r.w.m.van der hulst, a.van der ende, f.w.dekker, f.j.w.ten kate, j.j.keller, s.p.kruizinga, j.dankert en g.n.j.tytgat

Transcriptie

1 Het effect van Helicobacter pylori-eradicatie op het verloop van gastritis in relatie tot de virulentiefactor caga; een prospectief onderzoek met 1 jaar follow-up* r.w.m.van der hulst, a.van der ende, f.w.dekker, f.j.w.ten kate, j.j.keller, s.p.kruizinga, j.dankert en g.n.j.tytgat nfectie met Helicobacter pylori is een van de wijdst verbreide infecties bij mensen en genezing van de infectie voorkomt en geneest recidiverend ulcuslijden. 1-3 Een sterke relatie met maagkanker en mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel(malt)-lymfomen werd beschreven. 4 5 Ondanks deze sterke klinisch epidemiologische verbanden, lijkt het erop dat de meeste patiënten die geïnfecteeerd zijn met H. pylori en een chronische gastritis hebben, toch geen symptomen krijgen en dat een minderheid uiteindelijk een met de infectie samenhangende ziekte krijgt. 6 Het verschil in met H. pylori samenhangende ziektebeelden wordt onder andere verklaard door een verschil in virulentie van de bacteriestammen. Enkele van die specifieke bacteriële eigenschappen die bepalend zijn voor virulentie zijn de uitscheiding van een cytotoxine dat vacuolisering in eukaryote cellen bewerkstelligt ( vacuolisating associated cytoxin ; vaca) en de aanwezigheid van een oppervlakte-eiwit ( cytotoxin associated gene A (caga)-eiwit). Het caga-eiwit wordt als een marker beschouwd voor een locus op het H. pylori-chromosoom; de genproducten van het locus verhogen de cytokinerespons van de cellen van het gastheermaagepitheel, die leidt tot een verhoogde ontstekingsreactie en uiteindelijk tot celschade Bij bijna alle patiënten met ulcuslijden worden caga + -H. pylori geïsoleerd. Antistoffen tegen caga-eiwit worden bij ongeveer 1% van de patiënten met peptisch ulcuslijden gevonden, maar bij slechts 6% van de patiënten met functionele dyspepsie. 8 n vroege onderzoeken werd reeds een correlatie gevonden tussen de ernst van de gastritis en de aanwezigheid van antistoffen tegen caga. 8 9 Wij onderzochten de relatie tussen caga en de oorspronkelijke klinische presentatie en het verloop van het ziektebeeld na succesvolle H. pylori-eradicatie. *De resultaten in dit artikel werden eerder gepubliceerd in Gastroenterology (1997;113:25-3) met als titel Effect of Helicobacter pylori eradication on gastritis in relation to caga: a prospective 1-year follow-up study. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Gastro-enterologie: dr.r.w.m.van der Hulst, internist (thans: Kennemer Gasthuis, afd. nwendige Geneeskunde-Gastro-enterologie, Velserstraat 19, 223 EA Haarlem); J.J.Keller en S.P.Kruizinga, coassistenten; prof.dr.g.n.j.tytgat, gastro-enteroloog. Afd. Medische Microbiologie: dr.a.van der Ende, biochemicus; prof.dr.j.dankert, microbioloog. Afd. Klinische Epidemiologie: dr.f.w.dekker, epidemioloog. Afd. Pathologie: prof.dr.f.j.w.ten Kate, patholoog. Correspondentieadres: dr.r.w.m.van der Hulst. Zie ook de artikelen op bl. 392, 395, 4 en 41. samenvatting Doel. Onderzoeken of de virulentiegraad van Helicobacter pylori, die bepaald wordt door cytotoxine associated gene A (caga), van invloed is op het klinisch beloop van H. pyloriinfecties en of H. pylori-eradicatie een gunstig effect heeft op de genezing van atrofie en intestinale metaplasie. Opzet. Prospectief. Methoden. De caga-status van H. pylori-isolaten bij 155 achtereenvolgende patiënten die wegens dyspepsieklachten de afdeling Gastro-enterologie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam bezochten in de periode oktober oktober 1995, werd gerelateerd aan bevindingen voor en na geslaagde eradicatie van H. pylori. Voor de behandeling, 4-6 weken na eradicatietherapie en een jaar daarna werden de mate van gastritis en de H. pylori-status vastgesteld met behulp van kweek en histologisch onderzoek van maagbiopten. Resultaten. CagA + -H. pylori werden gekweekt bij 122 van 155 (79%) patiënten, caga -H. pylori bij 33/155 patiënten. De mate van activiteit van gastritis, epitheelschade, atrofie en intestinale metaplasie waren ernstiger bij patiënten die geïnfecteerd waren met caga + -H. pylori (p,1). Gemiddeld een jaar na succesvolle H. pylori-eradicatie, werd verbetering van de activiteit en epitheelschade gevonden (p,1). De mate van atrofie en intestinale metaplasie veranderde niet. Het gastritisbeloop was onafhankelijk van de caga-status. Conclusies. De caga-status van de geïsoleerde H. pylori hangt wel samen met de ernst van de gastritis en niet met de graad van atrofie en intestinale metaplasie na succesvolle H. pylori-eradicatie. Het nut van H. pylori-eradicatie om deze mogelijke voorstadia van kanker tot regressie te brengen kon niet worden aangetoond, ondanks genezing van de infectie. patiënten en methoden Patiëntenselectie. Achtereenvolgende patiënten met dyspepsie werden verwezen naar de afdeling Gastro-enterologie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam voor een diagnostische endoscopie, gedurende de periode oktober 1993-oktober Na aangetoonde H. pylori-infectie werden zij geïncludeerd in een H. pylori-eradicatieonderzoek. 1 Exclusiecriteria waren: leeftijd jonger dan 18 jaar of ouder dan 75 jaar; bekende of vermoede allergie voor penicilline, amoxicilline of omeprazol; aanwezigheid van complicatie van peptische ulcuslijden, zoals actieve bloeding of perforatie; onderhoudsbehandeling met omeprazol voor bijvoorbeeld Zollinger-Ellison-syndroom; ernstige refluxoesofagitis. De onderzoeksopzet werd goedgekeurd door de lokale medisch-ethische commissie. Ned Tijdschr Geneeskd februari;143(8) 45

2 Onderzoeksopzet. Bij aanvang van het onderzoek werden bloedmonsters afgenomen voor de bepaling van gg-antistoffen tegen caga in serum. Bij endoscopie werden maagbiopten genomen voor kweek en pathologisch onderzoek, vooraf, bij controle-endoscopie 4-6 weken na H. pylori-eradicatietherapie en na een jaar. De caga-status van de gekweekte H. pylori werd voor de eradicatietherapie bepaald en de mate van gastritis vooraf, bij controle na 4-6 weken en na 1 jaar. Patiënten werden behandeld met omeprazol-amoxicilline. 15 Vaststelling H. pylori-infectie. De aanwezigheid van H. pylori-infectie werd vastgesteld door middel van kweek en histologisch onderzoek van 3 maagbiopten uit het en 3 uit het. Voor histologisch onderzoek werden 2 - en 2 biopten gekleurd met hematoxyline-eosine. Twee pathologen beoordeelden de biopten onafhankelijk en zonder bekend te zijn met de kweekresultaten en de caga-status van de H. pylori-isolaten. Maagbiopten uit en werden gekweekt op bloed-agarplaten onder microaërofiele condities. 16 Gram-negatieve en oxidase-, katalase- en ureasepositieve spiraalvormige gebogen staafjes werden geclassificeerd als H. pylori. nfectie met H. pylori werd vastgesteld als de bacterie aanwezig was in de kweek en/of histologisch preparaat van een van de biopten. Van genezen H. pylori-infectie werd gesproken indien het micro-organisme niet meer kon worden aangetoond in kweek, noch bij histologisch onderzoek 4-6 weken na eradicatiemedicatie. Gastritis. Histologische preparaten uit het en het werden geëvalueerd voor de volgende variabelen: H. pylori-infestatie, activiteit van de gastritis, oppervlakkige epitheelschade, chronische ontstekingsreactie, intestinale metaplasie, atrofie en dysplasie en werden gegradeerd op semi-kwantitatieve wijze volgens het gemodificeerde Sydney-systeem, 17 waarbij de categorieën mild, gemiddeld en ernstig alle werden opgedeeld in 2 subcategorieën ter nadere verfijning. Daardoor werd de : mild graad of, gemiddeld ernstig graad of V en ernstig graad V of V. De activiteit van de gastritis werd beoordeeld naar de mate van influx van polymorfkernige leukocyten en infiltratie van de crypten. Oppervlakkige epitheelschade werd gegradeerd aan de hand van erosieve degeneratie en de mate waarin dit gerelateerd kan worden aan H. pyloriinfestatie en verlies van de epitheliale uitlijning. Atrofie wordt gegradeerd naar de mate van verlies van crypten. ntestinale metaplasie werd gegradeerd naar de mate van de vervanging van crypten door intestinaal epitheel. CagA-status. De aanwezigheid van caga in H. pyloriisolaten werd bepaald met behulp van een specifieke polymerasekettingreactie (PCR) en koloniehybridisatie. 8 De caga-status van de individuele patiënten werd daarna bevestigd met serumantilichamen tegen caga door western blotting. 8 Patiënten waren geïnfecteerd met een caga + -H. pylori-stam als het genproduct en/of de antistoffen aanwezig waren. Statistische analyse. Statistische analyse werd uitgevoerd met het SPSS-softwarepakket. Verschillen tussen patiëntengroepen die geïnfecteerd waren met caga + - en caga -H. pylori met betrekking tot aanwezigheid van peptisch ulcuslijden, therapie en de mate van gastritis bij iedere endoscopische controle werden berekend met behulp van χ 2 en de U-toets van Mann-Whitney. De mate van gastritis voor behandeling en het beloop na succesvolle H. pylori-eradicatie aan het eind van de follow-upperiode werden vergeleken met de rangtekentoets van Wilcoxon. Een verschil met p,5 werd als statistisch significant beschouwd. resultaten Er werden 155 achtereenvolgende patiënten met dyspepsie en een bewezen H. pylori-infectie in het onderzoek opgenomen. Karakteristieken van de patiënten zijn samengevat in tabel 1. Alle 155 patiënten ondergingen een endoscopie voor, en 4 tot 6 weken na eradicatietherapie. De gegevens van 11 patiënten waren evalueerbaar na een follow-up van gemiddeld 12 maanden (uitersten: 6-18). De demografische gegevens van de patiënten met en zonder langetermijnfollow-up zijn weergegeven in tabel 2. Oorzaken van uitval waren: 7 patiënten waren niet meer traceerbaar omdat zij verhuisd waren; 1 patiënt overleed aan een levercelcarcinoom; 46 patiënten weigerden nog een controle-endoscopie te ondergaan. CagA + -H. pylori werden geïsoleerd bij 122 van de 155 patiënten (79%). Bij 71/76 (93%) patiënten met peptisch ulcuslijden werd een caga + -H. pylori gevonden. Daarentegen werd bij 51/79 (65%) patiënten met functionele dyspepsie een caga + -H. pylori-infectie gevonden (p =,1). Bij 16 van de 155 (68%) patiënten werd H. pylori succesvol geëradiceerd. Het eradicatiesucces was groter bij patiënten geïnfecteerd met caga + -H. pylori (89/122; 73%) dan bij degenen met de caga -bacterie (17/33; 52%) (p =,17). Ook werden betere H. pylorieradicatieresultaten verkregen bij patiënten met peptisch ulcuslijden (6/76; 79%) dan bij degenen met functionele dyspepsie (46/79; 58%) (p,16). Voor H. py- TABEL 1. Kenmerken van 155 patiënten met Helicobacter pylori-infectie, naar cytotoxin associated gene A (caga)-status, afdeling Gastroenterologie, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, oktober 1993-oktober 1995 kenmerk totaal H. pylori (n = 155) caga + caga (n = 122) (n = 33) gemiddelde leeftijd in jaren (uitersten) 49,2 (2-75) 48,7 (2-75) 51,6 (21-75) endoscopiebevindingen ulcus duodeni ulcus ventriculi ulcus duodeni en ventriculi 7 7 functionele dyspepsie mannen/vrouwen 84/71 65/57 19/14 blanken/niet-blanken 119/36 88/34* 31/2* rokers/niet-rokers 78/77 66/56 12/21 succesvolle eradicatie/ niet-succesvolle eradicatie 16/49 89/33 17/16 *p =,13 voor het verschil met de caga + -groep. p =, Ned Tijdschr Geneeskd februari;143(8)

3 TABEL 2. Kenmerken van 155 patiënten met en zonder gastroscopie bij follow-up 1 jaar na eradicatie van Helicobacter pylori, afdeling Gastroenterologie, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, oktober 1993-oktober 1995 controle-gastroscopie na 1 jaar ja nee (n = 11) (n = 54) mannen/vrouwen 56/45 28/26 gemiddelde leeftijd in jaren (uitersten) 5 (2-75) 48 (22-74) peptisch ulcus/functionele dyspepsie 53/48 23/31 H. pylori-eradicatie wel/niet geslaagd na 4-6 weken 77/11 29/54 caga + /caga 79/22 43/11 CagA = cytotoxin associated gene A. lori-eradicatietherapie was gegeven, waren de activiteit van gastritis en de oppervlakkige epitheelschade ernstiger bij patiënten geïnfecteerd met caga + -H. pylori dan bij degenen met de caga -variant (p =,1) (figuur 1 en 2). Deze verschillen waren zeer uitgesproken in het en veel minder in het. Gemiddeld een jaar na succesvolle H. pylori-eradicatie was de activiteit van gastritis verminderd en de oppervlakkige epitheelschade verbeterd tot een lage restgraad bij zowel patiënten met een caga + - als bij degenen met een caga -H. pylori-infectie (beide p =,1) (zie figuur 1 en 2). De mate van atrofie was ernstiger bij patiënten met een caga + - dan bij degenen met een caga - H. pylori-infectie (figuur 3). Atrofie werd voornamelijk in het aangetroffen en nauwelijks in het. Gemiddeld een jaar na succesvolle eradicatie was de mate van atrofie onveranderd gebleven bij zowel patiënten met caga + - als degenen met caga -H. pyloriinfectie. V FGUUR 1. De gemiddelde mate van gastritisactiviteit in - en biopten van patiënten geïnfecteerd met caga + - en caga -Helicobacter pylori-stammen, volgens het gemoderniseerde Sydney-systeem (graad (mild) tot en met graad V (ernstig)), 17, vóór ( ), 4-6 weken na ( ) en 1 jaar na ( ) eradicatie. Voor eradicatie was de gastritis ernstiger bij patiënten met caga + - dan bij degenen met caga -H. pylori (: p =,1; : n.s.). Na 4-6 weken en na gemiddeld 1 jaar was de verbeterd bij zowel patiënten met een caga + - als degenen met een caga -H. pylori-infectie (alle p =,1). FGUUR 2. De gemiddelde mate van oppervlakkige epitheelschade in - en biopten van patiënten geïnfecteerd met caga + - en caga -Helicobacter pylori-stammen, volgens het gemoderniseerde Sydney-systeem (graad (mild) tot en met graad V (ernstig)), 17 vóór ( ), 4-6 weken na ( ) en 1 jaar na ( ) eradicatie. Vóór eradicatie was de oppervlakkige epitheelschade ernstiger bij patiënten geïnfecteerd met caga + - dan bij degenen met caga -H. pylori (zowel als : p =,1). Na 4-6 weken en na gemiddeld 1 jaar was de verbeterd bij zowel patiënten met een caga + - als patiënten met een caga -H. pylori-infectie (caga + : p =,1; caga in biopten: n.s., en in biopten: p =,4 na 4-6 weken en p =,6 na 1 jaar). Ook de intestinale metaplasie was ernstiger bij patiënten geïnfecteerd met een caga + - dan bij degenen met een caga -H. pylori-stam (p =,1) (figuur 4). ntestinale metaplasie kwam voornamelijk in het voor en nauwelijks in het. Gemiddeld een jaar na succesvolle H. pylori-eradicatie was de mate van intestinale metaplasie onveranderd gebleven bij zowel patiënten met een caga + - als degenen met een caga - H. pylori-infectie. beschouwing n dit onderzoek werd bij patiënten met dyspepsie en een aangetoonde H. pylori-infectie de samenhang onderzocht tussen de aanwezigheid van ulcusziekten, gastritis, atrofie en intestinale metaplasie in relatie tot de caga-status, gemiddeld een jaar na succesvolle eradicatie van de infectie. Van 11 van de 155 patiënten waren follow-upgegevens beschikbaar tot maximaal 18 maanden na succesvolle H. pylori-eradicatie. De patiënten bij wie geen controle-endoscopie was verricht, waren vergelijkbaar met de follow-upgroep met betrekking tot leeftijd, geslacht, ulcuslijden en caga-status (zie tabel 2). De gemiddelde activiteit van gastritis, oppervlakkige epitheelschade, atrofie en intestinale metaplasie bij opname in het onderzoek (bij alle 155 patiënten) was vergelijkbaar met die van de patiënten die nog beschikbaar waren voor follow-up. Er was dus geen belangrijke bias door mogelijke patiëntenselectie ontstaan. De relatie tussen de activiteit van de gastritis en de infectie met caga + -H. pylori-isolaten was in overeenstemming met het onderzoek van Peek et al., die vonden dat antrale activiteit van de gastritis bij 22 patiënten geïnfecteerd met een caga + -H. pylori meer uitgesproken was dan bij de 9 patiënten met een caga -H. pylori. 18 De in- Ned Tijdschr Geneeskd februari;143(8) 47

4 FGUUR 3. De gemiddelde mate van atrofie in - en biopten van patiënten geïnfecteerd met caga + - en caga - Helicobacter pylori-stammen, volgens het gemoderniseerde Sydney-systeem (graad (mild) tot en met graad V (ernstig)), 17 vóór ( ), 4-6 weken na ( ) en 1 jaar na ( ) eradicatie. Vóór eradicatie was de mate van atrofie ernstiger bij patiënten met een caga + -H. pylori-infectie dan bij patiënten met een caga -H. pylori-infectie (: p =,1; : n.s.). Na 4-6 weken en na gemiddeld een jaar was de mate van atrofie onveranderd gebleven bij patiënten zowel met caga + - als met caga -H. pylori-infectie. vloed van H. pylori-eradicatie op het beloop van de gastritis in relatie tot de caga-status werd door hen niet bestudeerd. n ons onderzoek werd na succesvolle H. pylori-eradicatie (zie figuur 1), een significante verbetering van de activiteit van de gastritis gezien bij zowel patiënten geïnfecteerd met een caga + - als degenen met een caga -H. pylori. Hoewel de verbetering meer uitgesproken was bij patiënten geïnfecteerd met een caga + - H. pylori bleek dat na 1 jaar follow-up de activiteit van de gastritis onafhankelijk van de caga-status gedaald was tot eenzelfde niveau. Bij onderzoek voor de H. pylori-eradicatie werden atrofie en intestinale metaplasie voornamelijk in het aangetroffen, zoals ook gevonden door Eidt et al. 19 De relatie tussen infectie met caga + -H. pylori en de ernst van atrofie werd ook gevonden in ons onderzoek en is vergelijkbaar met de resultaten van Kuipers et al Zij bestudeerden bij 34 patiënten het verschil in ontwikkeling van gastritis bij patiënten geïnfecteerd met caga + - en caga -H. pylori. Het effect van H. pylori-eradicatie op het beloop van gastritis werd door hen niet bestudeerd. Wij zagen geen vermindering van de atrofie en de intestinale metaplasie, zelfs niet na follow-up tot 18 maanden na succesvolle H. pylori-eradicatie. Deze bevindingen lijken erop te wijzen dat atrofie en intestinale metaplasie irreversibele veranderingen zijn van de maagmucosa-architectuur, die niet meer beïnvloed worden door succesvolle H. pylori-eradicatie. Het is onmogelijk in te schatten hoe lang een infectie al bestaat, omdat het moment van besmetting met H. pylori meestal onbekend is. Het tijdstip waarna H. pylori-eradicatie niet meer resulteert in regressie van atrofie en intestinale metaplasie, the point of no return, is moeilijk vast te stellen. Een andere belangrijke met H. pylori samenhangende ziekte is peptisch ulcuslijden. Bij een significant groter aantal patiënten met peptisch ulcuslijden (van wie 93% geïnfecteerd was met caga + -H. pylori) dan bij patiënten met functionele dyspepsie, werd curatie van de infectie verkregen. n het verleden werd gesuggereerd dat de therapietrouw bij patiënten met ulcuslijden beter zou zijn omdat zij ernstiger klachten zouden hebben dan patiënten met functionele dyspepsie. Wij konden dit niet aantonen; de therapietrouw was goed bij zowel de patiënten met ulcera als de patiënten met functionele dyspepsie. 15 Het eradicatiesucces was significant beter bij patiënten geïnfecteerd met caga + - dan bij die met caga - H. pylori. Omdat het slagen van de eradicatie blijkbaar verband houdt met infectie met caga + -H. pylori, zouden deze bacteriestammen gevoeliger kunnen zijn voor antibiotica dan de caga -stammen. Hypothetisch zou de caga + -H. pylori sneller kunnen delen in vivo, waardoor ze gevoeliger zouden zijn voor bactericide antibiotica zoals amoxicilline. Echter, in-vitro-experimenten uit ons laboratorium geven tot nu toe geen steun voor een grotere antibioticagevoeligheid of hogere delingssnelheid (data niet weergegeven). Bovendien is de combinatie omeprazol-amoxicilline die wij gebruikten minder effectief dan de recentere protonpompremmer-tripelregiems (een combinatie van twee antibiotica en een middel dat de maagzuursecretie remt door selectieve enzymremming in de pariëtale cel). Het verschil in eradicatiesucces in relatie tot caga-status zou wel eens minder groot kunnen zijn bij het gebruik van efficiëntere regiems, waarbij het eradicatiesucces boven de 9% ligt. FGUUR 4. De gemiddelde mate van intestinale metaplasie in - en biopten van patiënten geïnfecteerd met caga + - en caga -Helicobacter pylori-stammen, volgens het gemoderniseerde Sydney-systeem (graad (mild) tot en met graad V (ernstig)), 17 vóór ( ), 4-6 weken na ( ) en 1 jaar na ( ) eradicatie. Vóór eradicatie was de mate van intestinale metaplasie ernstiger in patiënten geïnfecteerd met een caga + - H. pylori vergeleken met patiënten geïnfecteerd met een caga -H. pylori-stam (: p =,65; : n.s.). Na 4-6 weken en na gemiddeld een jaar was de mate van intestinale metaplasie niet verminderd bij zowel patiënten met een caga + - als caga -H. pylori-infectie. 48 Ned Tijdschr Geneeskd februari;143(8)

5 conclusie n dit onderzoek werd aangetoond dat caga een factor is die samengaat met peptisch ulcuslijden en ernstiger gastritis, atrofie en intestinale metaplasie, maar ook met betere H. pylori-eradicatie. Na succesvolle H. pylorieradicatie verminderden de acute ontsteking en de oppervlakkige epitheelschade significant tot een vergelijkbaar niveau bij alle patiënten, onafhankelijk van de caga-status. De mate van atrofie en intestinale metaplasie veranderde niet na 1 jaar follow-up, hetgeen suggereerde dat genezing van H. pylori-infectie geen invloed heeft op de histologische verandering op het moment dat atrofie en intestinale metaplasie reeds zijn ontstaan. De bevindingen uit dit onderzoek betekenen een relativering van de huidige klinische praktijk, waarbij men ernaar streeft om iedere patiënt met H. pylori-infectie hiervan te genezen, in de veronderstelling daarmee regressie van een mogelijk voorstadium van tumorziekte te bewerkstelligen. abstract The effect of Helicobacter pylori eradication on the course of gastritis as related to virulence factor caga; a prospective study with one year s follow-up Objective. To study whether infection with caga + H. pylori is related to a specific clinical outcome and whether H. pylori eradication resolves atrophy and intestinal metaplasia. Design. Prospective. Methods. The caga status of H. pylori isolated from 155 consecutive dyspeptic patients visiting the department of Gastroenterology of the Academic Medical Centre in Amsterdam, the Netherlands, in October 1993-October 1995, was related to findings before and after successful eradication of H. pylori. At pretreatment, after 4-6 weeks, and on average 1 year after eradication therapy, the degree of gastritis and the H. pylori status were assessed by culture and histopathology of biopsies. Results. CagA + H. pylori were recovered from 122/155 (79%) H. pylori-infected patients, caga H. pylori from 33/155- infected patients. Pretreatment degrees of gastritis activity, superficial epithelial damage, atrophy and intestinal metaplasia were significantly higher in caga + H. pylori infection (p,1). After successful H. pylori eradication an improvement of activity of gastritis and superficial epithelial damage occurred (p,1), but the degree of atrophy and intestinal metaplasia remained unchanged, irrespective of the caga status. Conclusions. Presence of caga relates to more severe gastritis, atrophy and intestinal metaplasia, but does not influence the final clinical outcome, one year after successful H. pylori eradication. The usefulness of H. pylori eradication to revert precancerous lesions like atrophy and intestinal metaplasia is questionable. literatuur 1 Hulst RWM van der, Rauws EAJ, Köycü B, Keller JJ, Bruno M, Tyssen JGP, et al. Prevention of ulcer recurrence after eradication of Helicobacter pylori: a prospective long-term follow-up study. Gastroenterology 1997;113: Hulst RWM van der, Tytgat GNJ. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1996;22: NH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulser Disease. NH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994;272: Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, Gelb AB, Warnke RA, Jellum E, et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994;33: The EUROGAST Study Group. An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Lancet 1993;341: Peterson WL. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. N Engl J Med 1991;324: Ende A van der, Hulst RWM van der, Tytgat GNJ, Dankert J. Pathofysiologie van Helicobacter pylori-infecties. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Weel JFL, Hulst RWM van der, Gerrits Y, Roorda PH, Feller M, Dankert J, et al. The interrelationship between cytotoxin-associated gene A, vacuolating cytotoxin, and Helicobacter pylori-related diseases. J nfect Dis 1996;173: Figura N, Guglielmetti P, Rossolino A, Barberi A, Cusi G, Musmanno RA, et al. Cytotoxin production by Campylobacter pylori strains isolated from patients with peptic ulcers and from patients with chronic gastritis only. J Clin Microbiol 1989;27: Crabtree JE, Figura N, Taylor JD, Bugnoli M, Armenelli D, Tompkins DS. Expression of the 12 kilodalton protein and cytotoxicity in Helicobacter pylori. J Clin Pathol 1992;45: Xiang Z, Censini S, Bayeli PF, Telford JL, Figura N, Rappuoli R, et al. Analysis of expression of CagA and VacA virulence factors in 43 strains of Helicobacter pylori reveals that clinical isolates can be divided into two major types and that CagA is not nessecary for expression of the vacuolating cytotoxin. nfect mmun 1995;63: Tummuru MKR, Cover TL, Blaser MJ. Mutation of the cytotoxinassociated caga gene does not affect the vacuolating cytotxin activity of Helicobacter pylori. nfect mmun 1994;62: Crabtree JE, Taylor JD, Wyatt J, Heatley RV, Shallcross TM, Tompkins DS, et al. Mucosal ga recognition of Helicobacter pylori 12 kda protein, peptic ulceration, and gastric pathology. Lancet 1991;338: Cover TL, Dooley CP, Blaser MJ. Characterization of and human serologic response to proteins in Helicobacter pylori broth culture supernatants with vacuolizing cytotoxin activity. nfect mmun 199;58: Hulst RWM van der, Weel JFL, Verheul SB, Keller JJ, Kate FJW ten, Ende A van der, et al. Treatment of Helicobacter pylori infection with low or high dose omeprazole combined with amoxycillin and the effect of early retreatment. Aliment Pharmacol Ther 1996;1: Hulst RWM van der, Verheul SB, Weel JFL, Gerrits Y, Kate FJW ten, Dankert J, et al. Effect of specimen collection techniques, transport media, and incubation of cultures on the detection rate of Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol nfect Dis 1996;15: Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis, the updated Sydney system. nternational Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston Am J Surg Pathol 1996;2: Peek jr RM, Miller GG, Tham KT, Perez-Perez G, Zhao X, Atherton JC, et al. Heightened inflammatory response and cytokine expression in vivo to caga+ Helicobacter pylori strains. Lab nvest 1995;73: Eidt S, Stolte M. Prevalence of intestinal metaplasia in Helicobacter pylori gastritis. Scand J Gastroenterol 1994;29: Kuipers EJ, Uyterlinde AM, Pena AS, Hazenberg HJ, Bloemena E, Lindeman J, et al. ncrease of Helicobacter pylori-associated gastritis during acid suppressive therapy: implications for long term safety. Am J Gastroenterol 1995;9: Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, Festen HP, Liedman B, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334: Kuipers EJ, Perez-Perez G, Meuwissen SG, Blaser MJ. Helicobacter pylori and atrophic gastritis: importance of the caga status. J Natl Cancer nst 1995;87: Aanvaard op 4 augustus 1998 Ned Tijdschr Geneeskd februari;143(8) 49