Van vogelpest tot influenzapandemie; reden tot voorzorgen

Transcriptie

1 Commentaren Van vogelpest tot influenzapandemie; reden tot voorzorgen a.c.m.kroes, w.j.m.spaan en e.c.j.claas Nog maar nauwelijks bekomen van de schrik die de introductie van het voor de mens nieuwe coronavirus van de ernstige respiratoire ziekte severe acute respiratory syndrome (SARS) veroorzaakte, worden wij geconfronteerd met weer een nieuwe virale dreiging: een massale epidemie onder pluimvee van zeer pathogeen vogelinfluenza-a-virus in vele Aziatische landen, op een schaal die zich nog nooit eerder voordeed. Blootstelling van de mens aan dit virus brengt een risico met zich mee op ziekte en ook sterfte, maar nog veel groter is de dreiging dat het voor de mens geheel vreemde virale hemagglutinine-eiwit in dit vogelvirus zich zal gaan voordoen in een door de mens overdraagbaar influenzavirus. Met de eigenschappen die wij kennen van influenzavirus zou dat leiden tot een snelle verspreiding over de gehele wereld van een virus dat zeer pathogeen zou kunnen zijn. De genetische veranderlijkheid van influenza-a-virus is berucht en het fenomeen van een dergelijke pandemie heeft zich in de afgelopen eeuw driemaal voorgedaan, waarvan de eerste maal met een wereldwijde sterfte van tenminste 20 miljoen mensen (Spaanse griep). Dit betreft dus een realistisch probleem, waarover brede maatschappelijke onrust bestaat, maar waarbij de medische sector een speciale verantwoordelijkheid heeft om op de juiste manier voorbereid te zijn op dergelijke ernstige ontwikkelingen. In dit artikel geven wij nadere details over de actuele problematiek onder pluimvee, de virologie van het influenzavirus en de wijze waarop dit virus zich evolutionair gedraagt en welke consequenties dit kan hebben. Indien zich een pandemie voordoet, lijkt vaccinatie op korte termijn geen mogelijkheid. Toch zal de mensheid niet meer geheel weerloos hoeven te zijn: er zijn sinds kort effectieve remmers van de influenzavirusreplicatie beschikbaar. Echter, de voorbereiding op een pandemie lijkt tot nu toe onvoldoende en daarom gaan wij ook in op de scenario s die zich kunnen voordoen en welke maatregelen mogelijk aan de orde zijn. Leids Universitair Medisch Centrum, Centrum voor Infectieziekten, afd. Medische Microbiologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Hr.prof.dr.A.C.M.Kroes, arts-microbioloog; hr.prof.dr.w.j.m.spaan, viroloog; hr.dr.e.c.j.claas, moleculair bioloog. Correspondentieadres: hr.prof.dr.a.c.m.kroes (kroes@lumc.nl). vogelpest in azië In het begin van dit jaar werd duidelijk dat in grote delen van oostelijk Azië een epidemie heerst van zogenaamde hoog-pathogene aviaire influenza ofwel vogelpest, door influenza-a-virus van het H5(hemagglutinine)-N1(neuraminidase)-subtype, ofwel H5N1. De uitbreiding daarvan is zonder precedent: een groot aantal landen is getroffen, die zeer ver uiteen liggen, van Zuid-Korea tot Indonesië. Bijzonder wijdverbreid komt de infectie voor in Thailand, Vietnam en China, maar ook in Indonesië blijkt de infectie te heersen op moeilijk vast te stellen schaal. Het verloop is weinig bemoedigend, zoals uit de bulletins van de Office International des Epizooties (OIE) en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is op te maken: actuele informatie is beschikbaar op de website van de OIE: en van de WHO: Tientallen miljoenen stuks pluimvee zijn inmiddels geruimd in opdracht van de autoriteiten. Dit beleid is echter traag op gang gekomen: het nalaten van tijdige melding van de verdenking van vogelpest aan nationale of internationale instanties in enkele van de getroffen landen in Azië heeft sterk bijgedragen aan de schaal waarop de epidemie zich nu voordoet. Incidentele meldingen van vogelpest deden de laatste jaren al de ronde in hetzelfde gebied, 1 nadat een eerdere epidemie van dit virus zich in 1997 voordeed in Hongkong. 2 De drastische maatregelen die toen werden genomen, zijn in vele van de nu getroffen gebieden moeilijk uitvoerbaar. Dit is reden om aan te nemen dat de epidemie nog geruime tijd zal voortduren op een grote schaal en misschien nog langer op een laag niveau. Risico op uitbreiding naar grotere gebieden is zelfs aanwezig, hetgeen zou kunnen leiden tot een pandemie van influenza onder pluimvee. Niet alleen de economische gevolgen daarvan zijn dramatisch. Aangezien de epidemie onder pluimvee zich voordoet in enkele van de dichtstbevolkte gedeelten van de wereld, waar bovendien nauw contact bestaat tussen vele diersoorten en mensen, is dit ook voor de volksgezondheid riskant. Het aviaire H5N1- virus is beperkt overdraagbaar naar de mens, maar indien een dergelijke overdracht plaatsvindt, is de sterfte hoog. Eerdere ervaringen in 1997 en begin 2003 maakten dit duidelijk en de huidige epidemie bevestigt dit. De dreiging van de huidige vogelpestepidemie gaat niet uit van de incidentele sterfgevallen, maar van de mogelijkheid dat het virus zich aanpast en met zijn geheel afwijkende opmaak ook voor de mens besmettelijk wordt. Deze vrees komt voort uit de bekende eigenschappen van influenza-a-virussen. influenzavirussen Influenzavirussen behoren tot de familie van de Orthomyxoviridae en worden onderverdeeld in 3 typen: influenza-a-, -B- en -C-virussen, waarbij de laatste klinisch minder belangrijk zijn. 3 Het zijn pleiomorfe virussen met een lipidenmembraan en een enkelstrengs- 458 Ned Tijdschr Geneeskd maart;148(10)

2 RNA-genoom. Een belangrijke eigenschap van influenzavirussen is dat ze een gesegmenteerd genoom hebben van 8 losse RNA-segmenten, variërend van bijna 900 tot ruim 2300 nucleotiden. Twee van deze segmenten coderen voor het hemagglutinine (H) en het neuraminidase (N), beide oppervlakte-glycoproteïnen waartegen de humorale immuunrespons is gericht. De variatie in deze twee eiwitten bepaalt het epidemiologisch succes van dit virus. Historisch is bekend dat influenza een regelmatig terugkerende ziekte is met soms grote gevolgen. De Spaanse griep uit 1918 is in aantal slachtoffers de meest desastreuze epidemie die de mensheid ooit heeft getroffen. Eerdere schattingen dat hierbij wereldwijd meer dan 20 miljoen slachtoffers zijn gevallen, worden de laatste tijd regelmatig naar boven bijgesteld, waarbij recent beschreven werd dat een dodental van minimaal 50 miljoen zeer aannemelijk is. 4 Nog steeds eisen influenzavirussen hun tol: alleen al in Nederland sterven gemiddeld ieder jaar meer mensen aan de directe of indirecte gevolgen van influenza dan er wereldwijd aan SARS zijn overleden. de oorsprong van grieppandemieën De jaarlijkse, in ernst wisselende, epidemieën van influenza treffen grote delen van de bevolking, jong en oud, hetgeen erop wijst dat de afweer van de gastheer na eerdere infecties niet voldoet. De kracht van het influenzavirus is dat het snel kan veranderen en zodoende in de bevolking aanwezige antistoffen kan omzeilen. De mutatiefrequentie van RNA-virussen is relatief hoog en leidt voortdurend tot kleine wijzigingen in de virale eiwitten. Tijdens een infectie wordt een grote hoeveelheid viruspartikels gevormd met veel varianten. Selectie zal optreden van die varianten met veranderingen in hemagglutinine en neuraminidase die het minst gehinderd worden door de antistoffen in de bevolking. Via dit mechanisme, dat antigene drift wordt genoemd, ontstaan de jaarlijkse epidemieën. Influenza-A-virussen hebben ook nog een drastischer mechanisme om van eigenschappen te veranderen, dat samenhangt met het zeer verbreid vóórkomen van deze virussen in vogelpopulaties, de antigene shift. Daarbij wordt een compleet gen, coderend voor een oppervlakteantigeen, verwisseld voor een ander gen van een virus uit een ander reservoir, waarschijnlijk vogels. 56 Influenza-A-virussen worden daarom opgedeeld in subtypen, gebaseerd op de aanwezige hemagglutinine- en neuraminidasemoleculen. Het eerste virus geïsoleerd in 1933 noemde men influenza A(H1N1), dus met hemagglutininesubtype H1 en neuraminidasesubtype N1. Influenzavirussen die bij de mens van 1918 tot en met 1957 circuleerden, waren alle van het influenza-a(h1n1)- subtype, waarbij er door antigene drift wel nieuwe varianten ontstonden. De eerste bewezen antigene shift veroorzaakte de Aziatische grieppandemie van Analyse van dit virus toonde aan dat 3 van de 8 gensegmenten uitgewisseld waren (figuur 1), waaronder ook het hemagglutinine en het neuraminidase. Zo ontstond een A(H2N2)-virus dat in een geheel onbeschermde populatie geïntroduceerd werd en een pandemie veroorzaakte. Door antigene drift ontstonden varianten van dit H2N2-virus, dat circuleerde tot in 1968 wederom een pandemie uitbrak: de Hongkong-griep. In dit influenza- A(H3N2)-virus waren twee gensegmenten gewijzigd ten opzichte van het H2N2-virus, waaronder het hemagglutinine H3. Met door antigene drift ontstane afstammelingen van het H3N2-virus uit 1968 hebben wij nu nog steeds te maken. Daarnaast circuleren sinds 1977 ook weer H1N1- influenzavirussen, op kleinere schaal. Voor antigene shift is het dus noodzakelijk dat nieuwe gensegmenten in een virus worden geïntroduceerd, genuitwisseling, met als resultaat een zogenaamde reassortant. Bij water- en trekvogels worden maar liefst 15 verschillende hemagglutininen en 9 neuraminidasen gevonden, een enorm reservoir dus van influenzavirussen. H1N1-virus H2N2-virus H3N2-virus hemagglutinine neuraminidase hemagglutinine neuraminidase hemagglutinine neuraminidase figuur 1. Genuitwisseling die zich voordeed bij de pandemische influenzavirussen van de vorige eeuw. Aangegeven zijn de nieuwe virale genen in het H2(hemagglutinine)-N2(neuraminidase)-virus van 1957 en het H3N2-virus van Dit laatste virus is nu nog steeds het overheersende subtype van influenza A bij de mens. De nieuwe genen betroffen in 1957 het interne polymeraseeiwit PB1, hemagglutinine en neuraminidase en in 1968 het polymerase-eiwit PB1 en hemagglutinine. Ned Tijdschr Geneeskd maart;148(10) 459

3 De klassieke vogel-varken-menshypothese. De mens is echter niet zonder meer vatbaar voor deze aviaire virussen, omdat de cellulaire receptoren bij de mens iets verschillen van die bij vogels. Influenzavirussen gebruiken aan oligosachariden gekoppelde siaalzuurmoleculen als receptor. Bij de mens moet influenzavirus oligosachariden op de celmembraan gebruiken die zijn gekoppeld aan siaalzuur-α2-6-galactose (SAα2-6Gal), terwijl de aviaire virussen SAα2-3Gal gebruiken. Varkens blijken echter ontvankelijk voor beide soorten virussen. Op deze observaties is de klassieke hypothese gebaseerd dat varkens als intermediaire gastheer kunnen optreden. 7 Indien een varken gelijktijdig door deze twee virussen wordt geïnfecteerd, kan in dubbel geïnfecteerde cellen een vermenging van gensegmenten plaatsvinden en kunnen virussen ontstaan die zich goed onder de mens kunnen verspreiden, maar tevens een van vogelvirus afkomstig hemagglutinine of neuraminidase hebben. Dergelijke uitwisseling wordt geacht de oorsprong te zijn geweest van de genoemde pandemieën, zelfs nog oudere zijn waarschijnlijk gemaakt: vóór het H1N1-virus van 1918 circuleerden H3N8-subtypen ( ) en daarvóór H2N2-subtypen ( ). Overdracht rechtstreeks van pluimvee op de mens. De hypothese dat een reassortant bij een andere gastheer ontstaat vóór een nieuw subtype bij de mens opduikt, diende in 1997 te worden aangepast. Hoewel alle subtypen influenzavirussen bij water- en trekvogels asymptomatische infecties geven, wordt pluimvee soms ernstig ziek door influenzavirussen van het H5- of H7-subtype. Deze hoog-pathogene aviaire influenza is een systemische, hemorragische infectie met een hoge sterfte. De vogelpest door influenza A(H7N7), die Nederland in het voorjaar van 2003 trof, is daar een voorbeeld van Toen in 1997 het nu ook weer heersende influenza A(H5N1)-virus een epidemie veroorzaakte bij pluimvee in Hongkong, werden geheel onverwacht ook 18 mensen geïnfecteerd, van wie er 6 overleden. Genetische analyse van deze virussen wees uit dat alle gensegmenten van vogels afkomstig waren en de mens dus rechtstreeks door een niet-gereassorteerd virus was geïnfecteerd. 12 Deze replicatie bij de mens van een virus met H5-hemagglutinine is de basis van de dreiging door de huidige wijdverspreide H5N1-activiteit. Immers, indien mensen blootstaan aan deze virussen en geïnfecteerd kunnen worden, kan wellicht genuitwisseling bij de mens zelf plaatsvinden met een al bij de mens circulerend griepvirus (figuur 2). Incidentele sterfte bij de mens trad ook nog op in februari 2003 in China, eveneens door het H5N1-virus en in april 2003 in Nederland, toen een influenza-a(h7n7)-infectie fataal verliep bij een dierenarts. 11 Ook nu, begin 2004, zijn in Vietnam en Thailand al tientallen bewezen menselijke infecties opgetreden door H5N1-virus, waarbij de sterfte meer dan 50% bedraagt. Bij deze incidentele ernstige menselijke infecties trad echter geen duidelijke verdere verspreiding op. De vraag is hoe deze gevallen te rijmen zijn met de beschreven receptorspecificiteit van influenzavirussen. Er zou een genetische predispositie in het spel kunnen zijn, zodanig dat een klein deel van de mensen wél geschikte, op SAα2-3Gal gelijkende receptoren heeft. Dan kan een aviair virus zich wel bij de betreffende patiënt repliceren, maar niet op andere mensen worden overgedragen. Hooguit zouden familieleden een grotere kans hebben om ook door dit vogelvirus geïnfecteerd te worden. Zowel in februari 2003 als bij de recente H5N1-ziektegevallen werd deze suggestie soms gewekt. mogelijke ontwikkelingen Voor het ontstaan van een pandemie is dus contact van de menselijke bevolking met een nieuw subtype influenzavirus noodzakelijk. Dat virus moet vervolgens in staat zijn om zich snel onder mensen te verspreiden. Vanuit de contacten die de bevolking in Azië momenteel op grote schaal heeft met H5N1-bevattend influenza-a-vogelvirus zijn dergelijke ontwikkelingen zeker mogelijk. Ten eerste zijn directe mutaties in het H5N1- vogelvirus van belang, die het virus geschikt kunnen maken voor grootschalige replicatie bij de mens, in plaats van de slechts incidentele infecties die nu optreden. Dat een dergelijke aanpassing mogelijk is in samenhang met de receptorbinding is recent waarschijnlijk gemaakt door onderzoek aan de oudste beschikbare monsters van de H1-introductie in Ten tweede kan via de hierboven beschreven wegen genuitwisseling van het vogelvirus met menselijke virussen optreden, al of niet via het varken als tussengastheer; ook varkens leven op grote schaal nauw samen met de mens in de getroffen delen van Azië. Hoe groot de kans op dergelijke aanpassingen is, is echter niet bekend: alleen is zeker dat die evenredig groter wordt met de omvang van de blootstelling aan het aviaire hemagglutinine. Als het ondanks de sombere vooruitzichten toch zou lukken om de Aziatische vogelpest in te dammen, lijkt het nog niet waarschijnlijk dat dit virus geheel zal verdwijnen uit de dierlijke populatie; eerder zal het overgaan in de minder opvallende aanwezigheid die wij de afgelopen jaren hebben gezien. Samen met het ook onder varkens circulerende, vergelijkbare, maar voor pluimvee minder pathogene H9N2-virus, zal zodoende een continue dreiging blijven bestaan van een aan de mens aangepast influenzavirus van geheel andere samenstelling dan wij gewend zijn (figuur 3). De nauwe wijze waarop de menselijke bevolking en dieren samenleven, is in Azië bijzonder: de zeer gebruikelijke watervogels/- waterpluimvee a mens varken pluimvee mens mens figuur 2. Introductie van een nieuw influenza-a-subtype (zogenaamde reassortant ) bij de mens kan vanuit het vogelreservoir plaatsvinden met het varken als tussengastheer (a), maar ook direct vanuit vogels, zoals bij de (beperkte) overdracht van het huidige H5(hemagglutinine)-N1(neuraminidase)-virus naar de mens (b). 7 b 460 Ned Tijdschr Geneeskd maart;148(10)

4 H1N1 H2N2 H3N2 H1N1 H5N1 H9N2 H7N7 H5N figuur 3. Tijdbalk die aangeeft welke influenza-a-virussen zich vanaf 1900 bij de mens voordeden en welke diersoorten daarin mogelijk betrokken waren, gebaseerd op een eerdere publicatie, 17 met uitbreiding voor de recente ontwikkelingen. Als waarschijnlijke intermediaire gastheren tussen het watergevogelte en de mens zijn van boven naar beneden weergegeven: ganzen (1997), kwartels (1999), kippen en varkens. De toedracht van de H1(hemagglutinine)-N1(neuraminidase)-introductie in 1977 is niet zeker. De concentratie van uitbraken van nieuwe subtypen in de laatste jaren kan als prepandemisch verschijnsel worden aangemerkt. markten met vele levende dieren worden bijvoorbeeld als een groot risico gezien. 18 vaccins tegen nieuwe influenzavirussen De verwachting dat zich een epidemisch nieuw subtype influenzavirus ontwikkelt, onderstreept het grote belang van de ontwikkeling van vaccins tegen nieuwe influenzavirussen. Echter, de beperkingen die zich voordoen bij de vaccinproductie die noodzakelijk is om een pandemische verspreiding tijdig in te perken, zijn formidabel. Een vaccin moet zeer specifiek gericht zijn tegen het betreffende virus en de productie kan feitelijk pas starten als dat virus circuleert, want dan is pas duidelijk wat de vereiste specificiteit is. Het seizoen waarin het vaccin nodig is, kan overigens verschillen voor het noordelijk of het zuidelijk halfrond. Bebroede kippeneieren. De productie is ook technisch gecompliceerd. Er wordt momenteel hoofdzakelijk gewerkt met reassortantvirussen die geschikt zijn gemaakt voor kippeneikweek, en die alleen de H- en N-genen bevatten van het virus waarvoor het vaccin bedoeld is. De selectie van de reassortantvirussen vindt op natuurlijke wijze plaats, hetgeen tijd vergt, terwijl de productie bijzondere eisen stelt, zoals enorme aantallen bevruchte kippeneieren. Ook beperkend is dat besmettingen met natuurlijke H5- (en H7-)bevattende virussen erg agressief verlopen in kippenembryo s. Er zijn daarvoor alternatieve technieken beschikbaar, zoals het recombineren van virale genen als cdna in plasmiden om specifiek aangepaste viruspartikels te genereren in cellijnen. 17 Dergelijke technieken worden nog niet routinematig toegepast en deze weg naar effectieve, veilige én grootschalige vaccinproductie lijkt nog lang. 19 De productie van H5N1-vaccinstammen heeft inmiddels wereldwijd veel aandacht gekregen en al zal deze onder crisisomstandigheden nog verder kunnen toenemen, door vrijwel iedereen wordt minstens een half jaar nodig geacht voor nieuw vaccin voor de praktijk ter beschikking zal zijn. antivirale preventie en therapie De recente ontwikkelingen hebben de reeds enige jaren beschikbare nieuwe generatie antivirale middelen tegen influenza, de neuraminidaseremmers, volop in de belangstelling gebracht. In het afgelopen najaar werd dit bevorderd door de zorgen om de vaccin- mismatch, die zich voordeed bij influenza-a-h3n De vaccinstam was vrij sterk afwijkend van het circulerende zogenaamde Fujian-virus (A/Fujian/411/02). Voor verpleeg- en verzorgingshuizen werd daarom reeds een beleid toegepast waarin de neuraminidaseremmer oseltamivir een belangrijke preventieve toepassing kreeg. (Zie: Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektenbestrijding (LCI). Influenza in verpleeg- en verzorgingshuizen. Bijlage IV. Protocol Influenza (J10-J11): ziekten.info/; doorklikken op protocollen, influenza.) In dit tijdschrift werd recent uitgebreid aandacht geschonken aan deze middelen, 21 zodat wij hier volstaan met enige aanvullende opmerkingen. Preventief zijn de neuraminidaseremmers zeer effectief om influenza als ziekte te voorkomen, zowel het geinhaleerde zanamivir als het orale oseltamivir Alleen voor oseltamivir geldt de preventie ook als indicatie; Ned Tijdschr Geneeskd maart;148(10) 461

5 beide middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van influenza. Deze behandeling heeft na de introductie van deze middelen slechts beperkte toepassing gevonden, omdat de reductie van de ziekteduur in het algemeen als te beperkt werd beschouwd. Dit betekent echter geen beperking van hun werkzaamheid als remmer van de virusreplicatie, maar een onvermijdelijke consequentie van de pathogenese van influenza. Bij het acute begin van de klinische ziekte is er al een aanmerkelijke epitheelschade opgetreden, die niet hersteld wordt door de virusremming: alleen verdere schade kan voorkomen worden. In het algemeen is er te veel vertraging in de toepassing (consult, recept, levering via apotheek, toediening, resorptie) om door een neuraminidaseremmer nog een relevante ziekteduurreductie te bereiken bij een gemiddeld ernstige influenza. Dit zou overigens anders liggen indien de middelen al direct bij het ziektebegin kunnen worden ingenomen. 25 De middelen werden na hun registratie ook uitgesloten van vergoeding, hetgeen gemotiveerd werd met het te weinig relevante effect van de behandeling. voorbereiding op pandemiescenario s Toch zijn de neuraminidaseremmers naar de huidige stand van zaken de enige interventiemogelijkheid indien zich een sterk afwijkende vorm van influenza voordoet in de bevolking: zoals hierboven werd toegelicht, zal de productie van een vaccin tenminste een half jaar vergen, nog afgezien van de tijd die gemoeid is met de toediening en de ontwikkeling van een antivirale respons. Het is onwaarschijnlijk dat quarantainemaatregelen bij influenza voldoende effect zullen hebben, omdat influenza meestal zeer besmettelijk is, zelfs al vóór de infectie klinisch manifest wordt na de, overigens zeer korte, incubatietijd van 1 tot 3 dagen. Bezinning op de medicamenteuze mogelijkheden is dus geboden. Voldoende beschikbaarheid van dergelijke medicatie op bevolkingsniveau vereist wel een uitzonderlijk grote, maar zeker niet onhaalbare voorraad. De kosten van het middel en de distributie zijn niet eenvoudig precies te begroten, maar zullen voor Nederland in de orde van 100 tot 200 miljoen euro liggen voor een redelijke termijn van bescherming dan wel behandeling. Vergelijkbare afwegingen bij andere rampscenario s. Al is dit een bijzondere preventieve maatregel bij een niet-exact bekend risico, bij nader inzien is het zeker niet uniek om zulke voorzorgen te treffen. Twee jaar geleden werd in Nederland besloten om liefst 20 miljoen eenheden pokkenvaccin te produceren, voor een vergelijkbaar bedrag, om voorbereid te zijn op bioterrorisme (overigens is dat ook met influenzavirus een mogelijkheid). In een breder verband is het voorzorgsprincipe bij kleine kansen op grote rampen zeer gebruikelijk, zoals ook wordt toegepast bij rivier- en zeedijken waarbij men rekening houdt met waterhoogten die eens per 1000 jaar vóórkomen. De gezondheidszorg dient zich als direct belanghebbende sector te realiseren dat zij in een ongewenste situatie kan belanden als de voorbereidingen onvoldoende zijn. Als er te weinig antivirale middelen beschikbaar zijn, zal men bevolkingsgroepen moeten selecteren die voor behandeling in aanmerking komen. Een recente analyse door medewerkers van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu toont aan dat het gericht therapeutisch inzetten van antivirale middelen ook gunstig uitwerkt door het verminderen van de infectiedruk en daardoor een sterk indirect beschermend effect kan hebben, ook op degenen die geen medicatie gebruiken. 26 De strategie is dan gericht op bescherming totdat een vaccin beschikbaar is, tot het eind van het seizoen van respiratoire infecties of wellicht tot immuniteit is ontstaan na een behandelde infectie. 27 beschouwing De huidige epidemie van Aziatische vogelgriep sluit aan bij de inmiddels indrukwekkende reeks virale bedreigingen van de laatste jaren. Deze reeks toont zeer duidelijk de grote kwetsbaarheid aan van zowel de menselijke populatie zelf, als de door de mens in enorme aantallen en dichtheden aangehouden diersoorten voor zijn voedselproductie. De conclusie dat er in dit opzicht sprake is van een trend lijkt onontkoombaar en deze ervaringen zetten ons aan tot nadenken over de toekomst. 28 In Nederland, duidelijk een van de risicogebieden op dit punt, is in korte tijd iedere tak van de intensieve veehouderij getroffen door een zeer ingrijpende epidemie, van overigens reeds lang bekende ziekten: klassieke varkenspest (1997/ 98; genus: Pestivirus), mond- en klauwzeer (2001; Aphthovirus) en vogelpest (2003; Influenzavirus-A). Vogelpest is daarbij uniek vanwege de eigenschap zich te kunnen aanpassen aan replicatie bij de menselijke gastheer, waarbij ook de soortbarrière minder strikt blijkt dan bij de andere virussen. Het SARScoronavirus waarschuwde ons overigens al dat dit mogelijk ook voor andere virusfamilies kan gelden. 29 De grote en nog steeds toenemende dichtheid van menselijke en dierlijke gastheren en de intensieve contacten over de gehele wereld maken het de verspreiding van pathogene virussen, zowel tussen soorten als binnen een soort, steeds gemakkelijker. De bestrijding van deze uitbraken van virusziekte is vooral gebaseerd op de weinig geavanceerde strategieën van uitroeien en ruimen van dieren en isoleren van mensen. Vaccinatie als ideaalste preventieve benadering heeft in de praktijk grote beperkingen, vooral gelegen in de noodzakelijke specificiteit van een vaccin, dat pas kan worden ontwikkeld als een ziekte zich al volop manifesteert. 30 De belangrijkste, historisch unieke, doorbraak op het gebied van de influenzavirussen is dat wij de virusreplicatie nu medicamenteus kunnen blokkeren, ongeacht de antigene opmaak van het betreffende virus. Dit biedt de mogelijkheid tot een effectieve voorbereiding op een pandemie van influenzavirus, een mogelijkheid die beleidsmatig echter pas kansen krijgt onder druk van dreigende omstandigheden en tot op dit moment nog niet benut is. Zoals Webby en Webster recent opmerkten: De wereld zal in grote problemen komen als de dreigende influenzapandemie deze week, deze maand of zelfs dit jaar uitbreekt. 19 Het is zeer te wensen 462 Ned Tijdschr Geneeskd maart;148(10)

6 dat alle inspanningen er nu op gericht worden dat dit op korte termijn verandert, in de hoop dat ons tenminste die tijd gegund zal zijn. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract From fowl plague to influenza pandemic; a reason for taking precautions. Throughout Eastern Asia, there is currently an epidemic of fowl plague or highly pathogenic avian influenza, on an unprecedented scale. The prospects for rapid containment are poor. The causative virus, influenza A of the H5N1 subtype, is of limited infectivity for humans. If infection occurs, however, then the consequences are serious and even fatal in a majority of cases. In view of the receptor specificity of avian influenza viruses, this may be related to individually increased susceptibility, which does not lead to further spread. However, it is known that influenza A viruses can readily adapt to replication in the human host by the acquisition of specific gene segments or even by mutations of the avian virus. The extreme scale of human contact with influenza virus of the H5N1 subtype at present engenders fear that there is a high risk of such adaptation and a subsequent pandemic spread. Adequate precautions are necessary, not only in terms of an acceleration of vaccine production but primarily in arranging for sufficient availability of the new antiviral drugs. literatuur 1 Guan Y, Peiris JS, Lipatov AS, Ellis TM, Dyrting KC, Krauss S, et al. Emergence of multiple genotypes of H5N1 avian influenza viruses in Hong Kong SAR. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: Jong JC de, Claas ECJ, Osterhaus ADME. Influenza A(H5N1) in Hongkong: voorbode van een pandemie of alleen een wetenschappelijk interessant verschijnsel en een nuttige oefening in pandemiologie? Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Nicholson KG, Wood JM, Zambon M. Influenza. Lancet 2003;362: Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the Spanish influenza pandemic. Bull Hist Med 2002;76: Jong JC de, Rimmelzwaan GF, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Influenzapandemieën: verleden en toekomst. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Hay AJ. Potential of influenza A viruses to cause pandemics. In: Smith GL, Irving WL, McCauley JW, Rowlands DJ, editors. New challenges to health: the threat of virus infection. Cambridge: Cambridge University Press; p Claas EC, Osterhaus ADME. New clues to the emergence of flu pandemics. Nat Med 1998;4: Galama JMD. Vogelpest en oseltamivir; een terugblik. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147: Jong JC de, Osterhaus ADME. Vogelpest en oseltamivir; een terugblik [ingezonden]. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147: Jong JC de, Rimmelzwaan GF, Bartelds AIM, Wilbrink B, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Het influenzaseizoen 2002/ 03 in Nederland en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2003/ 04. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147: Fouchier RA, Schneeberger PM, Rozendaal FW, Broekman JM, Kemink SA, Munster V, et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: Claas EC, Osterhaus ADME, Beek R van, Jong JC de, Rimmelzwaan GF, Senne DA, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet 1998;351: Stevens J, Corper AL, Basler CF, Taubenberger JK, Palese P, Wilson IA. Structure of the uncleaved human H1 hemagglutinin from the extinct 1918 influenza virus. Science [ter perse]. 14 Gamblin SJ, Haire LF, Russell RJ, Stevens DJ, Xiao B, Ha Y, et al. The structure and receptor-binding properties of the 1918 influenza hemagglutinin. Science [ter perse]. 15 Peiris JS, Guan Y, Markwell D, Ghose P, Webster RG, Shortridge KF. Cocirculation of avian H9N2 and contemporary human H3N2 influenza A viruses in pigs in southeastern China: potential for genetic reassortment? J Virol 2001;75: Li KS, Xu KM, Peiris JS, Poon LL, Yu KZ, Yuen KY, et al. Characterization of H9 subtype influenza viruses from the ducks of southern China: a candidate for the next influenza pandemic in humans? J Virol 2003;77: Subbarao K, Chen H, Swayne D, Mingay L, Fodor E, Brownlee G, et al. Evaluation of a genetically modified reassortant H5N1 influenza A virus vaccine candidate generated by plasmid-based reverse genetics. Virology 2003;305: Webster RG. Wet markets a continuing source of severe acute respiratory syndrome and influenza? Lancet 2004;363: Webby RJ, Webster RG. Are we ready for pandemic influenza? Science 2003;302: Treanor J. Influenza vaccine outmaneuvering antigenic shift and drift. N Engl J Med 2004;350: Jong JC de, Beyer WEP, Rimmelzwaan GF, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. De neuraminidaseremmers oseltamivir en zanamivir: een nieuw schild in de verdediging tegen influenza. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148: Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000;355: Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner D, Nicholson KG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003;326: Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, Carewicz O, El Sawy A, Wat C, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003;51: Hagenaars TJ, Genugten MLL van, Wallinga J. Het effect van verschillende interventies bij een influenzapandemie. Infectieziekten Bulletin 2004;14: Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, Young N, Dutkowski R, Ipe D, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001;20: Goudsmit J. De virusinvasie. Over de overleving van virussen en de menselijke soort. Amsterdam: Contact; We have been warned. Nature 2003;424: Cox NJ, Tamblyn SE, Tam T. Influenza pandemic planning. Vaccine 2003;21: Aanvaard op 16 februari 2004 Ned Tijdschr Geneeskd maart;148(10) 463