CANNABIS EN EPILEPSIE

Transcriptie

1 CANNABIS EN EPILEPSIE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ EPILEPSIE Niets uit dit dossier mag zonder voorafgaandelijke, schriftelijke en uitdrukkelijke toestemming van MEDCAN vzw door derden gekopieerd, opgeslagen of openbaar gemaakt worden, behoudens het persoonlijk gebruik van dit dossier door patiënt, ouders van de patiënt of ter ondersteuning en informatie van de behandelende arts of specialist van de patiënt.

2 INHOUD 1. WAT IS CANNABIS? ACTIEVE BESTANDDELEN WERKING SYNERGIE SYNTHETISCHE CANNABINOIDEN HET ENDOCANNABINOIDE SYSTEEM WERKING MEDICINALE CANNABIS EN EPILEPSIE FARMACOLOGIE ANEKDOTISCH BEWIJS KLINISCH BEWIJS MEDICATIE OP BASIS VAN CANNABIS CONCLUSIE... 8 REFERENTIES... 9

3 1. WAT IS CANNABIS? Cannabis is de verzamelnaam voor de vrouwelijke bloemtrossen die afkomstig zijn van Cannabis sativa L. Deze plantensoort bevat diverse ondersoorten zoals ssp. Indica en ssp. Afghanica die specifiek geteeld worden voor hun unieke chemische bestanddelen, die zich voornamelijk in de harsen op de bloemtrossen bevinden. De soort C. sativia ssp. Sativa is de gekende hennepplant en wordt gebruikt voor industriële doeleinden (o.a. voeding, vezel en brandstof). (American Herbal Pharmacopoeia, 2013) Ondersoorten Indica en Afghanica (cultivars) werden oorspronkelijk in respectievelijk equatoriale gebieden (zoals India) en gematigde zones (Afghanistan) geteeld voor hun medicinale en therapeutische eigenschappen. (Hazekamp et al., 2014) Van beide soorten bestaan er tegenwoordig meer dan 700 gedocumenteerde hybriden, kruisingen met elk hun eigen uniek chemisch profiel (chemovars). (de Meijer, 2003; Hazekamp et al., 2011) Cannabiskruid wordt al ruim 5000 jaar gebruikt voor haar medische en therapeutische toepassingen bij verschillende soorten aandoeningen. Het is een van de vijf belangrijkste kruiden in de traditionele Chinese geneeskunde. Er wordt dan ook aangenomen dat cannabis oorspronkelijk uit Z.- O.-Azie komt. (American Herbal Pharmacopoeia, 2013) Cannabisbloemen worden tegenwoordig voornamelijk gebruikt voor hun roesopwekkende eigenschappen. Toch wordt cannabis opnieuw steeds vaker gebruikt als medische toepassing bij een reeks (ernstige) aandoeningen, waaronder kanker. (Hidri, 2013) Daarnaast worden doorgaans ook afgeleide producten gebruikt zoals gezeefde concentraten van de harsen (hasj) of extracten (zoals hasjof wietolie). (EMCDDA, 2013; 2014) Cannabisproducten worden voornamelijk gerookt, wat ontegensprekelijk de meest ongezonde toedieningsmethode is, omwille van de verbranding van plantaardig materiaal. In Europa wordt cannabis gemengd met tabak gebruikt in een joint (sigarettenvloeitje). Dit is meestal het geval bij het recreatief gebruik van cannabis. (EMCDDA, 2013) Voor medische toepassingen wordt een verdamper gebruikt. (Gieringer et al., 2004) Het verdampen werkt volgens de principes van aromatherapie en voorkomt het vrijkomen van teer en andere schadelijke en kankerverwekkende stoffen; en is een van de weinige toedieningsmethodes die medisch ondersteund worden. (Hazekamp et al., 2005; Abrams et al., 2007) 1.1 ACTIEVE BESTANDDELEN De actieve bestanddelen van cannabis worden aangemaakt in de kleverige harsen die op de bloemtrossen van de plant groeien. Hier vormen zich meercellige uitsteeksels van het epidermis van de plant, de trichomen. Het zijn de fabrieken waarbinnen alle actieve bestanddelen gevormd worden. Men kan deze bestanddelen opsplitsen in twee grote categorieën: cannabinoiden en terpenen. (American Herbal Pharmacopoeia, 2013) De eerste categorie is een verzameling van meer dan 100 chemische stoffen die uniek zijn aan de cannabisplant en structurele gelijkenissen vertonen met het gekende THC. De tweede categorie is een verzameling van meer dan 120 (potentieel 200) verschillende stoffen die cannabis zijn herkenbare geur geven. Voor beide categorieën geldt dat iedere molecule bepaalde farmacologische effecten heeft. Belangrijk om te onthouden is dat cannabis meer is dan enkel THC. (Russo et al. 2001) CANNABINOÏDEN Het meest gekende werkzame bestanddeel van cannabis is THC (delta-9-tetrahydrocannabinol). Deze psychoactieve stof werd in 1964 geïsoleerd door prof. Mechoulam in Israël en is verantwoordelijk voor de bedwelmende effecten van cannabis. (Gaoni et al. 1964) Het is een van de weinige psychoactieve componenten in cannabis, maar komt vaak voor in de hoogste concentratie. (Potter, 2009; EMCDDA 2013) Een tweede, tegenwoordig zeer bekende, cannabinoïde is cannabidiol, of CBD. Deze stof is de natuurlijke tegenhanger van THC. Het is een zeer krachtig antioxidant en is niet-psychoactief. (Joy et al., 1999) Wanneer THC en CBD in gelijke hoeveelheden voorkomen in de plant, kan CBD de psychoactieve effecten van THC grotendeels neutraliseren. (Leweke et al., 2012) Huidige nederwiet - soorten cannabis die voornamelijk voor recreatieve doeleinden gebruikt worden bevatten nauwelijks enige CBD, waardoor ze als zeer psychoactief kunnen worden ervaren. (EMCDDA, 2013; American Herbal Pharmacopoeia, 2013) TERPENEN Cannabis dankt haar geur aan een combinatie van verschillende geurstoffen, die elk in andere percentages voorkomen. (Hillig, 2004) De meest courante terpenen in cannabis zijn monoterpenen myrceen, linalool, limoneen, pineen en sequiterpeen beta-caryofylleen. Deze stoffen zijn veilig, niet toxisch en komen overal in de vrije natuur voor. pg. 3

4 Hun farmacologische eigenschappen worden doorgaans benut in de klassieke aromatherapie. (Russo, 2010) 1.2 WERKING De werking van cannabis is zeer complex. Omdat het een natuurlijke cocktail van chemische stoffen is, hangt de werking af van de aanwezigheid en relatieve concentratie van alle actieve bestanddelen. In het algemeen werkt cannabis door het binden van de werkzame stoffen met de receptoren van het endocannabinoide systeem (ECS). Het is deze complexiteit die vaak verantwoordelijk is voor het feit dat iedere persoon anders reageert op cannabis. (Joy et al., 1999; Grotenhermen, 2006) De effecten van cannabis op het menselijk lichaam worden doorgaans het snelst waargenomen wanneer cannabisdamp geïnhaleerd wordt. Via de longen worden de werkzame stoffen direct opgenomen in de bloedbaan en naar de hersenen, weefsels en cellen getransporteerd. Het feit dat de effecten al binnen 5 minuten worden waargenomen, laat toe om heel nauwkeurig te doseren. (Grotenhermen, 2006) Cannabis wordt soms ook verwerkt in voedsel (o.a. spacecake). Dit versterkt de psychoactieve effecten, verlengt de werking (tot 4 a 6 uur) en heeft als bijkomend risico dat men kan overdoseren aangezien de eerste effecten zich pas 1 tot 2u na ingestie aandienen. (Hazekamp, 2007) De (neven-)effecten van cannabis kunnen in het algemeen zijn (afhankelijk van de cocktail aan actieve bestanddelen): euforie, duizeligheid, kortstondige vergeetachtigheid, beïnvloeding van hartslag en bloeddruk, verminderde motoriek en coördinatie, toegenomen eetlust, verminderde pijn, rode ogen, misselijkheid, nervositeit, angst, paniek en paranoia. (Joy et al., 1999; Grotenhermen, 2006; Potter, 2009; Pertwee, 2014) 1.3 SYNERGIE Het feit dat beide stofklassen (cannabinoïden en terpenen) als actieve bestanddelen worden vermeld, heeft te maken met de belangrijke synergie tussen de twee. (McPartland, 2000; Russo, 2010) Via een complex systeem van receptoren op de celoppervlakken en een variabele gevoeligheid (affiniteit) voor deze receptoren van de verschillende actieve bestanddelen, werken cannabinoiden en terpenen samen om het effect van cannabis vorm te geven. Het mag niet verwonderlijk zijn wanneer men weet dat cannabinoiden terpenofenolen (een combinatie van een terpeen en een fenol) zijn en dus verwant aan de klasse van de geurstoffen. (Russo, 2010) Dit geldt ook voor de medicinale en therapeutische effecten die cannabis kan veroorzaken. Zo zal de synergie tussen CBD en THC resulteren in verminderde psychoactieve effecten en een verhoogde farmacologische werking van THC. (Pertwee, 2008; Potter, 2009; Marcu et al., 2010) De synergie tussen bijvoorbeeld myrceen en THC zorgt op haar beurt voor een meer lichamelijk effect (sedatie en spierontspanning), terwijl aanwezigheid van beta-caryofylleen zorgt voor afname van angstgevoelens die veroorzaakt kunnen worden door een (te) hoog THCgehalte. Dit verschijnsel wordt ook wel het entourage effect genoemd. (McPartland, 2008; Russo, 2001; 2010; Gardner et al., 2011) Het ontwikkelen van geneesmiddelen op basis van cannabis moet dan ook gebeuren volgens het model van de klassieke fytotherapie. Dit wil zeggen, een gestandaardiseerd product waarbij de configuratie en het gehalte aan werkzame bestanddelen gekend is en een minimale variabiliteit vertoont. In het geval van cannabis gaat het meer bepaald om de ratio tussen de primaire cannabinoiden, aangevuld met secundaire cannabinoiden (zoals CBG en CBC) en terpenen. Een geneesmiddel op basis van cannabis kan zowel een extract (zoals Sativex ) betreffen als de gehele bloemen (zoals in Nederland, Canada en Israel het geval is). 1.4 SYNTHETISCHE CANNABINOIDEN Sinds begin jaren 80 probeert de farmaceutische sector door middel van onderzoek synthetische cannabinoiden te ontwikkelen. Tot op heden blijken deze pogingen onsuccesvol te zijn. Zo werd Rimonabant op de markt gebracht om obesitas aan te pakken, maar leidde het ondanks het feit dat het goed gekeurd werd door klinisch onderzoek- tot depressie en zelfmoord bij de gebruikers. Voor het synthetische cannabinoïde methandamide werd aangetoond dat het de groei van longtumoren versterkt. Hieruit mogen we afleiden dat een succesvolle ontwikkeling van synthetische cannabinoiden met uiterste voorzichtigheid dient te gebeuren. Plantaardige cannabinoiden hebben een veel gunstiger veiligheidsprofiel. (Gardner et al., 2003; Pertwee, 2014) 2. HET ENDOCANNABINOIDE SYSTEEM Het endocannabinoïde systeem (ECS) is een lichaamseigen netwerk van liganden (endocannabinoïden), receptoren (cannabinoïd binding receptors) en enzymen (eiwitten) verantwoordelijk voor transport en afbraak van de liganden. Het heeft uitgebreide immuno- en neuromodulerende functies en regelt o.a. motorfuncties en pg. 4

5 coördinatie, eetlust, voedselopname en metabolisme, voortplanting, celfunctie en -overleving, communicatie tussen organen, weefsels en cellen. (Grotenhermen, 2006) Het ECS is dankt haar naam aan de gelijkenis die de lichaamseigen (endogene) stoffen arachidonoylethanolamide (AEA) en 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) vertonen met cannabinoïden afkomstig van de cannabisplant. De plantaardige cannabinoïden bootsen de werking van de lichaamseigen cannabinoiden na en binden op dezelfde receptoren. (Pertwee, 2005; 2008) De receptoren waarop cannabinoïden binden zijn de G- proteïne-gekoppelde receptoren CB1 en CB2; en GPR-55. Naast deze receptoren, die zich voornamelijk respectievelijk in de hersenen en het immuunsysteem bevinden (op het oppervlak van een cel), kunnen sommige cannabinoiden en terpenen zich ook binden aan de receptoren van het vanilloidsysteem (TRPV-1 en TRPV-2); of via een niet-receptor mechanisme. (Pertwee, 2014) 2.1 WERKING Het ECS functioneert doormiddel van een effectencascade die begint na het binden van een ligand (cannabinoïde) aan de receptor op het celoppervlak, wat uiteindelijk resulteert in de activering van een bepaalde cellulaire functie (autofagie (Mizushima et al., 2008), apoptose, proliferatie, synthese van een eiwit, membraandepolarisatie, etc.), afhankelijk van de ligand en receptor, het DNA en de structuur/functie van de cel in kwestie. (Malfitano et al., 2011; Pertwee, 2014) Er werd ook een interactie aangetoond tussen autofagie en apoptose, geïnduceerd door het ECS. (Eisenberg-Lerner et al. 2009) Dr. Ethan Russo omschreef als een van de eersten de term clinical endocannabinoïd deficiency (CED), een aandoening van het ECS waarbij een hyper- of hypofunctie van het ECS aan de basis ligt van een aantal mogelijke aandoeningen, waaronder kanker en neurodegeneratieve aandoeningen. (Russo, 2008; Galve-Roperh et al., 2008; Guindon et al., 2011) Het gaat hier om het verlagen of verhogen van de endocannabinoide-toon. Wanneer farmacologisch actieve stoffen (zoals plantaardige cannabinoiden) gebruikt kunnen worden om deze toon te moduleren, kunnen onbehandelbare aandoeningen mogelijk makkelijker bestreden worden met conventionele medicatie. (Russo, 2008) 3. MEDICINALE CANNABIS EN EPILEPSIE Epilepsie is een neurologische aandoening die zich typisch manifesteert als terugkerende, spontaan optredende aanvallen (zowel convulsieve als nietconvulsieve aanvallen) als gevolg van storingen in het evenwicht van neurale activiteit in de hersenen. Het is een progressieve en levensbedreigende aandoening die ongeveer 1% van de wereldbevolking treft. Ongeveer 30 tot 50% van de patiënten heeft geen baat bij conventionele anti-epileptica (CAE). Bovendien zorgen deze CAE of ze nu behulpzaam zijn of nietvoor relatief veel bijwerkingen. (Lutz 2004) Het eerste citaat dat medicinale cannabis gebruikt werd als anti-epilepticum dateert van v.c. uit Sumerië. (Russo, 2007) In de laatste 200 jaar werd door verschillende onderzoekers en artsen het gebruik van medicinale cannabis bij epilepsie vernoemd en beschreven. Zo onderzocht de Britse arts O Shaughnessy de Indiase farmacopee in 1839 en vond er bewijs voor het gebruik van medicinale cannabis als anti-epilepticum. In 1980 werd door Carlini en Cunha, in samenwerking met professor Mechoulam, voor het eerst de anti-epileptische eigenschappen van de geïsoleerde fytocannabinoide CBD (cannabidiol) beschreven bij mensen door middel van een gecontroleerde klinische studie (zie verder). In 2010 vonden Hill et al. bewijzen voor de effectiviteit van THCV (tetrahydrocannabivarin) bij het reduceren van epileptische aanvallen in pre-klinisch onderzoek. 3.1 FARMACOLOGIE Recent onderzoek vanaf de jaren 90, na de ontdekking van het endocannabinoïden systeem (ECS), bekijkt de mogelijkheid van de betrokkenheid van dit endocrien, neurologisch systeem bij verschillende vormen van epilepsie. Ondertussen is aangetoond dat het ECS een sleutelrol speelt in het reguleren van neurale activiteit. (Pertwee, 2014) De mogelijke betrokkenheid van het ECS bij de pathologie van epilepsie, vertrekt vanuit de farmacologie van verschillende fytocannabinoïden waardoor de basiswerking van het ECS werd ontdekt. Voor een aantal cannabinoiden werd immers bewijs gevonden dat ze een anti-epileptisch effect kunnen veroorzaken CBD (CANNABIDIOL) EN CBDV (CANNABIDIVARIN) CBD is een niet-psychotrope fytocannabinoide die eind jaren 30 geïsoleerd werd uit cannabis. De structuur van deze fytocannabinoide werd in 1963 door professor Mechoulam geïdentificeerd. (Mechoulam, 2005) CBD werkt als (zwakke) agonist voor de CB 2 receptor, 5-HT 1A receptor en op het vanilloidsysteem door interactie met de TRPM/A/V-receptoren. Het heeft een (matig tot zwakke) pg. 5

6 antagonistische werking op de CB 1 receptor en de GPR-55 receptor. Farmacologische effecten van CBD zijn o.a. een toename van 5-HT 1A receptor activatie, inhibitie van de cellulaire opname van adenosine en activatie van bepaalde TRPkation kanalen. (Pertwee, 2014) Aangezien niet enkel CB 1 receptoren worden teruggevonden in de hersenen, maar ook (in lagere concentratie) CB 2 receptoren (o.a. in de cerebrale cortex en na hersentrauma) is het niet ondenkbaar dat de CB-receptoren (en bij uitbreiding het ECS) een sleutelrol spelen in de pathologie van epilepsie. Cannabidiol is doorgaans (ook voor kinderen) goed verdraagbaar en lijdt niet tot neurotoxische of motorische bijwerkingen. (Martin et al. 1987; Jones et al. 2010; 2012) CBDV is de propylanaloog van CBD. Hoewel de farmacologie van deze (zeldzame) fytocannabinoide nog niet helemaal is uitgeklaard, werden door onderzoekers veel belovende anti-epileptische en anti-convulsieve effecten gevonden in studies met proefdieren. Een mogelijke farmacologische verklaring voor de werking CBDV is waarschijnlijk te vinden bij de interactie met de TRPV-receptoren van het vanilloidsysteem. In de enige studie die tot op heden werd uitgevoerd met CBDV, zorgde een synergetisch effect tussen CBDV en fenobarbitone (een CAE) voor een significante afname in epileptische aanvallen. (Hill et al., 2012) THC (DELTA-9-TETRAHYDROCANNABINOL) EN THCV (DELTA-9-TETRAHYDROCANNABIVARIN) THC is de best gekende fytocannabinoide en haar farmacologie is het meest bestudeerd. Onderzoek naar de effectiviteit van THC als anti-epilepticum dateert van de jaren 70 en 80. Gezien de tegenstrijdige resultaten van de verschillende onderzoeken is het niet mogelijk om een eenduidige conclusie te trekken. (Consroe et al., 1975; 1977) Het is waarschijnlijk dat THC in lage dosissen en in aanwezigheid van CBD een anti-epileptisch effect uitoefent. Dit is mogelijk doordat THC een zwakke agonist is voor de CB 2 receptor, en CBD een antagonist is voor de CB 1 receptor - waar THC voornamelijk op bindt en hierdoor ook de psychoactieve effecten geeft. DeLorenzo et. al (2003) konden bij een model van epilepsie (temporale kwab epilepsie) bij ratten wel een complete afname (100%) van epileptische aanvallen vinden door een extract rijk aan THC (10mg/kg). Zij kwamen tot de conclusie dat de toon van het ECS, epileptische aanvallen en de duur en frequentie ervan moduleert door middel van de CB 1 receptoractivatie. Wanneer de CB 1 receptor werd geblokkeerd door een synthetische antagonist, verergerden de epileptische aanvallen. De expressie van CB 1 receptoren in de hersenen neemt toe in geval van epilepsie en DeLorenzo et al. stipuleren dat deze receptoren gesynthetiseerd worden als beschermingsmechanisme door het ECS om homeostase en stabiliteit van de neurale activiteit te bevorderen. In dit geval van epilepsie werd ook een verhoogde concentratie van endocannabinoide 2-AG (dat ook bindt aan de CB 1 receptor 2-AG wordt aangemaakt bij hersentrauma s om de schade te beperken) vastgesteld. Dit wijst op een betrokkenheid van het ECS, en meer bepaald de CB 1 receptor bij gelijksoortige vormen van epilepsie. THCV is de propylanaloog van THC. Het is net zoals CBD een CB 1 receptor antagonist in lage dosissen, maar vertoont een agonistische werking in hogere dosering. Daarnaast is de (ant-)agonistische werking van THCV op de CB 2 receptoren afhankelijk van de concentratie aan CB 2 receptoren op cellen en in weefsels en organen. THCV activeert ook de GPR-55 receptor met een hogere affiniteit dan THC. (Hill et al., 2010; Pertwee, 2014) 3.2 ANEKDOTISCH BEWIJS Anekdotisch bewijs voor de werkzaamheid van medicinale cannabis komt vooral van ouders met epileptische kinderen. Zij zijn doorgaans ten einde raad en experimenteren daarom met medicinale cannabis als laatste redmiddel. Het gaat hier dan ook voornamelijk om zeldzame en therapieresistente vormen van epilepsie, zoals het syndroom van Dravet, Lennox-Gastaut en C.S.W.S VERENIGDE STATEN Bij een bevraging van 19 respondenten (ouders) wiens kind een officiële diagnose van epilepsie had gekregen (13 x syndroom van Dravet, 4 x syndroom van Doose, 1x Lennox-Gastaut, 1x idiopatische epilepsie) en een CBDrijk cannabisextract gebruikten werden spectaculaire resultaten vastgesteld. Op deze kinderen werden gemiddeld 12 verschillende CAE s per kind uitgeprobeerd, zonder resultaat, alvorens met een behandeling met het medicinale cannabisextract werd gestart. In de studie spreekt 84% van de ouders zich uit over een afname van het aantal epileptische aanvallen tijdens het innemen van een CBD-rijk extract (oromucosaal, via druppels). 11% hiervan rapporteerde een totale afwezigheid van de aanvallen, terwijl ruim 42% een afname groter dan 80% rapporteerde. 32% rapporteerde een afname van 25-60% in aanvallen. Andere positieve effecten waren: toename pg. 6

7 van alertheid, verbeterde gemoedstoestand en slaappatroon. Bijwerkingen van de CBD-extracten waren slaperigheid en vermoeidheid. (Porter en Jacobson, 2013) In de VS werd het opmerkzame geval van Charlotte Figi al snel wereldnieuws wanneer zij het hoofdonderwerp was van de CNN-documentaire WEED, gemaakt door neurochirurg Dr. Sanjay Gupta. Charlotte leed aan het syndroom van Dravet, een zeldzame en onbehandelbare vorm van epilepsie. Ze kreeg door middel van een CBDrijk cannabisextract (Charlotte s Webb ) haar aanvallen onder controle en zag een afname van 50 aanvallen per dag naar 2 tot 3 (nachtelijke) aanvallen per maand. Meer dan 20 maanden nadat de ouders van Charlotte met de behandeling startten, blijven de positieve resultaten aanwezig. Gedurende deze 20 maanden hebben haar behandelende artsen tweemaal de behandeling stop gezet om te kijken of de aanvallen zouden terugkeren. Binnen 3 dagen waren de aanvallen terug op het niveau van voor de behandeling met medicinale cannabis. Onderzoekers die de casus van Charlotte hebben gevolgd, concludeerden dat CBD-rijke medicinale cannabis een definitief en significant effect had op het verminderen van de aanvallen en een verbetering van cognitieve functies. Op aanraden van haar artsen stopte Charlotte Figi met al haar conventionele medicatie. In deze casestudie nemen de onderzoekers het standpunt in dat een geheel cannabisextract beter werkzaam is dan geïsoleerde bestanddelen of synthetische cannabinoiden om epilepsie te bestrijden. (Maa en Figi, 2014) CANADA In Canada is medicinale cannabis legaal verkrijgbaar voor patiënten die aan epilepsie lijden. In een vragenlijst die werd voorgelegd aan 215 patienten met epilepsie, gebruikte 37% medicinale cannabis. De gemiddelde dosis was equivalent aan 1 gram cannabisbloemen per dag. Afname in het aantal aanvallen werd door 91% van de patiënten in behandeling met medicinale cannabis, waargenomen. Daarnaast zorgde medicinale cannabis in 99% van de gevallen voor verlaagde stress, bij 98% voor een verbeterd slaappatroon en een afname in bijwerkingen van CAE s werd door 88% van de patiënten ervaren. Bijwerkingen van de medicinale cannabis werden in slechts 13% waargenomen, waarbij ook een toename van aanvallen in 3% van de gevallen. (Massot Tarrus et al., 2015) BELGIE Ook in België beginnen ouders van kinderen met onbehandelbare epilepsie te experimenteren met medicinale cannabis. Zo ook de ouders van Sofie Voncken (6) uit Maasmechelen. Zij haalden meermaals de media met het feit dat Sofie, die aan C.S.W.S. (Continuous Slow Waves during Sleep) lijdt, haar ziekte na 4 jaar begon te bestrijden met een CBD-rijk cannabisextract. Volgens haar ouders was er een merkbare verbetering vanaf dag 1. Sindsdien heeft Sofie 90% minder aanvallen (soms zelfs verschillende dagen compleet zonder aanval). Sofie Voncken wordt momenteel opgevolgd door een team specialisten aan het U.Z. Leuven. Daar kon men d.m.v. 24- uur-scans van de hersenactiviteit een opmerkelijke verbetering van 30 tot 40% vaststellen. Ook cognitief en motorisch is Sofie er op vooruit gegaan sinds ze medicinale cannabis gebruikt. Haar behandelende specialisten gaven haar ouders dan ook de raad om andere medicatie zoals o.a. Valium af te bouwen. Het anekdotisch bewijs voor Sofie s vooruitgang op CBD-rijke cannabisolie wordt mogelijk de eerste goed opgevolgde casestudie voor de behandeling van epilepsie met medicinale cannabis in België. 3.3 KLINISCH BEWIJS Zowel in vitro als in vivo onderzoek op dierlijke modellen van epilepsie vinden tegenstrijdig bewijs voor de effectiviteit van medicinale cannabis. Dit komt deels omdat de oorzaken en moleculaire werking van epilepsie niet goed begrepen worden, en deels omdat de onderzoeken soms ruwe cannabisextracten gebruiken en soms geïsoleerde fytocannabinoïden in combinatie met conventionele anti-epileptica. Sommige studies suggereren een toename van epileptische aanvallen bij toediening van hoge dosissen THC, terwijl andere studies geen merkbaar effect laten zien. (Pertwee, 2014) Een van de vroegste studies met CBD werd uitgevoerd door Izquierdo et al. in Zij rapporteerden een significant effect in het MES-model (bij ratten) met dosissen van 1.5 tot 12mg CBD per kg intra pulmonair, 1 uur na administratie. De eerste placebogecontroleerde klinische studie op menselijke proefpersonen werd uitgevoerd in 1980 door professor Mechoulam. Een groep van 15 patiënten met een onbehandelbare vorm van epilepsie kreeg dagelijks mg CBD of een placebo toegediend gedurende een periode van 4,5 maand, in toevoeging op hun normale behandeling met CAE s. 8 patiënten werden behandeld met CBD, 7 met placebo. Van de 8 patiënten vertoonden 4 patiënten geen tekenen meer van epileptische aanvallen na de periode van 4,5 maand. 3 patiënten verbeterden gedeeltelijk en 1 patiënt vertoonde geen verbetering. Van de 7 patiënten die een placebo pg. 7

8 kregen toegediend, kon slechts 1 patiënt een kleine verbetering opmerken, terwijl de overige 6 patiënten geen verandering vertoonden. De onderzoekers concludeerden bijgevolg dat CBD een merkbaar effect had in de bestrijding van epileptische aanvallen. (Carlini et al., 1981) De vraag is alleen waarom er geen herhaling van dit onderzoek is geweest in meer dan 30 jaar tijd? Het is ook een vraag die prof. Mechoulam (84) dwarszit. (pers.comm., 2015) 3.4 MEDICATIE OP BASIS VAN CANNABIS Tegenwoordig wordt medicinale cannabis steeds meer gebruikt als anti-epilepticum door patiënten die ten einde raad zijn en niet geholpen worden met CAE. Zij beschouwen het experimenteren met medicinale cannabis als laatste redmiddel. Patiënten die medicinale cannabis gebruiken, doen dit meestal in de vorm van CBD-rijke extracten, de zgn. cannabisolie, en via een oromucosale toedieningsmethode. Het is echter belangrijk om te beseffen dat de herkomst van deze producten vaak op zijn best twijfelachtig is en in het slechtste geval volledig onbekend en onbetrouwbaar. Door de hype die in de VS is ontstaan na de CNNreportage over Charlotte Figi, hebben ondernemers in verschillende landen zich gestort op het vervaardigen en verkopen van CBD-olie. De grondstof die voor deze extracten wordt gebruikt is voornamelijk afkomstig van industriële hennepgewassen. Deze worden vaak op verontreinigde grond geteeld en kunnen zware metalen, schimmels en bacteriën bevatten. Tot slot worden deze producten niet gecontroleerd op verontreiniging of het gehalte aan CBD. Het Britse farmaceutisch bedrijf, G.W. Pharmaceuticals (ontwikkelaar van Sativex ), werkt momenteel aan een spray op basis van CBD, genaamd Epidiolex. Het zal echter nog geruime tijd duren vooraleer Epidiolex op de markt zal komen. Bedrocan BV uit Nederland heeft inmiddels een vijfde cannabissoort op de markt gebracht: BedroLite. Deze soort bevat minder dan 1% THC en is rijk aan CBD (10%) TYPES EN BESCHIKBAARHEID Een van de weinige legitieme CBD-rijke extracten wordt vervaardigd door de Transvaal Apotheek in Den Haag (NL). Zij maken CBD-extract in olievorm van 10% CBD per 10 ml. Als grondstof hiervoor wordt variëteit BedroLite van Bedrocan BV gebruikt. Deze CBD-olie wordt kwalitatief en kwantitatief getest en is betrouwbaar. Nadeel is de prijs van ongeveer 170 euro voor 10ml (10% CBD). De betrouwbare CBD-olie van de Transvaal Apotheek kan enkel worden afgeleverd op doktersvoorschrift. De CBD-olie van andere bedrijven kan men via diverse internetbronnen vrij aanschaffen. Echter, men moet goed beseffen dat de aanschaf van deze producten vaak gepaard gaat met de nodige risico s en gezondheidsrisico s (zie onder) POTENTIELE GEVAREN EN NEVENEFFECTEN Het gevaar wanneer patiënten experimenteren met medicinale cannabis is dat zij vaak noch de herkomst, noch de samenstelling kennen van de producten die zij gebruiken; dit doet vaak afbreuk aan de geloofwaardigheid van de anekdotische bewijzen. Bij gebruik van producten met ongekende samenstelling en van een onbetrouwbare kwaliteit, kunnen patiënten neveneffecten verwachten in het beste geval en ernstige gezondheidsproblemen en een verergering van hun symptomen in het slechtste geval. Daarom is overleg met en opvolging door een arts of specialist altijd noodzakelijk bij een behandeling met medicinale cannabis. 3.5 CONCLUSIE Hoewel er in preklinisch onderzoek aanwijzingen worden gevonden voor een mogelijk moleculair mechanisme waardoor bepaalde fytocannabinoïden werkzaam blijken als anti-epilepticum, kan dit niet eenduidig veralgemeend worden naar medicinale cannabis. Wel kan gesteld worden dat in vergelijking met CAE s- medicinale cannabisextracten rijk aan CBD, doorgaans beter verdragen worden door de patiënten (ook kinderen) en significant minder bijwerkingen en toxiciteit vertonen. Anekdotische verslagen van patiënten en ouders van patiënten die cannabis gebruiken als laatste middel tegen epilepsie, moeten met de nodige kritische houding en hun beperkingen bekeken worden. Waar de literatuur wel duidelijk over is, is de mogelijke betrokkenheid van het endocannabinoïden systeem bij de pathologie van epilepsie. Dit endocrien neurologisch systeem moduleert verschillende processen in de hersenen inclusief de neurale activiteit op cellulair niveau. Het feit dat grote farmaceutische bedrijven anti-epileptica op basis van cannabis pogen te ontwikkelen, toont wel aan dat er vanuit de farmaceutische industrie interesse is voor cannabisextracten als middel tegen epilepsie. Het is mogelijk dat toekomstige medicatie voor epilepsie het ECS pg. 8

9 als specifieke target heeft. Door verscheidene bronnen uit de literatuur wordt aangehaald dat het gebruik van een gestandaardiseerd cannabisextract, rijk aan CBD, mogelijk effectiever is en minder neveneffecten vertoont dan geïsoleerde fytocannabinoïden gezien de synergie tussen de verschillende moleculen. Het feit dat medicinale cannabis mogelijk behulpzaam kan zijn in de strijd tegen epilepsie is geen reden om het roken van cannabis te promoten. Een medisch verantwoorde toedieningsvorm zoals oromucosaal of inhalatie via verdamping kan gebruikt worden voor de toediening van medicinale cannabis. Op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur moeten we concluderen dat nood is aan meer en grootschaliger (klinisch) onderzoek met medicinale cannabisextracten en fytocannabinoïden, om duidelijkheid te scheppen over het legitiem gebruik van bepaalde soorten medicinale cannabis in de strijd tegen epilepsie. Patiënten kunnen zich verder informeren over medicinale cannabis bij organisatie MEDCAN vzw, die zich inzet voor medicinale cannabis in België: Mailen kan naar: REFERENTIES Abrams, D.I., Vizoso, H.P., Shade, S.B., Jay, C., Kelly, M.E., en Benowitz, N.L. (2007). Vaporization as a Smokeless Cannabis Delivery System: A Pilot Study.Clin Pharmacol Ther 82: American Herbal Pharmacopoeia. (2013). Cannabis inflorescience, cannabis spp.: Standards of identity, analysis and quality control. (R. Upton, L. Craker, M. El Sohly, A. Romm, E. B. Russo, & M. Sexton, Eds.) American Herbal Pharmacopoeia. Carlini, E.A. en Cunha, J.M. (1981). Hypnotic and antiepileptic effects of cannabidiol. Journal of Clinical Pharmacology, 21(8 9 Suppl), 417S 427S. Consroe, P.F., Martin, P., en Eisenstein, D. (1977). Anticonvulsant drug antagonism of D9- tetrahydrocannabinol-induced seizures in rabbits Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 16(1), Consroe, P.F., Wood, G.C., en Buchsbaum, H. (1975). Anticonvulsant nature of marihuana smoking. Journal of the American Medical Association, 234(3), de Meijer, E. (2003). The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L. Genetics, Vol.163, EMCDDA. (2013). Perspective on drugs: Models for the legal supply of cannabis: recent developments. EMCDDA. EMCDDA. (2014). Europees drugsrapport: trends en ontwikkelingen. EMCDDA. Galve-Roperh, I., Aguado, T., Palazuelos, J., and Guzmán, M. (2008). Mechanisms of control of neuron survival by the endocannabinoid system. Current Pharmaceutical Design, 14, Gaoni, Y. en Mechoulam, R. (1964). Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. Journal of the American Chemical Society, 86, Gardner, F., & Russo, E. B. (2011). Terpenoids, minor cannabinoids contribute to 'entourage effect' of cannabis-based medicines. O'Shaughnessy's, 1-5. Gieringer, D., St.Laurent, J., & Goodrich, S. (2004). Cannabis vaporizer combines efficient delivery of THC with effective suppression of pyrolitic compounds. Journal of Cannabis Therapeutics, Vol.4(1). Grotenhermen, F. (2006). Cannabinoiden en het endocannabinoide systeem. Cannabinoids, Vol.1 (1), Hazekamp, A., Ruhaak, R., Zuurman, L., Van Gerven, J., & Verpoorte, R. (2005). Evaluation of a vaporizing device for the pulmonary administration of THC. Hazekamp, A. (2007). PhD thesis: Cannabis; extracting the medicine. Leiden: Leiden University. Hazekamp, A., & Fischedick, J. (2011). Cannabis: from cultivar to chemovar; towards a better definition of cannabis potency. Hazekamp, A., & Erkelens, J. L. (2014). An essay on the history of the term indica and the taxonomical conflict between the monotypic and polytypic views of cannabis. Cannabinoids, Vol.9 (1), pg. 9

10 Hidri, S. (2013). The therapeutic use of cannabis sativa. International Journal of Literature, Linguistics and interdisciplinary Studies. Hill, A.J., Weston, S.E., Jones, N.A., et al. (2010). Delta9- tetrahydrocannabivarin suppresses in vitro epileptiform and in vivo seizure activity in adult rats. Epilepsia, 51(8), Hill, A.J., Mercier, M.S., Hill, T.D., et al. (2012). Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat in vitro and in seizure models British Journal of Pharmacology, 167(8), Hillig, K. W. (2004). A chemotaxonomic analysis of terpenoid variation in cannabis. Journal of Biochemical Systematics and Ecology, Vol. 32, Izquierdo, I. en Tannhauser, M. (1973). Letter: the effect of cannabidiol on maximal electroshock seizures in rats. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 25(11), Jones, N.A., Hill, A.J., Smith, I., et al. (2010). Cannabidiol displays anti-epileptiform and anti-seizure properties in vitro and in vivo. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 332, Jones, N.A., Hill, A.J., Weston, S.E., et al. (2012). Cannabidiol exerts anti-convulsant effects in animal models of temporal lobe and partial seizures. Seizure, 21(5), Joy, J. E., Watson, S. J., & Benson jr., J. A. (1999). Marijuana and medicine: assessing the science base. Washington D.C.: National Academy Press. Leweke, F., Piomelli, D., Pahlisch, F., Muhl, D., Gerth, L., Hoyer, C., Koethe, D. (2012). Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptomes of schizophrenia. Translational Psychiatry, Vol.94. Lutz, B. (2004). On-demand activation of the endocannabinoid system in the control of neuronal excitability and epileptiform seizures. Biochemistry and Pharmacology, 68(9), Maa, E., Figi, P., (2014). The case for medical marijuana in epilepsy. Epilepsia, Vol 55. (6) Massot Tarrus, A., Martinez Lizana, E., Mclachlan, R. (2015) Marijuana use in intractable epilepsy. Canadian Journal of Neurological Sciences, Vol. 42 (1), 27 McPartland, J. M. (2000). Advances of polypharmaceutical herbal Cannabis compared to single-ingredient, synthetic tetrahydrocannabinol. Bioresource Hemp. McPartland, J. M. (2008). Adulteration of cannabis with tobacco, calamus and other cholinergic compounds. Cannabinoids, Vol. 3(4), Mechoulam, R. (2005). Plant cannabinoids: a neglected pharmacological treasure trove. British Journal of Pharmacology, 146(7), Mikuriya, T. H. (2004). Chronic conditions treated with Cannabis (between ). Pertwee, R.G. (2008). The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9- tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9- tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology, 153, Pertwee, R.G. (2009). Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines. British Journal of Pharmacology, 156, Pertwee, R. (Ed.). (2014). Handbook of cannabis. Oxford University Press. Pletcher, M. J. (2012). Association between marijuana exposure and pulmonary function over 20 years. Journal of American Medical Association, 307(2), Porter, B.E. en Jacobson, C. (2013) Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy. Epilepsy and Behavior. Vol 29. (3) Potter, D. J. (2009). The propagation, characterisation and optimisation of Cannabis sativa L. as a phytopharmaceutical. London: Department of Pharmeceutical Science Research, King's College. Rooke, S. E., Norberg, M. M., & Swift, W. (2013). Health outcomes associated with long-term regular cannabis and tobacco smoking. Journal of Addictive behaviors, Vol. 38, Robson, P. (2005). Human studies of cannabinoids and medicinal cannabis. HEP, Vol.168, Russo, E.B. en McPartland, J.M. (2001) Cannabis and Cannabis Extracts: Greater Than the Sum of Their Parts? The Haworth Press, Inc. pg. 10

11 Russo, E.B. (2008) Clinical Endocannabinoid Deficiency: can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatmentresistant conditions? Neuroendocrinology letters 29 (2): Russo, E.B. (2010) Taming THC: potential Cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects GW Pharmaceuticals, Salisbury, Wiltshire, UK British Journal of Pharmacology (2011) Tashkin, D. P. (2005). Smoked marijuana as a cause of lung injury. Monaldi Arch Chest Disease, Vol.63 (2), Tashkin, D.P. (2010) Does cannabis use predispose to chronic airflow obstruction? Dept of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Le Conte Ave, Los Angeles, CA 90095, USA. Wu, T.C., Tashkin, D.P., Djahed, B. en Rose, J.E. (1988). Pulmonary hazards of smoking marijuana as compared with tobacco. N Engl J Med 318: pg. 11