Academiejaar

Transcriptie

1 Academiejaar Kan de inflammatoire reactie die optreedt door contact met lichaamsvreemd materiaal beheerst worden door het gebruik van hemocompatibele oppervlaktebehandelingen? Louis DE BOTH Promotor: Prof. Dr. De Somer F. Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord, Deze masterproef kwam tot stand na 2 jaar van samenwerking tussen de schrijver, Louis De Both en een aantal andere personen. Hierbij wil ik in de eerste plaats de promotor van dit onderzoek, Prof. Dr. De Somer F., hartelijk bedanken. Zonder zijn kennis, expertise en toewijding was dit onderzoek niet tot stand gekomen. Ik heb van het privilege genoten om met een dergelijke expert binnen het domein van de extracorporele circulatoire ondersteuning te kunnen samenwerken. Zijn kennisgeving en instructies hebben een belangrijke invloed gehad op dit onderzoek. Overigens wil ik nog alle andere personen bedanken voor hun medewerking, in het bijzonder Dr. De Both en Collegae Van Damme, Lagaert en Van Boxstael.

4 Inhoudstafel Abstract Inleiding Doelstelling Methodologie Resultaten Karakterisatie van de bloed-vreemd lichaam interactie in de CPB CPB gerelateerde inflammatoire reacties Gevolgen van de systemische inflammatie Medische interventie die de inflammatoire reactie moduleren Het gebruik van Hemocompatibele oppervlaktebehandelingen Discussie Referentielijst

5 Kan de inflammatoire reactie die optreedt door contact met lichaamsvreemd materiaal beheerst worden door het gebruik van hemocompatibele oppervlaktebehandelingen? Abstract Cardiale heelkunde en het gebruik van een cardiopulmonaire bypass (CPB) lokt een inflammatoire reactie uit. Zowel het chirurgisch trauma als de confrontatie van bloed met het vreemde oppervlak van de CPB zijn hiervoor een belangrijke trigger. In dit literatuuroverzicht zal echter duidelijk worden dat er nog andere factoren een rol spelen in het tot stand komen van deze complexe reactie. Deze reactie kan zwak of sterk uitgesproken zijn. Bij de meerderheid van de patiënten verdwijnen de inflammatoire parameters reeds perioperatief. Toch is er bij een kleine minderheid van de patiënten een maligne evolutie naar een systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS). Andere niet onfrequente complicaties zijn hematologische, cardiale, pulmonale, renale en neurologische dysfuncties. Om dit inflammatoir proces beter in de hand te houden, dienen enkele problemen te worden opgelost. Een van deze problemen, is de reactie die optreedt wanneer bloed in contact komt met het lichaamsvreemde materiaal van een extracorporeel circuit (EEC) zoals de CPB. Een mogelijke oplossing hiervoor, is het gebruik van hemocompatibele oppervlakken. Dit onderzoek gaat na in welke mate hemocompatibele oppervlakken kunnen bijdragen tot het beheersen van deze inflammatoire reactie. 1

6 1) Inleiding In de hedendaagse geneeskunde worden tal van materialen gebruikt die in nauw contact komen met het menselijke lichaam en hun weefsels. Deze interacties kunnen een inflammatoire respons opwekken bij de gastheer. De reden hiervoor is dat tal van artificiële materialen door het immuunsysteem van de patiënt als vreemd kunnen worden herkend. Ter preventie hiervan beoogt men materialen te gebruiken met een zo hoog mogelijke biocompatibiliteit. Naargelang het type weefsel dat wordt blootgesteld vereisen deze materialen specifieke eigenschappen. Ondanks wereldwijd onderzoek heeft men het ideale materiaal, dat zich als lichaamseigen gedraagt, nog niet gevonden. Materialen bedoeld voor orthopedisch gebruik dienen aan andere vereisten te voldoen dan materialen die in nauw contact staan met de bloedbaan. Daar waar bij orthopedische prothesen voornamelijk mechanische kenmerken, een goede ingroei in het weefsel en durabiliteit van belang zijn, ligt de nadruk bij cardiochirurgische toepassingen zoals kunstkleppen, stents en de CPB, naast hun werkzaamheid eerder op een goede hemocompatibiliteit. Hoe hoger de hemocompatibiliteit, hoe minder activatie van bloedcellen en bloedeiwitten er plaatsvindt. De rol van deze cellen en de verschillende eiwitsystemen die leiden tot een inflammatoire reactie zullen later worden besproken. Materialen die in nauw contact staan met de bloedbaan kunnen onderverdeeld worden in verschillende categorieën naargelang de duur van de interactie. Sommige van deze interacties kunnen tijdelijk zijn, zoals het peroperatief contact van chirurgisch materiaal met bloed of zoals bij het gebruik van een extracorporeel circuit (ECC). Andere bloedcontacten met lichaamsvreemd materiaal zijn intermittent, zoals bij chronische dialyse, of zelfs permanent, zoals bij allogene transplanten, stents en artificiële kleppen. Een goede hemocompatibiliteit van deze materialen zal mede de graad van de inflammatoire respons, hemolyse, en andere complicaties bepalen. Dit literatuuronderzoek zal zich beperken tot de interacties die plaatsvinden in het ECC, meer specifiek in de hart-long machine, ook wel cardiopulmonaire bypass genoemd (CPB). Andere toepassingen waarbij bloed in contact komt met vreemd materiaal zullen bijgevolg niet verder beschouwd worden (stents, prothesen,...). 2

7 De CPB werd voor het eerst succesvol gebruikt in 1953 bij het herstel van een atriaal septumdefect door Dr. Gibbon. Sindsdien ontwikkelde de CPB zich verder, wat uiteindelijk leidde tot de introductie van de membraan oxygenatoren. Ernstige, vaak fatale complicaties door bloedtrauma werden hierbij reeds minder vastgesteld dan bij de oorspronkelijk gebruikte film- en bellen-oxygenatoren. Vandaag wordt nog steeds gebruik gemaakt van membraan oxygenatoren, waarbij het bloed zuurstof opneemt gedurende haar passage door de oxygenator. Op dat moment komt het bloed in contact met een membraan met aan de overzijde een zuurstof houdend gasmengsel. De gaspermeabiliteit van deze membranen voor zuurstof, CO2 en stikstof is sinds de jaren 50 sterk toegenomen. Dit maakte een lager contactoppervlak (tot minder dan 2 m²), alsook een beperking van het priming volume mogelijk. De primingvloeistof is de vloeistof die in het circuit aanwezig is alvorens dit wordt aangesloten aan de patiënt. Deze vloeistof vermijdt in vele gevallen het gebruik van bloedproducten en verhindert introductie van gasembolen in de patiënt. Door het beperken van het contactoppervlak en het priming volume werd de oorzaak van het bloedtrauma en de gevreesde acute inflammatoire respons reeds significant afgezwakt [1]. Ondanks deze vooruitgang blijft de ongewenste reactie een actueel probleem. Deze inflammatoire reactie is dan ook niet enkel het resultaat van de bloed-vreemd lichaam interactie. De inflammatoire respons die optreedt door het gebruik van een CPB wordt enerzijds veroorzaakt door biomateriaal afhankelijke processen, zoals de activatie door het contact met het materiaaloppervlak, en anderzijds door materiaal onafhankelijke processen, zoals het pleuro-pericardiaal zuigerbloed en niet-pulsatiele flow effecten. Pleuro-pericardiaal zuigerbloed of cardiotomiebloed refereert naar het extravasculair thoracaal bloed dat verzameld wordt tijdens de CPB. Bloed wordt door een zuigersysteem geaspireerd vanuit de wondholte en naar een cardiotomie reservoir gebracht. Dit bloed is sterk gecontamineerd door het contact met de lucht en de wonde. Het bloed-lucht contact leidt tot hemolyse. De blootstelling aan weefselfactor activeert het cardiotomiebloed sterk. Naast geactiveerde coagulatiefactoren en bloedplaatjesaggregaten worden ook embolen van fibrine, vet, eiwitaggregaten, leukocytenaggregaten, cellulair debris en hechtingsmateriaal teruggevonden. [1]. 3

8 Daarnaast zal ook de hartchirurgie op zich een ernstige pro-inflammatoire reactie opwekken. Deze wordt veroorzaakt door de cel- en weefselbeschadiging, het gebruik van medicatie en eventuele transfusie van bloedproducten. De beheersing van een systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS) is een grote uitdaging in de geneeskunde. Als mogelijke oplossing om een SIRS te controleren per- en post-hartchirurgie werden onder meer hemocompatibele coatings voor extracorporele circuits geïntroduceerd. Met deze interventie wordt een reductie van de reactie tegen het artificiële contactoppervlak beoogd. Deze scriptie bekijkt in welke mate deze hemocompatibele oppervlaktebehandelingen de inflammatoire respons kunnen beheersen. Om hiertoe te komen dient eerst de inflammatoire reactie onderzocht te worden die optreedt wanneer bloed in contact komt met lichaamsvreemd materiaal. Fundamenteel bekeken zijn er meerdere strategieën mogelijk om de ontstekingsreactie, veroorzaakt door het extracorporeel circuit, te beheersen. De ontstekingsreactie compleet lam leggen is niet de bedoeling, mits de ontstekingsreactie een noodzakelijke stap is in wondheling na chirurgisch trauma. De kunst zal erin bestaan de ontstekingsreactie te beheersen en in goede banen te leiden wanneer deze neigt te escaleren. Een eerste strategie hiervoor kan het aanpassen van de oorzakelijke factor zijn. Dit is mogelijk door het gebruik van hemocompatibele materialen of in het ideale scenario het gebruik van materialen die het eigen endotheel quasi imiteren. Een andere strategie bestaat erin in te grijpen wanneer de inflammatoire reactie reeds is ingezet. Dit is mogelijk door de geactiveerde inflammatoire cascades farmacologisch te bestrijden teneinde de gevolgen van de inflammatoire reactie te vermijden. Indien de gevolgen reeds tot uiting gekomen zijn, beschikken artsen uiteindelijk nog steeds over de mogelijkheid om symptomatisch te behandelen. De volkswijsheid respecterend: voorkomen is beter dan genezen, wordt in deze scriptie vooral de eerst vermelde strategie geanalyseerd, namelijk het aanpassen van de oorzakelijke factor, in casu het gebruik van hemocompatibele oppervlaktebehandelingen. In welke mate is het haalbaar om de normale fysiologie te benaderen en de gevreesde humorale en cellulaire immunologische activatie te vermijden? Deze haalbaarheid impliceert enerzijds dat er een methode moet kunnen worden uitgewerkt 4

9 die de extracorporele circuits nagenoeg cardio/pulmo/vasculair maakt, en anderzijds dat deze methode ook praktisch en financieel haalbaar moet zijn. Primordiaal zou het gebruik van een hart-long machine ook beperkt kunnen worden, zoals bij Off-Pump Chirurgie het geval is. Dit valt echter niet binnen het domein van deze scriptie. Het onderzoek is er eerder op gericht om na te gaan hoe we deze inflammatoire reactie kunnen beheersen indien er wél gebruik wordt gemaakt van een cardiopulmonaire bypass. Overigens beperkt het onderzoek zich ook tot de normale patiënt. Met de normale patiënt wordt bedoeld dat er wordt gehandeld binnen het domein van de normale fysiologie en dat patiënten met abnormale inflammatoire reacties buiten beschouwing worden gelaten. Deze scriptie houdt geen verband met enig ander onderzoek en kan worden beschouwd als een onafhankelijke literatuurstudie. literatuur hieromtrent anno De aanzet hiervan is een nood aan revisie van de 5

10 2) Doelstelling Cardiochirurgie is, zoals alle chirurgie, een uitlokkende factor voor een inflammatoire reactie. Wanneer cardiochirurgie wordt uitgevoerd in combinatie met CPB zal dit het risico op een meer uitgesproken SIRS doen toenemen. In dit literatuuroverzicht wordt een inschatting gemaakt van wat de bijdrage is die veroorzaakt wordt door het gebruik van de CPB. Deze bijdrage impliceert dat er meerdere factoren verantwoordelijk zijn voor de ongewenste inflammatoire respons post cardiochirurgie met gebruik van een CPB. Om een correcte inschatting te kunnen maken, is een goede kennis nodig van de bloed-vreemd lichaam interactie zoals die plaatsvindt in de CPB. Eens de pathofysiologie die optreedt ter hoogte van de CPB is beschreven, worden de gevolgen van de systemische inflammatie op orgaanniveau kort opgesomd. Vervolgens wordt omschreven welke medische interventies er vandaag worden gehanteerd om het SIRS te controleren. Dit behandelt zowel eerder preventieve methodieken, zoals het gebruik van bepaalde materialen of specifieke chirurgische technieken, als eerder therapeutische methodieken, zoals bepaalde farmacologische interventies ter behandeling van de inflammatoire respons. Finaal, zal het belang van hemocompatibele oppervlaktebehandelingen, binnen het beschikbaar therapeutisch arsenaal, worden besproken. Kort samengevat stelt deze masterproef zich tot doel, om na onderzoek van de huidige literatuur, anno 2012, de bestaande kennis over deze problematiek weer te geven. In het algemeen zal een zo volledig mogelijk beeld worden weergegeven van de systemische inflammatoire reactie die veroorzaakt wordt door de CPB. Meer specifiek zullen ook de mogelijkheden van hemocompatibele oppervlaktebehandelingen ter beheersing van deze problematiek worden beschreven, waardoor we hopen een antwoord te kunnen geven op de vraag: In welke mate kan de inflammatoire reactie die optreedt door contact met lichaamsvreemd materiaal beheerst worden door het gebruik van hemocompatibele oppervlaktebehandelingen? 6

11 3) Methodologie Benadering van de literatuurstudie Het begin van deze literatuurstudie situeert zich in het voorjaar van Elke student 3 e bachelor geneeskunde stelt zich kandidaat voor het starten van een masterproef. De student kan hierbij kiezen uit een lijst van mogelijke onderwerpen en dient zijn top 10 voorkeursonderwerpen door te geven. Rekening houdend met deze voorkeur krijgt elke student een onderwerp toegewezen. Het onderwerp dat mij werd toegewezen was mijn 2 e keuze bij voorkeur en mijn interesse was dan ook groot. Het onderwerp titelde: Kan de inflammatoire reactie die optreedt door contact met lichaamsvreemd materiaal beheerst worden door het gebruik van hemocompatibele oppervlaktebehandelingen?. De promotor van dit literatuuronderzoek is Prof. Dr. F. De Somer, perfusionist op de dienst cardiale heelkunde in het Universitair Ziekenhuis Gent (UZGent). In het daaropvolgende academiejaar, wanneer de student zijn eerste jaar in de opleiding tot master in de geneeskunde aanvangt, dient de student contact op te nemen met de promotor van het onderzoek. Op die manier werd, na overleg, een basisonderzoeksplan opgesteld. In samenspraak wordt de thematiek afgelijnd en dus bepaald wat binnen en buiten het kader van het onderzoek valt. Vanaf dan kan een gericht literatuuronderzoek beginnen. Literatuuronderzoek Vooreerst wordt de relevante literatuur over dit onderwerp onderzocht. Enerzijds betreft dit de literatuur die de inflammatoire reactie karakteriseert, de reactie die in normale omstandigheden optreedt na contact met lichaamsvreemd materiaal. Anderzijds gaat dit ook over de literatuur die de beheersing van deze inflammatoire reactie beschrijft. Deze beheersing kan preventief of therapeutisch zijn. In de eerste plaats wordt daarbij gekeken naar het gebruik van hemocompatibele oppervlakken. In de andere gevallen wordt daarbij gekeken naar het gebruik van medicamenteuze of andere therapie. Naast klassieke handboeken hematologie, immunologie en cardiochirurgie worden wetenschappelijke databases onderzocht op relevante literatuur. Verschillende databases werden geraadpleegd: Pubmed, een database met medische publicaties, en MeSH, een 7

12 database met opschriften over medische onderwerpen. Deze databases maken deel uit van The National Center for Biotechnology Information (NCBI). Binnen deze databases werd oorspronkelijk gezocht op de volgende kernwoorden: cardiac surgery, systemic inflammation, inflammatory respons, blood, surface, interaction, artificial devices, hemocompatibility, biocompatibility, coagulation, coating, coating techniques, extracorporeal circulation en cardiopulmonary bypass. Deze algemene zoektermen resulteerden in enkele goede review-artikelen. Eens de grote lijnen van het onderwerp en haar literatuur in kaart was gebracht, werden meer specifieke zoektermen gebruikt. Naargelang het topic werd gezocht op de volgende kernwoorden: heparine, heparine coating, phosphorylcholine, complement, cell-based model, coagulation, off-pump, leukodepletion, aprotinin, glucocorticoïd en thrombin. Verschillende combinaties van al deze zoektermen gaven een zee aan publicaties. Rekeninghoudend met een aantal voorwaarden werden de meest relevante artikels uitgefilterd. Enkele van deze voorwaarden betreffen de relevantie van de titel, datum van publicatie, tijdschrift waarin het artikel werd gepubliceerd en het soort artikel ( meta-analyse, review, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, gerandomiseerd niet gecontroleerd onderzoek, casusverslagen, expert panel consensus, ). De artikels, die deze eerste selectie doorstonden werden weerhouden en slechts indien relevant, werden ze opgenomen in de gebruikte literatuur. Met relevantie wordt bedoeld elk mogelijk artikel dat kan bijdragen tot het beantwoorden van de onderzoeksvraag (zie hoger). Resultaten over pediatrische chirurgie werden niet gebruikt omdat de pediatrische hartchirurgische populatie een inhomogene populatie is wat betreft pathologie en fysiologie, wat de analyse sterk bemoeilijkt. In de database van NCBI kunnen verwante artikels worden opgespoord via een daarnaast vermelde link. Ook op die manier werd een aantal extra artikels gevonden. Daarenboven werden ook artikelen aangebracht via referenties van gebruikte artikelen. Hoewel het oudste artikel dateert van 1987, werd voorrang gegeven aan de meest recente artikels, in het bijzonder indien er meerdere resultaten over eenzelfde topic beschikbaar waren. Het meest recente artikel opgenomen in de referentielijst, werd gepubliceerd in

13 In dit literatuuroverzicht werden artikels opgenomen uit meer dan 10 verschillende wetenschappelijke tijdschriften, waaronder Annals of thoracic surgery, Journal of Thoracic and cardiovascular surgery, Circulation en Perfusion. Zowel meta-analyses, review-artikelen als klinische trials werden in de referentielijst opgenomen. De artikels werden aan de hand van de reeds opgemaakte inhoudstafel geclassificeerd volgens onderwerp. Zo kwamen de artikels met betrekking tot de gevolgen van de systemische inflammatie op orgaanniveau terecht in het onderdeel daar voor ontworpen (bv. 3.3). Het gebruik van deze methodiek gedurende het volledige proces zorgde mee voor een vloeiend en systematisch schrijven. Scriptie Het schrijven startte met een basisindeling, zoals weergegeven in de inhoudstafel. Hierdoor werd meteen een kader gecreëerd waarbinnen gewerkt kon worden. Vervolgens vatte het uittypen van een eerste versie inleiding, doelstelling en methodologie aan. De inleiding verduidelijkt de vraagstelling en de context waarbinnen deze scriptie valt. In de doelstelling staat beschreven naar welke essentiële vragen deze scriptie een antwoord zoekt. De methodologie beschrijft zo volledig mogelijk de gevolgde procedure tijdens de scriptie. Eens de productie van een eerste script voltooid was, werd het voorgelegd aan de promotor. Deze gaf steeds de nodige feedback zodat in samenspraak een meer afgewerkte versie kon bereikt worden. Dit interactief handelen bleek een constante gedurende de masterproef. In de verwerking van de literatuur werd rekening gehouden met een zekere wegingsfactor. Deze factor omvat onder meer jaar van publicatie, impact van het tijdschrift, type van artikel en grootte van het onderzoek. De eigenlijke scriptie met het bundelen van de resultaten vond plaats tijdens het tweede jaar in de opleiding tot master in de geneeskunde. Volgens het hierboven vermelde interactief en systematisch proces wordt naar een zo compleet mogelijk antwoord gezocht op de vraag:. 9

14 4) Resultaten 4.1 Karakterisatie van de bloed-vreemd lichaam interactie in de CPB In dit hoofdstuk wordt de interactie beschreven die plaatsvindt in de CPB wanneer het bloed in contact komt met het artificiële oppervlak van de bypass. Deze interactie zal aanleiding geven tot een bloedactivatie waarbij zowel verschillende bloedcellen als serum proteïnesystemen in actie treden. In een eerste deel zal de niet-cellulaire activatie worden besproken, vervolgens de cellulaire activatie. Uiteindelijk zal blijken dat al deze verschillende systemen op een intense en complexe manier met elkaar interageren. Het resultaat van deze gebeurtenissen maakt, dat het bloed na zijn verloop door de CPB sterk geactiveerd terug in het lichaam terechtkomt. 10

15 Gezond Endotheel Wanneer bloed in contact komt met gezond endotheel treedt er geen ontstekingsreactie op. In normale omstandigheden communiceert het endotheel oppervlak via verschillende manieren met de bloedelementen waardoor deze tot rust worden gebracht. Dit gebeurt via een complex systeem met gebruik van verschillende mediatoren waarvan de belangrijkste in onderstaande figuur worden weergegeven. Figuur 1: De endotheelcel stelt verschillende passiverende mediatoren vrij. Heparansulfaat, stikstofmonoxide (NO), prostaglandine I2 (PG I2), tissue plasminogen activator (Tpa), Proteïne S, tissue factor pathway inhibitor (TFPI) en Thrombomoduline worden als passiverende mediatoren beschouwd omwille van hun anticoagulante, profibrinolytische of anti-inflammatoire effecten. Heparansulfaat is structureel nauw verwant aan heparine en kan beschouwd worden als haar fysiologische analoog. NO heeft een anti-trombotisch en anti-inflammatoir effect en is tevens een krachtige inhibitor van de thrombocytaire en leucocytaire adhesie aan de endotheelwand. Prostaglandine I2 of prostacycline is een krachtige inhibitor van de bloedplaatjes aggregatie. PG I2 en NO zijn beiden tevens vasodilatoren. tpa is een enzym dat de fibrinolyse in gang zet 11

16 via de omzetting van plasminogeen naar plasmine. Proteïne S wordt gesecreteerd als plasma eiwit en functioneert als cofactor van proteïne C bij de inactivatie van de stollingsfactoren Va en VIIIa. TFPI is eveneens een plasma eiwit. TFPI inhibeert de stollingsfactoren Xa en IIa (thrombine). Thrombomoduline is een integraal membraan eiwit verankerd in de endotheliale celmembraan. Binding van thrombine aan thrombomoduline versnelt de activatie van proteïne C met een factor duizend. Geactiveerd proteïne C (APC) is een sterk anticoagulant enzym. APC inactiveert de stollingsfactoren Va en VIIIa. Bijgevolg wijzigt het procoagulante effect van thrombine in een anticoagulant effect na binding aan thrombomoduline. 12

17 Beschadigd endotheel Wanneer het endotheel oppervlak echter beschadigd is en de signaalgeving verandert, worden de bloedelementen geactiveerd en aangezet tot een reactie. Deze reactie is echter zodanig geprogrammeerd dat ze zich beperkt tot de plaats van defect en tijdelijk is van aard. Figuur 2: Bij beschadiging van de bloedvatwand wordt het bloed blootgesteld aan verschillende activerende mediatoren. plasminogeen activator inhibitor (PAI-1), thrombine, fibronectine, collageen, weefselfactor, platelet activating factor (PAF) en adenosine difosfaat (ADP) worden als activerende mediatoren beschouwd omwille van hun procoagulante, antifibrinolytische of proinflammatoire effect. Beschadigde endotheelcellen produceren PAI-1, een serine protease inhibitor. Dit enzym inhibeert tpa (tissue plasminogen activator) en Upa (urokinase), beide activatoren van plasminogeen. Door de verminderde activatie van plasminogeen wordt minder plasmine gevormd, met als resultaat een vertraagde fibrinolyse. PAI-1 leidt dus tot een vertraagde klonterafbraak. Thrombine is een essentiële stollingsfactor en heeft naast de omvorming van fibrinogeen tot fibrinedraden nog andere belangrijke functies zoals de omvorming van andere 13

18 stollingsfactoren, activatie van de bloedplaatjes en bevordering van de bloedplaatjes aggregatie. Fibronectine, collageen en weefselfactor maken deel uit van de extracellulaire matrix (ECM) en worden blootgesteld bij schade aan de bloedwand. Fibronectine speelt een belangrijke rol in de klontervorming. Blootstelling aan collageen leidt tot bloedplaatjes adhesie en uiteindelijk bloedplaatjes activatie. Weefselfactor activeert in combinatie met factor VIIa de extrinsieke pathway van de coagulatiecascade. PAF is voornamelijk een bloedplaatjes activerende factor maar heeft ook andere procoagulante en pro-inflammatoire effecten. ADP leidt eveneens tot bloedplaatjes activatie. Al deze mediatoren laten endotheel toe om intens te communiceren met het bloed en al zijn elementen. Deze communicatie verloopt door middel van zowel oppervlakte gebonden als vrijgestelde factoren. Er bestaan naast de voorgestelde mediatoren nog tal van andere factoren. Endotheelcellen secreteren bijvoorbeeld ook verschillende types van cytokinen met uiteenlopende effecten. Het effect van al deze communicatie op het bloed is doorgaans overwegend passiverend. Echter, bij vasculaire beschadiging kan er snel worden overgeschakeld naar sterk activerende signalen. 14

19 Niet-cellulaire activatie Wanneer bloed in contact komt met het vreemde oppervlak van de CPB treden een aantal reacties op. Bijna onmiddellijk treedt aan de vreemde wand adsorptie op van plasma eiwitten met een hoog moleculair gewicht (HMW) zoals fibrinogeen. Elk type oppervlak heeft een eigen karakteristiek adsorptiepatroon. Deze wandadsorptie van eiwitten wordt in vivo verhinderd door een functioneel endotheel. Bij contact met vreemd oppervlak echter lokt deze wandadhesie een reactie uit van voorbijkomende bloedplaatjes, met adherentie en activatie tot gevolg. In onderstaande figuur wordt deze biorespons vereenvoudigd weergegeven. De consequenties van deze activatie zal verder besproken worden in het hoofdstuk cellulaire activatie. Figuur 3: Bio-respons wanneer bloed in contact komt met een kunstmatig oppervlak zoals bij een CPB. Naar Reynolds et al. [2]. 15

20 Bij verdere blootstelling van het bloed aan het vreemde oppervlak worden eiwitten van het contact activatie systeem geactiveerd. Het betreft vier primaire plasma eiwitten: Factor XII en XI, Prekallikreïne en hoogmoleculair gewicht kininogeen (HMWK) [1]. Activatie van deze plasma eiwitten leidt tot: initiatie van de intrinsieke coagulatiepathway met thrombine vorming, complement activatie, bradykinine vorming en activatie van de fibrinolyse. Naast de wandadhesie van HMW plasma eiwitten en de activatie van het contact activatie systeem treedt een derde systeem in actie: het complement systeem. Dit systeem wordt tijdens de CPB, naast rechtstreekse adsorptie van C3 aan de wand, nog door andere mechanismen geactiveerd, waaronder: activatie door kallikreïne, activatie door plasmine, activatie door verschillende cytokines, activatie door heparine-protamine complexen, en na reperfusie van het ischemische myocard [1][3]. De vorming van grote hoeveelheden complement speelt een belangrijke rol in de rekrutering van leukocyten, de opregulatie van neutrofiele activatie merkers, en in de productie van cytokines. In de verdere resultaten zal blijken dat inhibitie van dit sterk pro-inflammatoire systeem kan leiden tot gunstige klinische effecten [1]. Cellulaire activatie Tijdens de cardiopulmonaire bypass procedure worden verschillende cellulaire elementen geactiveerd, inclusief bloedplaatjes, endotheelcellen en leukocyten. Deze cellulaire activatie wordt in hoge mate beïnvloed door de omgevende mediatoren en de plasma eiwitten die wandadsorptie ondergaan. Zoals hoger aangehaald, speelt oppervlakte gebonden fibrinogeen een belangrijke rol in de bloedplaatjes activatie door vreemde materialen (figuur 3) [1][2]. Bloedplaatjes binden fibrinogeen d.m.v. hun GP IIb/IIIa receptor. Deze interactie is wellicht de belangrijkste factor in de bloedplaatjes consumptie gedurende de CPB [1]. Andere bloedplaatjes activerende agonisten zijn thrombine, ADP, heparine, protamine, complement en plasmine. Tenslotte kunnen bloedplaatjes ook geactiveerd worden door hypothermie en het contact met cardiotomiebloed [1]. De bloedplaatjes activatie tijdens de CPB wordt gekenmerkt door het schommelen van een aantal parameters. Zo keert glycoproteïne Ib, na een daling, terug naar normale waarden 3 uur 16

21 post-cpb. CD31, ook gekend als PECAM-1 of platelet endothelial cell adhesion molecule-1, is eveneens gedownreguleerd gedurende CPB. P-selectine waarden stijgen bij aanvang van CPB aangezien het gesecreteerd wordt met behulp van alfa-granules door geactiveerde bloedplaatjes. P-selectine draagt bij tot de bloedplaatjes-leukocyten conjugaatvorming. Hierbij worden de leukocyten gestimuleerd tot secretie van pro-inflammatoire cytokines, tot expressie van tissue factor en tot depositie van fibrine, teneinde de thrombusvorming te bevorderen. Naast de bloedplaatjes-leukocyten interactie, interageren geactiveerde bloedplaatjes ook met endotheelcellen. Via CD40Ligand adhereren bloedplaatjes aan endotheelcellen die CD40 adhesie moleculen tot expressie brengen. Bij deze binding worden de endotheelcellen aangezet tot secretie van chemokines (IL-8, MCP-1), wat bijdraagt tot de recrutering van neutrofielen en monocyten [3]. Endotheelcel activatie wordt hoofdzakelijk veroorzaakt door cytokines en thrombine. Deze activatie resulteert in een opregulatie van cel receptoren die betrokken zijn bij de adhesie en activatie van leukocyten. Deze activatie van de verschillende niet-cellulaire en cellulaire systemen tijdens de CPB, veroorzaakt op zijn beurt het in gang treden van talloze andere reacties, die onderling met elkaar verweven zijn. In grote lijnen worden de coagulatie, de fibrinolyse en de acute inflammatoire respons onderscheiden. De Coagulatie: Het klassieke en het cel-gebaseerde model Simultaan met de bloedplaatjes activatie treedt de coagulatiecascade in werking. Uiteindelijk resulteert het contact van bloed met het vreemde oppervlak in een activatie van zowel de bloedplaatjes als van andere stollingsfactoren. Een complex coagulatiesysteem, en hieraan gekoppeld fibrinolytisch systeem, treedt in werking eens de activatiedrempel is overschreden. Een vereenvoudigde weergave van de coagulatie- en fibrinolytische systemen werd overgenomen uit een publicatie van Day et al. [3]. 17

22 Figuur 4: vereenvoudigde weergave van de coagulatie- en fibrinolytische systemen. Day et al. [3]. 18

23 De coagulatiepathway wordt klassiek ingedeeld in een intrinsieke en een extrinsieke pathway. Het finale resultaat is thrombine vorming en polymerisatie van fibrine tot fibrinedraden met klontervorming. Zowel de intrinsieke als de extrinsieke pathway worden uitgebreid geactiveerd door de CPB. De intrinsieke pathway start na contact activatie van de Hageman Factor (Factor XIIa) door het vreemde oppervlak. De extrinsieke pathway start na blootstelling van het circulerende plasmaproteïne Factor VII aan Weefselfactor (Tissue Factor, Factor III) met activatie van Factor IX. Onderzoek naar de mechanismen van thrombine vorming tijdens cardiochirurgie met CPB suggereert een sterke associatie tussen de activatie van Factor IX en de thrombine vorming (de extrinsieke pathway). Omgekeerd, werd er geen associatie vastgesteld tussen de activatie van het contact systeem (Factor XIIa, intrinsieke pathway) en thrombine vorming [4]. Deze resultaten gaan dus in tegen het idee dat contact activatie, door blootstelling aan vreemde oppervlakken, de majeure procoagulante stimulus is. Omgekeerd, suggereren deze resultaten dat het Weefselfactor-Factor VIIa mechanisme, de majeure procoagulante stimulus is tijdens cardiochirurgie met CPB [4]. Ook ander onderzoek beschouwt weefselfactor als de belangrijkste activator van de coagulatie tijdens CPB [5]. De reden hiervoor is in hoofdzaak aspiratie van bloed, gecontamineerd door weefselcontact. Naast het contact met lichaamsvreemd materiaal levert geaspireerd bloed dus een belangrijke activatiebijdrage [5][6]. Binnenin het ECC zou de intrinsieke pathway evenwel een voorname activator blijven daar deze wordt geïnitieerd door activatie van de Hageman Factor (Factor XIIa) na het contact met het negatief geladen vreemde oppervlak. De intrinsieke en de extrinsieke pathway monden uit in een gemeenschappelijke pathway, waarbij thrombine gevormd wordt. Thrombine is een sleutelfactor in de coagulatie en heeft zoals eerder vermeld uiteenlopende functies. Het is belangrijk te beseffen dat de coagulatie zoals in figuur 4 voorgesteld, slechts een vereenvoudiging is, waarbij de belangrijkste pathways en hun sleutelmoleculen worden weergegeven. Hoewel deze vereenvoudiging de werkelijkheid goed benadert, moet men rekening houden met de mogelijkheid van collaterale pathways, positieve en negatieve feedbackloops, en het bestaan van minder goed gekende of minder belangrijke factoren. 19

24 Naast de traditionele cascade hypothese kan coagulatie ook door middel van een celgebaseerd model worden verklaard. Deze hypothese stelt voor dat coagulatie in hoofdzaak plaatsneemt op verschillende celoppervlakken en dit gebeurt in drie stappen: Initiatie, amplificatie en propagatie. Cellulaire controle tijdens de coagulatie staat hierbij centraal en de interactie tussen stollingsfactoren en specifieke celoppervlakken wordt benadrukt [7][8]. Figuur 5: Een cel-gebaseerd model voor hemostase: (a) Initiatie, (b) amplificatie, (c) propagatie. Naar Hoffman [8]. 20

25 In deze voorstelling wordt het stollingsproces niet getoond als een cascade, maar als drie overlappende stappen: a) initiatie, dat plaatsneemt op een tissue factor dragende cel, b) amplificatie, waarbij bloedplaatjes en cofactoren geactiveerd worden met het oog op grootschalige thrombine formatie, en c) propagatie, waarbij thrombine massaal gegenereerd wordt op het bloedplaatjes oppervlak [7][8]. Dit model kan enkele aspecten van in vivo hemostase verklaren daar waar de klassieke coagulatiepathway inadequaat blijkt. Desalniettemin blijft de klassieke cascade hypothese een goed verklaringsmodel voor in vitro coagulatie. Veelgebruikte laboratorium stollingstesten, zoals de protrombine tijd (PT) en de geactiveerde thromboplastine tijd (aptt), zijn hierop dan ook op gebaseerd. Ze komen met respectievelijk de extrinsieke en intrinsieke pathway overeen. In vivo coagulatie kan goed verklaard worden door het cel-gebaseerde model. Beide modellen benaderen de hemostase uit een ander perspectief. Enerzijds bekijkt het cascademodel de coagulatie als een opeenvolging van activatie van stollingsfactoren, de interactie met cellen wordt hier vereenvoudigd door fosfolipiden te gebruiken als een surrogaatcelmembraan. Anderzijds bekijkt het cel-gebaseerde model de coagulatie eerder als een combinatie van stollingsfactoren en al dan niet geactiveerde cellen. Hierbij wordt het belang van specifieke cellulaire receptoren voor stollingseiwitten benadrukt [7]. Fibrinolyse De fibrinolyse is essentieel als tegenhanger van de coagulatie (zie onderaan figuur 4). Het is het mechanisme dat fibrineklonters afbreekt bij het einde van het herstelproces. Maar de fibrinolyse biedt reeds tegengewicht terwijl de coagulatie nog plaatsvindt. Hierin schuilen twee belangrijke functies van de fibrinolyse. Ten eerste dient de hoeveelheid klontervorming beperkt te worden. Een tweede reden is om de stollingsreactie lokaal te houden. De activiteit van de fibrinolyse is verhoogd tijdens CPB. Serumonderzoek toont dan ook gestegen kallikreïne, t-pa, Factor XIIa en bijgevolg gestegen D-Dimeren [3]. 21

26 Acute inflammatoire respons Naast de activatie van de coagulatiecascade met thrombusvorming initieert de CPB ook een veralgemeende acute inflammatoire reactie. Deze ontstekingsreactie wordt in hoofdzaak veroorzaakt door contact-activatie van bloed door avasculair oppervlak en een geactiveerd coagulatiesysteem. Verdere oorzaken die tot deze activatie bijdragen vindt men in een gewijzigde hemodynamica en de hypothermie van het extracorporeel circuit. De gewijzigde hemodynamica kan een verschil in debiet, bloeddruk of type flow (pulsatiel/ non pulsatiel) betekenen. Verschillende elementen treden in werking met complexe samenhang tussen cellulaire en proteolytische systemen. Er is activatie van onder meer leukocyten, endotheelcellen, bloedplaatjes, complement en het kallikreïne-kinine systeem. Een geactiveerd monocytair-macrofaag systeem secreteert inflammatoire mediatoren zoals TNF-alfa, IL-6, IL-8 en IL-1beta met verdere chemotaxis, activatie, degranulatie en superoxide aanmaak tot gevolg [3]. Tissue factor wordt tot expressie gebracht, waardoor belangrijke coagulatiestimulans. Verder worden gestegen neutrofiel elastase, bloedplaatjesleukocyten conjugaten en pro-inflammatoire cytokines geregistreerd. Naast deze pro-inflammatoire effecten zijn bij monocyten ook anti-inflammatoire effecten beschreven. Na chirurgie met gebruik van CPB vertonen monocyten een verhoogde expressie van CD163 receptor [9]. CD163 is een hemoglobine scavenger receptor dat enkel voorkomt in het monocytair-macrofaag systeem en door middel van endocytose, haemoglobine:haptoglobine complexen ophaalt [10]. Dit resulteert in minstens 2 antiinflammatoire effecten. Ten eerste induceert CD163 een direct intracellulaire signalisatie die leidt tot de secretie van anti-inflammatoire cytokines zoals IL-10, die op zijn beurt de synthese van het haem oxygenase-1 stress proteïne induceert. Ten tweede hebben de afbraakproducten van haem anti-inflammatoire effecten [9][10]. Daarenboven wordt door de opname van haemoglobine vermeden dat er Hb-geïnduceerde oxidatieve weefselschade optreedt. Activatie van neutrofielen geschiedt voornamelijk door coagulatie-, complement- en kallikreïne factoren. Er is degranulatie van cytotoxische enzymen (neutrofiel elastase, 22

27 lysozymen, myoloperoxidase), vrije zuurstofradicalen en waterstofperoxide [3]. Ook endotheelcellen worden geactiveerd met relaxatie, een verhoogde permeabiliteit en perivasculair oedeem tot gevolg. De acute inflammatoire respons tijdens het gebruik van een CPB activeert ook endotheelcellen. De belangrijkste activatoren zijn thrombine, C5a, IL-1-beta en TNF-alfa [3]. Geactiveerde endotheelcellen presenteren P-selectine, E-selectine, VCAM-1 en ICAM-1 eiwitten, waardoor de endotheliale-leukocytaire interactie versterkt. Deze interactie bestaat achtereenvolgens uit adhesie, rolling, activatie, sterke adhesie en uiteindelijk extravasatie. Naast deze cellulaire gedragsveranderingen komen ook enkele inflammatoire proteolytische systemen in actie. Het complementsyteem is een deel van het aangeboren immuunsysteem en functioneert voornamelijk als een initiator en amplificator van de inflammatoire respons. Bij cardiochirurgie met gebruik van CPB is deze complementactivatie bifasisch [11]. In een eerste, operatieve fase, brengt de interactie van het bloed met het extracorporeel circuit een complementactivatie voort. Dit gebeurt een tweede keer postoperatief als voortvloeisel uit een gestegen C-Reactief Proteïne of CRP [11]. De voornaamste pro-inflammatoire eindproducten van de complementcascade na CPB zijn C5a en C5b-9 [3]. C5a werkt voornamelijk in op de bloedvaten en is een krachtig anaphylatoxine. C5b-9, ook het membraan-attack-complex genoemd, heeft potentie tot cellyse, inclusief cardiale myocyten. De algemene effecten van een geactiveerd complementsysteem zijn: chemotaxis, promotie van leukocytaire activatie en adhesie, wijziging van de vasculaire permeabiliteit en tonus, aanbrengen van cellulaire schade en initiatie tot trombose [3]. In essentie induceert een CPB een grootschalige afweerreactie met stimulatie van de verschillende bloedcellen en zeker 5 plasma proteïne systemen. Dit resulteert in een reeks van vasoactieve en cytotoxische substanties, cel-signaliserende moleculen, en opgereguleerde cellulaire receptoren. Thrombine, dat zowel door bloedplaatjes als door de intrinsieke en de extrinsieke pathway tot stand komt, is een van de belangrijkste enzymen in het tot stand komen van de afweerreactie. 23

28 Uitgebreide en complexe interactie tussen verschillende systemen Figuur 6: Vereenvoudigd overzicht van de interacties tussen de systemen die geactiveerd worden door het contact met de cardiopulmonaire bypass. Vier belangrijke mechanismen liggen aan de oorsprong van de activatie van deze systemen. Drie hiervan werden reeds besproken bij de niet-cellulaire activatie door contact met het lichaamsvreemde materiaal van de CPB. Ten eerste de contact activatie van het intrinsieke coagulatiesysteem ( ). Ten tweede de thrombocyten activatie naar aanleiding van eiwitadsorptie aan de wand van het vreemde materiaal ( ). Ten derde de rechtstreekse complementactivatie ( ). Een vierde, zeer belangrijke mechanisme is de activatie van extrinsieke coagulatiepathway door weefselfactor ( ). Deze activatie wordt in hoofdzaak veroorzaakt door de aspiratie van bloed dat gecontamineerd is, zoals aspiratievocht uit het pericard. 24

29 Eens de activatiedrempel binnen een systeem overschreden wordt, is er amplificatie van het signaal, met voortschrijding van de activatie en met propagatie en adaptatie van de cellulaire en proteolytische systemen. Deze processen worden voornamelijk gemedieerd door mediatoren zoals cytokines, enzymen, eiwitcomplexen, NO, ADP en andere kleine moleculen ( ). Bij cellulaire overdracht speelt ook de expressie van verschillende soorten receptoren een belangrijke rol. De onderlinge invloed van de verschillende cellulaire- en proteolytische systemen, die in actie komen tijdens de acute inflammatoire reactie, is uitgebreid en complex. Talrijke pathways beïnvloeden elkaar en zowel negatieve als positieve terugkoppelingssystemen zijn beschreven. Tevens is het duidelijk dat de inflammatoire reactie in sterke mate verweven is met de coagulatie. Deze reciproke relatie uit zich in een versterking van de coagulatie bij inflammatie enerzijds, en anderzijds heeft het coagulatiesysteem ook een aanzienlijke invloed op de inflammatoire activiteit. Zo zijn pro-inflammatoire cytokines en andere mediatoren in staat om het coagulatiesysteem te activeren en belangrijke fysiologische anti-coagulante pathways te downreguleren. Omgekeerd, oefenen geactiveerde coagulatieproteases hun invloed uit op specifieke celreceptoren van inflammatoire- en endotheliale cellen [12]. Er bestaat een uitgebreide samenspraak tussen deze verschillende systemen [12][13]. Al deze interacties versterken naarmate de duur van de CPB toeneemt. Zowel de trombusvorming als de inflammatoire titers pieken met mogelijke escalatie tot een acute situatie met diffuse intravasculaire stolling en SIRS [2]. 25

30 4.2 CPB gerelateerde inflammatoire reacties Waar het eerste hoofdstuk de activatie van de verschillende proteolytische en cellulaire systemen beschrijft, ligt de focus in dit tweede hoofdstuk eerder op het ontstaan van de inflammatoire reacties, gerelateerd aan het gebruik van de CPB. Dit betreft in een eerste plaats inderdaad de contact activatie door lichaamsvreemd materiaal. Daarnaast zijn uiteraard nog andere oorzakelijke factoren van belang. Er worden een viertal grote categorieën beschreven. Chirurgie gerelateerde factoren Vooreerst bepaalt de gebruikte operatieve techniek de outcome. Chirurgisch trauma geeft aanleiding tot een ontstekingsreactie. Naast de reactie die optreedt door de veroorzaakte weefselschade, wordt er ook in belangrijke mate een inflammatoire respons opgebouwd door contact van bloed met avasculaire structuren en blootstelling aan weefselfactor. Blootstelling aan cardiotomiebloed wordt dan ook gecorreleerd met een significante stijging van thrombine, neutrofielen en geactiveerde bloedplaatjes [14]. Andere chirurgie gerelateerde factoren die een impact hebben op de acute inflammatoire respons zijn onder meer de gebruikte transfusies, cardioplegie, anesthetische technieken en geneesmiddelen. Ten slotte is het ook duidelijk dat de sterkte van de reactie toeneemt met de duur van de operatie en het gebruik van de CPB. CPB gerelateerde factoren Een tweede categorie behelst de factoren die direct gerelateerd zijn aan het gebruik van de CPB. Dit gebruik impliceert immers een gewijzigde hemodynamica, welke niet alleen een extracorporele reactie veroorzaakt, vanwege de schuifkrachten bij bloedpompen, maar ook intracorporeel, zorgt een gewijzigde hemodynamica voor een reactie, vanwege de gewijzigde perfusie. Orgaanbeschadiging na ischemie-reperfusie is een welgekende nevenwerking na aorta-afklemming. Het wegnemen van de aortaklem, met de daarop volgende reperfusie, activeert verschillende inflammatoire systemen [15]. 26

31 De hemodynamica hangt af van het type flow dat gegenereerd wordt door de pomp. In theorie bieden centrifugale pompen een aantal voordelen t.o.v. klassieke rollerpompen. Zo wordt naar voor gebracht dat centrifugale pompen aanleiding geven tot minder bloedtrauma, maar in praktijk konden, tijdens cardiochirurgie, vooralsnog geen voordelen op harde eindpunten worden vastgesteld [16]. Ook het type flow is van belang: deze kan pulsatiel of niet-pulsatiel zijn. In vergelijking met een niet-pulsatiele flow, resulteert een pulsatiele flow in een superieure microcirculatie, maar tevens in een verhoogd risico op het loskomen van atherosclerotische plaques door verhoogde bloedsnelheden in de aorta. Een andere factor is de hoeveelheid primingvloeistof die het CPB circuit vereist. Ook hierbij is er een positieve correlatie tussen de gebruikte hoeveelheid primingvloeistof en de grote van de inflammatoire reactie. Ook een insufficiënte oxygenatie of hypoperfusie dient men te vermijden. Een onvoldoende zuurstofgehalte, zoals na ernstige hemodilutie, kan worden gecompenseerd door de pompflow of de hemoglobineconcentratie te verhogen, om toch voldoende orgaanperfusie te bekomen [16]. Ten slotte brengt het extracorporeel circuit nog een aantal andere homeostatische systemen uit balans. Verschillende systemen zoals lichaamstemperatuur en bloedconcentraties treden buiten hun fysiologische grenzen. De temperatuur fluctueert bij sommige ingrepen sterk perioperatief van een minimale 15 C tot een maximale 38 C. Te agressieve verwarmingstechnieken kunnen leiden tot neurologische complicaties. Daarnaast worden verschillende bloedconcentraties uit balans gebracht, voor sommige stoffen betreft dit een hemodilutie, voor andere een hemoconcentratie. Zowel ernstig bloedverlies als RBC transfusies vergroten het risico op complicaties [16]. Materiaal gerelateerde factoren Niet enkel het type materiaal waaruit het circuit bestaat is van belang, ook de totale oppervlakte van het circuit dat met het bloed in contact komt, bepaald de graad van de reactie. Een efficiënt CPB systeem voorziet een stabiele hart- en longfunctie waarbij het de patiënt weinig mogelijk blootstelt aan vreemd materiaal. Ontwikkeling van CPB systemen resulteerde dan ook in kortere circuits met kleine gasuitwisselingsoppervlakken en coating van de wand met hemocompatibele oppervlakken. Dit laatste aspect zal later nog worden besproken. 27

32 Patiënt gebonden factoren De resultaten tonen aan dat er een belangrijke individuele variabiliteit bestaat. Genetische en epigenetische factoren maken dat de ene patiënt sterker zal reageren op een vergelijkbare prikkel dan een andere patiënt. Patiënten met specifieke phenotypes van leukocyten en endotheelcellen zijn bijgevolg meer vatbaar voor het ontwikkelen van een systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS). Deze phenotypen brengen bepaalde eiwitten, zoals ET-1, VCAM s, ICAM s en alkalisch fosfatase, meer tot expressie dan andere phenotypen. Patiënten met deze phenotypen vertonen a priori een verhoogde activatie van endotheelcellen en leukocyten, waarbij de blootstelling aan een extracorporeel circuit, vervolgens een SIRS kan uitlokken. Onderzoek stelde deze patiënt gebonden vatbaarheid, onder meer door een a priori activatie, voor als een van de majeure redenen voor het ontwikkelen van een SIRS [4]. Een andere specifieke factor die tot activatie kan leiden post- CPB zijn immuuncomplexen. Bij neutralisatie van heparine door protamine vormen zich protamine-heparine complexen (PRT/H), welke immunogeen zijn. PRT/H antilichaam formatie werd in bijna een derde van de patiënten teruggevonden post-cpb [17]. Deze factor is dus enerzijds afhankelijk van de toegediende medicatie en anderzijds afhankelijk van de neiging tot immuuncomplexformatie door de patiënt. Ongefractioneerde heparine is sterk immunogeen en vormt bij 25-50% van de patiënten antilichamen. Het aantal patiënten dat heparine geïnduceerde trombocytopenie vertoont is 1-3% [18]. De frequentie ervan is sinds het gebruik van laag moleculair gewicht heparines (LMWH) echter sterk verlaagd. Tenslotte hebben patiënten met comorbiditeiten zoals diabetes mellitus en atherosclerose een verhoogd risico op het ontwikkelen van een SIRS. Patiënten met veel van deze comorbiditeiten, een gecompromitteerde nier- of longfunctie, een hoge leeftijd, een lage cardiac output, enz., worden vaak als een hoog-risico populatie omschreven. 28

33 Overzicht Figuur 7: Factoren die de systemische inflammatoire reactie kunnen beïnvloeden. 29

34 4.3 Gevolgen van de systemische inflammatie Meerdere studies tonen de positieve effecten aan van CPB coating. De in vitro en in vivo inflammatoire parameters blijken een significant voordeel te geven bij gecoate circuits. Het blijft echter onduidelijk in welke mate deze beschreven positieve effecten klinisch significant zijn [19]. Hoe sterk is het verband tussen een gestegen WBC telling en het klinische ongemak voor de patiënt? In welke mate voorspelt een daling in het aantal bloedplaatjes de effectief plaatsgevonden stolling? Welke bloedplaatjes werden verbruikt binnenin de CPB en welke bloedplaatjes werden verbruikt in het lichaam van de patiënt? Logischerwijs kan er wel worden gesteld dat een verhoogde complementactivatie of serum interleukines aanleiding geven tot een verhoogde inflammatoire toestand in het lichaam van de patiënt. De correlatie van deze parameters met de kliniek zal in de volgende paragrafen worden beschreven. Er blijkt een gradatie te bestaan tussen laboratorium-, klinische- en patiëntgebonden resultaten, en dit in volgorde van dalende sensibiliteit. Het is eenvoudiger en eenduidiger om gedaalde bloedplaatjes tellingen vast te stellen dan een daaruit voortkomende bloeding, laat staan het verschil voor de patiënt. De laboratoriumparameters blijken achteraf vaak gunstiger dan de klinische resultaten [19]. De bloedwaarden tonen een aanzienlijke verbetering, de zichtbare bloeding kan variabel zijn, de patiënt voelt vaak weinig of geen verschil. De biochemische effecten van biocompatibele circuits vertalen zich dus niet noodzakelijk in klinische effecten [20]. Wat het uiteindelijke belang betreft, staan deze 3 soorten resultaten in omgekeerde volgorde. Tijdelijk gunstige bloedparameters wegen niet op tegen intermediaire klinische vaststellingen, laat staan harde eindpunten of het verschil voor de patiënt. Orgaandysfunctie gerelateerd aan de CPB. Het gebruik van een CPB veroorzaakt vele effecten. Schommeling van verschillende hormonen kunnen worden waargenomen: groeihormoon, vasopressine, hormonen van de bijnier en de schildklier, histamine, serotonine, prostacycline en anderen [1]. De uiteenlopende gevolgen van deze neuroendocriene respons zal niet in detail worden besproken. 30