Vier mogelijkheden na het stellen van een diagnose: geen therapie niet-medicamenteuze therapie farmacotherapie combinatie van 2 en 3

Transcriptie

1 FARMACOTHERAPIE OP MAAT de Vries, Henning en van Boxtel Hoofdstuk 1 De Basis Vier mogelijkheden na het stellen van een diagnose: geen therapie niet-medicamenteuze therapie farmacotherapie combinatie van 2 en 3 Bij farmacotherapie zoeken naar een zo gunstig mogelijke interactie tussen pt en een geneesmiddel (gm), met als doel een maximum aan gewenst effect en zo min mogelijk bijwerkingen. Farmacodynamiek = effecten die een gm op de pt heeft. Famacokinetiek = proces dat het mg ondergaat in het lichaam van de pt (ADME). Agonist = gm activeert de receptor gewenst, bedoeld effect. Antagonist = gm blokkeert de effecten van activering van een receptor. Competatief antagonisme = binding van een (lichaamseigen) agonist aan de receptor wordt verhinderd, door competitie om de bindingsplaats. Niet-competatief antagonisme = antagonist en agonist competeren niet om een bindingsplaats. Werking antagonist kan niet doorbroken worden door verhoging agonist. Irreversibele antagonisten = irreversibele binding aan biologisch substraat, werken lang. Bijwerking = werking van het gm anders dan de bedoelde werking. Allergieën = bijwerkingen die niet verklaard kunnen worden door farmacologische eigenschappen van een gm, maar door veranderde immunologische gevoeligheid van de pt. Interactie = kwalitatieve of kwantitatieve verandering in de werking van een gm door toedoen van een andere stof. Additie = twee gm zijn onderling uitwisselbaar voor het verkrijgen van een effect. (1+1=2) Synergisme = (of potentiëring), twee gm versterken elkaars werking. (1+1=3) Sensibilisatie = verhoogde gevoeligheid voor een gm. (door allergie of versterkte werking) Reboundfenomeen = na abrupt staken komen verschijnselen waarvoor gm was toegediend in versterkte mate terug.

2 Tachyfylaxie = kortdurende verminderde gevoeligheid na toediening van enkele doses van het farmacon. (bv door uitputting van de voorraad (neuro)transmitter) Tolerantie = langere tijd verminderde gevoeligheid voor een farmacon na langdurige toediening. (bv door enzyminductie) Kruistolerantie = stoffen die langs dezelfde weg worden afgebroken als het farmacon wat tolerant is, zijn ook minder gevoelig. Resistentie = ongevoeligheid voor een bepaald gm a.g.v. genetische selectie van organismen met bepaalde mutaties. (bv micro-organisme blokkeert absorptie van een gm, of ze elimineren het gm versneld) Kruisresistentie = voor 1 penicilline resistent voor alle penicillinen resistent. Afhankelijkheid = psychische toestand gepaard met lichamelijke symptomen en de drang om het gm te nemen. Verslaving = sterke drang of behoefte een bepaalde stof te gebruiken, met de neiging de dosis te verhogen. Gepaard met psychische en fysieke afhankelijkheid en neiging ten koste van alles de stof te verwerven. Farmacokinetiek : Hoe, hoelang, in welke dosis het gm moet worden toegediend om de juiste plasmaconcentratie te bereiken en handhaven. A: absorptie : opname van een gm. B: distributie : verdeling over het organisme. M: metabolisme : omzetting in (on)werkbare stoffen. E: eliminatie : uitscheiding. Eencompartimentenmodel: gm verspreidt zich homogeen over het lichaam. Tweecompartimentenmodel: uitwisseling van gm met het perifere weefsel. Plasmaconcentratie / tijdcurve: Tijdens absorptiefase wordt meer gm in het plasma opgenomen dan er via eliminatie en distributie naar de weefsels uit het plasma verdwijnt. plasmaspiegel stijgt. Tijdens de distributiefase verdwijnt er meer gm uit het plasma dan er via absorptie wordt opgenomen. Gm verlaat het plasma niet alleen via eliminatie maar ook door verdeling over de weefsels. plasmaspiegel daalt. Tijdens de eliminatiefase verlaat meer gm het plasma dan er in komt. absorptie is vrijwel nul. Dalende plasmaconcentratie leidt tot terugvloeien van het gm vanuit de weefsels naar het plasma.

3 Eerste orde kinetiek: Of lineaire kinetiek. Per tijdseenheid wordt een bepaald % van het gm uitgescheiden of omgezet. (door diffusie over de membranen, actief transport door membraaneiwitten, en omzetting door enzymen. = ADME beïnvloedende moleculaire processen) Nul orde kinetiek: Of niet-lineaire kinetiek. Omzetting is onafhankelijk van de gm concentratie. Vaste hoeveelheid gm wordt per tijdseenheid omgezet. Geen verband tussen hoogte gm concentratie en hoeveelheid gm dat omgezet wordt. Gm heeft geen halfwaardetijd. Om Steady State (SS) te bereiken moet hoeveelheid gm toegediend worden die uitgescheiden wordt. Bv. 100 mg per 24 uur er uit, dan 100 mg per 24 uur er in) Risico op cumulatie. Vb = alcohol. Halfwaardetijd (T½) = tijd de nodig is om een plasmaconcentratie tijdens de eliminatiefase tot de helft te reduceren. Klaring (CL) = hoeveel plasma per tijdseenheid van het gm wordt geschoond. (via nier, lever, huid, longen, gal en speeksel). Alleen vrij in het plasma aanwezige gm (vrije fractie) kan worden geklaard. Verdelingsvolume (V) = volume waarover het gm verdeeld zou zijn als de concentratie in de weefsels gelijk zou zijn aan die van het plasma. Plasmaconcentratie + verdelingsvolume = hoeveelheid gm dat zich in het lichaam bevindt. Biologische beschikbaarheid (F) = de fractie van het gm dat tenslotte in de circulatie terecht komt. F varieert tussen 0 en 1. (injectie = 1) First pass effect = absorptie vanuit de darm en klaring bij 1 e passage door de lever. Kan de belangrijkste determinerende factor voor F zijn. Cumulatie = als dosisinterval korter is dan 4-5 T½ dan stijgt de plasmaspiegel. Kinetiek dynamiekmodel: Het farmacotherapeutisch raam en de plasmaconcentratie / tijdcurve. Het model gaat er vanuit dat het effect van het gm gerelateerd is aan de hoogte van de plasmaspiegel. ( = centrale compartiment). ( Perifere compartiment = weefselspiegel, is niet of moeilijk te bepalen) Alleen de vrije fractie van een gm kan diffunderen naar de weefsels. Verandering in eiwitbinding kan bij een gm met hoge eiwitbinding de vrije concentratie beïnvloeden en dus de weefselconcentratie en effect. Verminderde eiwitbinding bij eenzelfde dosering = lagere totale plasmaspiegel. Er blijft minder in het plasma, meer in het weefsel.

4 Farmacotherapeutisch raam: Ondergrens van plasmaconcentratie (therapeutische drempel) waarbij een gewenst effect optreedt en bovengrens waarbij bepaalde bijwerking optreedt. Afstand tussen onder- en bovengrens is de therapeutische breedte. Wanneer een gm meerdere effecten / bijwerkingen heeft zijn meerdere ramen mogelijk, afhankelijk van het beoogde effect en de aanvaardbaarheid van bepaalde bijwerkingen. Dosering is dan afhankelijk van welk effect men beoogt. De plaats en de breedte van het raam kunnen veranderen wanneer het gm direct of indirect een regulatiemechanisme of orgaanfunctie beïnvloedt. Bv bij antihypertensiva: SS na 4-5 T½ maar pas RR effect na 3-6 weken. (= latere dynamische SS door o.a. aanpassing van RRregelmechanismen) Leeftijd of ontwikkelingsfase van een pt is van invloed op de ADME factoren. Ook comorbiditeit, m.n. hart, lever, nierziekten en gelijktijdig gebruik van andere gm kunnen de kinetiek en dus plasmaconcentratie beïnvloeden. Voor geslaagde farmacotherapie is het van belang de plasmaconcentratie binnen het therapeutisch raam te krijgen. Steady state: Constante hoeveelheid gm die gemiddeld over een dosisinterval in het lichaam aanwezig is: = gemiddelde plasmaconcentratie (C) x verdelingsvolume (V). (C x V is ook de oplaaddosis (DL) bij bv. een prednisonstoot tijdens astma-aanval) Insluipen van een gm: Geleidelijk verhogen van de dosis, bv. bij: - verschillen in dosering tussen pt-en. (bv dose-finding bij lithium) - geringe therapeutische breedte - inductie van tolerantie voor bijwerkingen (bv bij antidepressiva Dosering pas verhogen bij bereiken van SS. Gemiddelde hoogte van de curve wordt bepaald door de dosis en de dosisinterval. De hoeveelheid gm per tijdseenheid is evenredig met gemiddelde SS plasmaconcentratie. Na verdubbeling van de dosis zal de gemiddelde SS plasmaconcentratie ook 2x zo hoog liggen.

5 Om schommelingen in de plasmaspiegel zo klein mogelijk te houden geldt in het algemeen: - verhoging van de dosering wordt bereikt door het verhogen van de doseringsfrequentie. - verlaging van de dosering wordt bereikt door het verlagen van de dosis per keer. Plasmaconcentratie is op gewenst niveau maar er zijn fluctuaties van de curve buiten het therapeutisch gebied doseringsfrequentie verhogen en dosis per gift verlagen. Bij staken: curve daalt met 50% bij elke T½. Uitsluipen: geleidelijk verlagen van de dosis. Bij plaatsen van curve en raam zijn een groot aantal processen betrokken. Veel zijn afhankelijk van specifieke eiwitmoleculen, bv. receptoren, transporters, metabole enzymen. Er bestaat daarom genetische variatie tussen populaties of binnen populaties. Langzame metaboliseerders: Genetische variaties die het CYP P450 minder actief maken m.a.g. toxische effecten omdat een gm minder snel gemetaboliseerd wordt. (= polymorfisme van het enzym) Ultrasnelle metaboliseerders: Genetische variaties die het CYP P450 dupliceren m.a.g. non-respons vanwege snelle afbraak van het gm. Veelal kan men het effect van een gm aflezen aan de werking en bijwerking. Op basis hiervan aanpassingen doen in de dosis of overstappen op een ander medicijn. Of plasmaspiegel bepalen. Farmacotherapie op maat = de plaats van het therapeutisch raam bij de individuele pt bepalen en de curve binnen dat raam krijgen en houden. Wanneer een pt niet tot de standaardpopulatie behoort moet bepaald worden op welke wijze van de standaard afgeweken moet worden om tot een verantwoorde farmacotherapie te komen. Risicopatiënten zijn: kinderen, bejaarden, zwangeren, zogende vrouwen, pt met lever- / nierfunctiestoornisen, comorbiditeit en comedicatie.

6 Hoofdstuk 2 De Voorbereiding Formularium = lijst met basisgeneesmiddelen (bgm) die veel voorgeschreven worden. Effectieve methode om het proces van selectie van bgm systematisch te doorlopen is het samenstellen van een formularium: - farmacologische en farmacotherapeutische gegevens over het gm begrijpen en hanteren. - onderscheid maken tussen belangrijke en minder belangrijke kenmerken van een gm en therapeutische waarde schatten als bronnen elkaar tegenspreken. - welke alternatieven zijn er wanneer een bgm niet geschikt is voor een bepaalde pt. (i.v.m. contra-indicaties, interacties) Informatiebronnen: - Review-artikelen: geeft een overzicht wat bekend is over een bepaalde therapie. Gepubliceerd in bekend tijdschrift streng beoordeeld, betrouwbaarheid. - Meta-analyse: hoe meer pt-en in goed uitgevoerde onderzoeken, hoe krachtiger het bewijs. Echter negatieve uitkomsten worden vaak niet gepubliceerd en dus niet meegenomen in de meta-analyse. Studies zijn vaak heterogeen. - Vergelijking effect gm t.o.v. situatie voor behandeling is niet gecontroleerd en daarom niet erg betrouwbaar. - Info uit artikelen in peer-review artikelen = meer betrouwbaar dan die zonder peer-review. - Cochrane library + tijdschrift Clinical Evidence = hoge betrouwbaarheid. - Richtlijnen en consensusbijeenkomsten = mening van expert. - Reclame = niet betrouwbaar. - Websites = snelle toegang tot info, echter soms weinig betrouwbaar. Evidentie van effect: - Graad 1: RCT s - Graad 2: gecontroleerd maar niet gerandomiseerd onderzoek - Graad 3: gebaseerd op onderzoek, maar geen RCT - Graad 4: ervaring / mening van expert, zonder onderzoek Aanleveren graad 1 evidentie grote, dure studies nodig gefinancierd door farmaceutische industrie + hun marketing wordt gebruikt alleen nieuwe (vaak dure) gm worden onderzocht + vergeleken met ouder gm kans is groot dat nieuw gm superieur wordt bevonden ouder gm krijgen nooit graad 1 evidentie, ook al zijn ze misschien wel waardevol.

7 Keuze van de onderzoekspopulatie wordt bepaald door in- en exclusiecriteria. Resultaten van het onderzoek kunnen daarom niet zomaar gebruikt worden voor de algemene bevolking. Keuze van bgm overzicht maken van belangrijkste indicaties info halen uit repertoria of richtlijnen. Eerst gm kiezen, dan toedieningsvorm, dosering en therapieduur. Keuze geneesmiddel: 1. Diagnose specificeren: Hoe preciezer de diagnose, hoe geringer het aantal therapeutische mogelijkheden, hoe eenvoudiger de keuze. 2. Therapeutisch doel definiëren: Kwaliteit en kwantiteit van leven verbeteren of vrijwaren: mortaliteit neemt af? Klachten a.g.v. ziekte versus bijwerkingen van gm kwaliteit van leven? 3. Effectieve gm groepen inventariseren: Effectiviteit: harde eindpunten: mortaliteit verminderen en invaliderende morbiditeit vermijden. Intermediaire eindpunten: tekens van orgaanschade t.g.v. 1 of meerdere risicofactoren pt heeft risico op optreden harde eindpunten. NNT: (number needed to treat), aantal pt-en die een bepaalde tijd behandeld moeten worden om 1 gebeurtenis te voorkomen. NNT hangt af van van RRR (relatieve risico reductie) t.g.v. een behandeling & de frequentie van de gebeurtenis zonder behandeling. CER: (control event rate), bv als risico op een bepaalde ziekte in volgende 10 jaar 50% is, is de CER 0,5. EER: (experimental event rate), risico % wat behandeling met een gm kan reduceren. ARR: (absolute risico reductie), EER-CER=ARR. NNT: = 1:ARR. NNT heft een belangrijke rol in berekenen van de kostprijs van een behandeling. (= farmaco-economie) Geneesmiddelengroep: Geneesmiddelen met hetzelfde werkingsmechanisme en vergelijkbaar molecuulstructuur: hetzelfde effect, dezelfde bijwerkingen, contra-indicaties en interacties. Bij de meeste diagnoses worden 2-4 beschikbare gm groepen gevonden die in meer of mindere mate effectief zijn. Effectiviteit is afhankelijk van de effectiviteit van het gm en de therapietrouw. 4. Effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten vergelijken: Effectiviteit: - Effect op harde en intermediaire eindpunten & risicofactoren

8 - Farmacodynamische & ~kinetische eigenschappen. - Zo eenvoudig mogelijk doseerschema. Veiligheid: - Bijwerkingen en toxische effecten. Vooral ook de ernst en frequentie van bijwerkingen. Geschiktheid: - Contra-indicaties. - Interacties: farmacokinetisch en ~dynamisch, bv. ook met voedsel en kruiden. - Gebruiksgemak voor de pt toedieningsvorm en doseerfrequentie. Kosten: - Prijs per dag/maand. 5. Voorkeursrangorde van de groepen bepalen: Voor elke medicijngroep score geven voor de 4 criteria. (effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten). Relatieve waarde van de 4 criteria bepalen. (moet samen 1 zijn). Keuze gm groep wordt berekend uit de som van de gewogen scores. (score x gewicht gescoord criterium = gewogen score) 6. Basisgeneesmiddel kiezen: Gm uit een (sub)groep hebben vaak dezelfde dynamiek en verschillende kinetiek. Is daarom onmogelijk om gm los van de toedieningsvorm te kiezen: het beïnvloed nl de werkingsduur, geschiktheid voor de pt en de therapietrouw. T.a.v. prijs: generieken (stofnaam) zijn meestal goedkoper dan merkpreparaten. 7. Ervaring met voorgestelde keuzemethode: Toedieningswijzen: Systemisch: enteraal = oraal, sublinguaal, rectaal. Parenteraal = inhalatie, transdermaal, injecties. Lokaal: huid, zintuigen, oraal & rectaal & inhalatie voor lokaal effect, vaginaal. ( voor overzicht eigenschappen toedieningwijzen zie blz. 55) 8. Keuze doseringsschema: Normdosering: vastgesteld doseringsschema bij de gemiddelde pt wordt met dergelijke dosering plasmaspiegels in therapeutisch gebied bereikt. Beschreven is de dosis per toediening en de dosisinterval. Geneesmiddelvrije interval: bij sommige gm moet voor een optimale werking de plasmaspiegel zich geregeld onder de therapeutische drempel bevinden. Voor bepaalde categorie pt-en kan de dosering uitgerekend worden, bv. mg per kg. Scheelt rekenwerk en voorkomt fouten. 9. Keuze therapieduur & totale hoeveelheid van het gm: Het te verwachten tijdstip waarop effect zal optreden en de tijd die nodig is om de oorzaak weg te nemen, onderdrukken of periode te overbruggen.

9 Op grond van inzicht in de pathofysiologie & prognose kan meestal bepaald worden hoe lang therapie moet worden voortgezet. Bij kortdurende behandeling is effectiviteit belangrijker dan invloed op levenskwaliteit. Bij langere therapieduur zijn pt-en mogelijk moeilijker te motiveren kiezen voor minder effectief gm met minder bijwerkingen. Voorschrijven hoeveelheid is afhankelijk van de dosering, therapieduur, houdbaarheid en veiligheid van verpakkingseenheden. Eerste behandeling recept voor 2 weken, chronische behandeling recept voor 3 maanden. Inwerking licht, lucht / vocht, invloed temperatuur geven fysische, chemische, microbiologische veranderingen van het gm. - fysisch: vorming van neerslag in emulsies, verandering hardheid tabletten. - chemisch: oxidatie, reductie, hydrolyse van het werkzame bestanddeel. - microbiologisch: bacterie & schimmelgroei. (bij H²O) Relatieve veiligheid: schadelijkheid van gm bij overdosering. Hoofdstuk 3 Het Stappenplan Oplossen van het patiëntprobleem d.m.v. een diagnostisch en therapeutisch proces. Diagnostisch proces: - Hulpvraag: klacht, symptoom, verzoek. - Probleemduiding: probleemdefinitie & waarschijnlijkheidsdiagnose. - Onderzoek: anamnese, LO & evt. aanvullend onderzoek. - Patientprobleem: probleemdefinitie & diagnose. Therapeutisch proces: Stap 1: bepalen pt probleem. Stap 2: vaststellen therapeutisch doel. Stap 3: bepalen standaardtherapie. Stap 4: controleren geschiktheid pt. (gm, toedieningsvorm, doseringsschema, therapieduur & risicogroepen?) Stap 5: therapie uitvoeren. Stap 6: evaluatie & controle gm therapie. Stap 1: bepalen pt probleem: Probleemdefinitie + diagnose. Geschikte therapie = therapie met de grootste kans op gewenste effecten en minste kans op ongewenste effecten. Indien meer geschikte therapieën goedkoopste kiezen.

10 Eerste consult: nieuwe klacht / symptoom: meteen therapie, differentiaal diagnose (DD) opstellen, evt. aanvullend onderzoek. Tweede consult: resultaten en diagnose bespreken, therapie kiezen en instellen. Stap 2: therapeutisch doel vaststellen: = omschrijving van de gewenste eindsituatie + de tijd waarbinnen het moet zijn bereikt. Het doel bepaalt welke therapie het meest geschikt is + biedt criteria voor evaluatie effect + evt. aanpassen van de therapie. Doelen: symptoombestrijding, genezing, palliatie, preventie. Stap 3: standaardtherapie / gm bepalen: Standaarden / protocollen (NHG, CBO) Formularia voor farmacotherapie o.b.v. literatuur en/of consensus. Wanneer geen standaard of protocol beschikbaar is: - klacht / symptoom, DD, aanvullend onderzoek en diagnose. - O.b.v. pt probleem mogelijke therapieën zoeken. (inzicht in pathofysiologie van een ziekte en werkingsmechanisme van een gm is dan essentieel) - therapieën afwegen o.b.v. effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten. Stap 4: controleren op geschiktheid voor de pt: Controle op gm, toedieningsvorm, doseringsschema en therapieduur. Volgende parameters spelen een belangrijke rol: - contra-indicaties, bv comorbiditeit. - interacties, bv comedicatie. - gemak / acceptatie - gm allergie Voornamelijk bij risicopt-en: zwangeren, kinderen, ouderen, pt-en met lever- & nierfunctiestoornissen. 4a. Geneesmiddel geschikt? Contra-indicaties en interacties zijn bepalend voor effectiviteit en veiligheid van het gm bij de pt. Contra-indicaties kunnen veroorzaakt worden door het gm zelf, nevenaandoening bij de pt en pt factoren die verhoogd risico geven. Interacties: bv met andere gm of voedsel / drank. - chemische interacties: 2 stoffen reageren met elkaar.

11 - farmacodynamische interacties: 2 stoffen hebben eenzelfde of tegengesteld effect. Soms wordt dit bewust toegepast voor een positief effect. - Interacties met enzymen: stof A en stof B worden door hetzelfde enzym in de lever gemetaboliseerd. Soms is er onvoldoende enzym om de klaring van beide stoffen constant te houden. Het enzym is verzadigd, de eerste orde kinetiek kan niet gehandhaafd blijven, de kinetiek wordt niet-lineair. (bv. orale anticonceptie vertragen de eliminatie van benzo s m.a.g. een sterker effect en bijwerkingen) 4b. Toedieningsvorm geschikt? Bv. standaardtoedieningsvorm geeft een te traag effect of pt verdraagt het niet of pt kan het moeilijk hanteren of pt kan niet voldoen aan eisen van bewaren gm of therapieduur. 4c. Doseringsschema geschikt? Uiterste waarden van de normdosering geven de minimale en maximale doseringen aan voor de gemiddelde pt populatie. Aanleidingen om het standaard doseringsschema aan te passen zijn: - het therapeutisch gebied en/of plasmacurve is verschoven t.o.v. gemiddelde populatie, bv. door verandering in kinetiek (ADME): A laag, D M E hoog: plasmaconcentratie daalt. A hoof, D M E laag: plasmaconcentratie stijgt. - doseringsregime is niet gebruiksvriendelijk / praktisch bv omdat het ingewikkeld is ( therapietrouw), door slecht zien of motorische stoornissen. Aanpassing dosering door verhogen / verlagen inname of toedieningfrequentie, of verhogen / verlagen hoeveelheid gm per inname of toediening. Bij verhoging gm per keer rekening houden met therapeutische breedte: grotere fluctuatie brengt de plasmaconcentratie mogelijk boven of onder het therapeutisch raam. 4d. Therapieduur & totale hoeveelheid geschikt? Benodigde tijd om oorzaak weg te nemen kan langer of korter zijn, bv ouderen met infecties moeten langer antibiotica nemen. Praktische redenen: pt gaat op vakantie. 4e. Risicopatiënten. Zwangeren: teratogene eigenschappen zijn mogelijk schadelijk voor de vrucht. Indien absoluut geïndiceerd dan uit een bepaalde groep gm het middel kiezen met de minste metabole belasting. (Vuistregel: kleinste aantal moleculen = de laagste dosering.)

12 Lacterende vrouwen: uitscheiding van het gm via de melk. Zuigeling heeft verhoogde gevoeligheid voor het gm door bloed-hersenbarrière, onrijpheid van het leverenzymen systeem ( M), nierfunctie t.o.v. volwassenen ( E) en verdringing van bilirubine uit de eiwitbinding m.a.g. kernicterus. Gm kunnen ook stimulatie of remming van de melkproductie geven. Kinderen: wienig evidence based gegevens beschikbaar. - geneesmiddel: in preparaattekst staat wel/niet gecontraïndiceerd voor kinderen, als niets is vermeld dan is het niet onderzocht. - dosering: als niet is vermeld gecontraïndiceerd bij kinderen & er zijn kinderdoseringen vermeld, dan kan het gm gegeven worden aan kinderen. Als gecontraïndiceerd bij kinderen niet is vermeld & er staan geen kinderdoseringen, dan kan de dosering m.b.v. de Denekampschaal bepaald worden. ( formule van Haycock: lichaamsoppervlak = kg x lengte in cm) - toedieningsvormen: liever oraal dan rectaal, inhalatie is soms moeilijk, injectie liever in bovenarm of bovenbeen dan in bil (ivm zenuw), instructies moeten aan ouders en kind gegeven worden. - aandachtspunten: paradoxale reacties, vertraagde uitscheiding, therapietrouw sterk afhankelijk van ouders, therapietrouw tijdens schooluren is vaak slecht. Ouderen: 1. Veranderd kinetisch profiel: afname lever- en nierfunctie. Dosisaanpassing is nodig, bv starten met de helft van de volwassen dosis, dosering o.b.v. klinisch beeld of plasmaspiegel. Vooral bij gm met smalle therapeutische breedte doseren op geleide van plasmaspiegel. Reductie nierfunctie kan kinetiek beïnvloeden ander gm kiezen of dosis aanpassen. 2. Veranderde gevoeligheid: vooral stoffen met een centraal effect & stoffen met anticholinerge (bij)werking. 3. Verwarring bijwerking met ouderdomsverschijnselen: bv. verwardheid, slaapstoornissen, orthostatische hypotensie, geheugenverlies. 4. Therapietrouw: bv vergeetachtigheid, slecht zien, overslaan maaltijden, gewrichtsklachten. Wat te doen: aantal medicijnen beperken, praktische toedieningsvorm, eenvoudig / duidelijk doseringsschema, hulp inschakelen van buren, familie, etc. 5. Pt met gestoorde leverfunctie: - verandering in kinetisch profiel, m.n. gm met groot first pass effect. Plasmaspiegel. - leverinsufficiëntie geeft een kleiner first pass effect. Als gm na first pass effect een actieve metaboliet geeft die beoogd wordt, dan zal de plasmaspiegel van het nog niet werkzame gm stijgen en die van de actieve metaboliet dalen.

13 - verandering in plasma-eiwitgehalte (bv ascites) kan een wijziging geven in de eiwitbinding, verdelingsvolume en uitscheiding. - verandering gevoeligheid (therapeutisch raam) vaak gevoelig voor bepaald gm. 6. Pt met gestoorde nierfunctie: - probleem als gm of zijn actieve metaboliet voor 50% door nier wordt uitgescheiden of <50% maar dan met smalle therapeutisch breedte. - nierinsufficiëntie wordt vaak niet onderkend. - serumcreatinine bepaling kan nierfunctie overschatten, rekening houden met leeftijd, geslacht en kg. - dosisaanpassing door verlaging van de dosis of verlenging van dosisinterval. Stap 5: Praktische uitvoering. Recept schrijven: schriftelijke aanwijzing + bereiding en/of aflevering van een gm, afgegeven door een geneeskundige, tandarts of verloskundige. Op recept: Naam, adres, tel. voorschrijver. Datum recept. Naam gm: generische naam, zn specificatie bv FNA. Sterkte. Toedieningsvorm. Totale hoeveelheid. Wijze van gebruik. Ondertekening (paraaf of handtekening). Naam, adres, evt. leeftijd pt. Opiaatrecept: Onuitwisbare inkt. Voluit in letters de sterkte van het gm en de hoeveelheid. Nauwkeurig instructie: dosis per x, max. per etmaal. Gebruik bekend mag niet. Volledige handtekening en adres pt. Eén preparaat per recept. Toediening gm: bv. oraal, parenteraal: injectie of infuus. Bij injectie controle vervaldatum, inhoud en dosering. Therapietrouw bevorderen: pt bij keuze betrekken, eenvoudig doseringsschema & korte therapieduur, goede pt-artsrelatie & communicatie: - info over werking: effect, termijn, hoelang, welke klachten blijven. - info over bijwerking: die veel voorkomen, die hinderlijk zijn, die ernstig/gevaarlijk zijn. - instructies over: wijze inname / gebruik, dosering, tijdstip inname, duur, bewaren. - waarschuwingen over: interacties, max. dosis, evt. beïnvloeding reactievermogen, afmaken kuur, verkleuren evt. van urine / ontlasting. Stap 6: Evaluatieplan & controle gm therapie. Passieve controle: instructie aan pt wat te doen wanneer gm problemen geeft. Actieve controle: controleafspraken, bepalen controle-interval. Is afhankelijk van de ziekte, de therapieduur en max. hoeveelheid gm op recept. Controleren of info en instructie begrepen is, heeft pt vragen?

14 Doel van controle: heeft gm therapie het probleem opgelost? Wat is de effectiviteit en veiligheid: evt opnieuw anamnese, LO, lab.onderzoek en aanvullend onderzoek. Kan de therapie gestopt worden? Bij falen therapie alle stappen opnieuw doorlopen. Bij staken therapie soms gm uitsluipen = dosis geleidelijk verlagen. Plasmaspiegelbepaling alleen wanneer er een verband is tussen plasmaconcentratie en therapeutische en/of toxische effecten. - wanneer farmacologisch effect niet eenvoudig te meten is. - bij gebrekkige correlatie tussen dosis en plasmaconcentratie. - bij gm met een smalle therapeutische breedte, evt. met toxische werkingen. - bij profylactische toepassing, bv anti-epileptica. - bij afwijkende eliminatie (M of E) - bij controle op therapietrouw. - bij bijwerkingen die lijken op het behandelde ziektebeeld. - bij verdenking op niet-lineaire kinetiek (nul orde kinetiek), tolerantie of interactie. Werkzaamheid van een gm wordt bepaald door de vrije fractie. Wanneer een gm sterk aan een eiwit is gebonden en de eiwitbinding verandert, dan kan de totale plasmaspiegel een subtherapeutische spiegel suggereren. Als dan de dagelijkse dosis wordt verhoogd, terwijl de plasmaconcentratie van de vrije fractie in het therapeutisch gebied ligt, dan kan dit leiden tot toxische spiegels. ( = toename vrije fractie terwijl de totale hoeveelheid gm ~gebonden en ongebonden fractie~ in de therapeutische range ligt) Tijdstip plasmabepaling: - plateauconcentratie moet bereikt zijn (na 4-5 T½) - verdelingsfase moet voltooid zijn. - tijdstip afname t.o.v. de laatste dosis moet bekend zijn: Wanneer plasmaspiegel tijdens dosisinterval sterk fluctueert. M.n. bij gm met kort T½. Bij gm waarbij de absorptie sneller verloopt dan verdeling naar de weefsels. (D) Oraal is de piekspiegel +/- na 1 à 2 uur na inname, dalspiegel is op het einde van de dosisinterval.