspellingen gebruikt worden als een waarschuwing systeem voor de identificatie van uitdagend poedertoever gedrag. De poedertoever eenheidsoperatie modellen maken het mogelijk om de poedertoevoer capaciteit te voorspellen en de haalbaarheid van continue productie te evalueren voor formulaties. Data gedreven modellen, zoals de partiële kleinste kawdraten methode, kunnen materiaal vereisten verminderen door de consumerende poedertoevoer testen te vervangen door karakterisatie testen in het lab. In combinatie met een verblijftijdsdistributie model, dat het gehalte aan actief bestanddeel in een tablet kan voorspellen; kan men de onderliggende eenheidsoperaties optimaliseren in functie van de waargenomen of voorspelde variabilitiet tijdens het doseren met poedertoevoer eenheidsoperatie.

7 Hoofdstuk acht heeft als doel een kwantitatief verband te leggen tussen de eigenschappen van het mengsel, de snelheid van de schoepen en snelheid van de draaitafel als inputs en process en product responsen die gerelateerd zijn aan het afvullen van de matrijzen als output. Op basis van de karakterisatie van een brede waaier aan excipiënten en actieve benstanddelen werden dertig verschillende mengesel samengesteld die vervolgens gecomprimeerd werden op een rotatieve tablet pers. Voor elke formulatie werd de snelheid van de schoepen en draaitafel gevarieerd volgens een volledig factorieel experimenteel design. Tijdens elk experiment werd de tablet gewicht variabiliteit bepaald van twintig stalen waar elk staal bestond uit 20 tabletten die op hetzelfde moment gestaald werden. Daarenboven werd de bijhorende machinedate zoals ejectie kracht, pre-compressie verplaatsing, hoofd compressie kracht en fysisch relevante informatie zoals residentie tijd, de vullingsgraad van matrijs en vulschoen bepaald voor elk experiment als decriptoren van het matrijs vulling process. Partiële kleinste kwadraten regressie methode werd toegepast om het verband tussen inputs en outputs vast te leggen. Hoge ejectiekrachten werden waargenomen voor mengsels met metoprolol tartraat als actief bestanddeel, wat gecorreleerd kon worden aan de hoge frictie van metoprolol met het oppervlak van het materiaal. Daarnaast droegen de snelheid van de draaitafel en schoepen wielen, porositeit, frictie met de wand, vloeieigenschappen, densiteit, compressibiliteit en permeabiliteit bij tot de performantie van het multivariate model. De tablet gewicht variabiliteit was sterk gecorreleerd met de pre-compressie verplaatsing en hoofd compressie kracht wat de frequent toegepaste controle mechanismen justifieerd tijdens routine productie van tabletten. De hoeveelheid materiaal in de matrijs was sterk gerelateerd aan de densiteit, al was de vulling ook meer compleet onder omstandigheden die een consistente vulling weerspiegelen. Daarenboven resulteerde tableteren met een hoge vullingsgraad in de vulschoen in een relatief lange residentie tijd. Het kalibreren van een model met afdoende predictieve performantie voor tablet gewicht variabiliteit was meer uitdagend. Hier werd het bereik voor de process variable turret speed ingekort om een betere predictieve capaciteit te bekomen. Bij lage turret speed werd een meer reproduceerbare vulling van de

8 matrijzen waargenomen aangezien er meer tijd was om deze te vullen. Een hogere snelheid van de draaitafel resulteerde in een hogere tablet gewicht variabiliteit: goede eigenschappen van het mengsel waren noodzakelijk om een consistente vulling van de matrijzen te bekomen wanneer deze zich sneller doorheen de vulschoen verplaatsen. Bijgevolg is het bij hoge draaitafel snelheden makkelijker om tablet gewicht variabiliteit gerelateerde responses te voorspellen op basis van de eigenschappen van het mengsel. Tot slot, de belangrijkste matrijs vulling gerelateerde responses konden voorspeld worden via een partiële kleinste kwadraten model gebaseerd op eigenschappen van het mengsel. De aanpak kan middelen sparen en tijdslijnen inkorten tijdens vroege fase van geneesmiddelen ontwikkeling. Hoofdstuk negen gaf een schets van de bredere internationale context waarin dit onderzoek zich situeert met specifieke aandacht voor de economische en/of sociale relevantie, verwachte ontwikkelingen in het onderzoeks gebied, en de potentiele bijdrage van de thesis tot deze ontwikkelingen.