1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Desmopressine Ferring 0,2 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Desmopressine acetaat 0,2 mg equiv. desmopressine (vrije base) 0,178 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Enuresis nocturna vanaf de leeftijd van 5 jaar: symptomatische behandeling na uitsluiting van elke onderliggende organische pathologie. Op basis van de tot nog toe beschikbare gegevens kan men verscheidene types van enuresis onderscheiden: Desmopressine Ferring is voornamelijk aangewezen bij enuresis patiënten met een stoornis in het 24- uurs-urine-concentratie-profiel (Type I), nl. de nachtelijke diurese is groter dan de blaascapaciteit voor die leeftijd, berekend met de formule [(leeftijd + 2) x 30 ml], wat werd bevestigd door het werkelijk gemeten blaasvolume. Deze formule wordt aangewend tot de leeftijd van 14 jaar waarna aangenomen wordt dat de maximum blaascapaciteit dan bereikt is. Om de nachtelijke diurese te bepalen wordt de urine verzameld in 4 gelijkmatige nachtporties. Hiervoor wordt aan de ouders voorgesteld om het kind in de loop van één nacht 4 keer te wekken en te laten plassen. Bijvoorbeeld : als het kind om acht uur s'avonds gaat slapen, wordt het gewekt om 23.00 u, 02.00 u, 05.00 u. en 08.00 u. De urine wordt telkens verzameld in een maatbeker en het volume ervan wordt gemeten. Voor een blaasvolume-meting laten we de patiënt één dag zoveel mogelijk drinken en zo lang mogelijk wachten van plassen, waarbij het urinevolume telkens gemeten wordt met een maatbeker. Indien blijkt dat het urinevolume tijdens de nacht de blaascapaciteit voor die leeftijd en het maximale blaasvolume overschrijdt, dan is een stoornis in het dag/nacht-ritme van de diurese waarschijnlijk. Verder kan Desmopressine Ferring toegepast worden bij idiopathische enuresis, het zgn. cognitieve type (Type IV) waarbij alle screeningsonderzoeken normaal zijn maar waarbij er een vertraging van de cognitieve uitrijping en controle over de blaas is. Bij dit type van enuresis is de cognitieve training de eerste keus behandeling : vast plas- en drinkschema tijdens de dag, positieve stimulans, kalendermethode, droge bedtraining, plaswekker van zodra het kind 2 à 3 nachten per week droog blijft. Indien er echter weinig resultaat bereikt wordt of indien de vooruitgang te langzaam gebeurt, 1/8
kan Desmopressine Ferringals adjuverende behandeling bij dit type enuresis toegepast worden. Hoger beschreven types van enuresis (Type I en IV) vertonen respons op Desmopressine Ferring terwijl bij patiënten met een gestoorde blaasfunctie en bij een primair psychologische enuresis (zeldzaam) - het zgn. Type II en III, een specifiek op dit type van enuresis afgestemde behandeling aangewezen is. Na elke drie maanden Desmopressine Ferring-therapie dient nagegaan te worden of de noodzaak voor verdere behandeling nog bestaat. Hiervoor kan men, afhankelijk van de dosering, de therapie geleidelijk afbouwen en nagaan of bedplassen heroptreedt. Een minderheid van de patiënten is echter op een langduriger behandeling aangewezen en/of blijven, vanuit hun eigen fysiologische achtergrond, verder afhankelijk van Desmopressine Ferring. Behandeling van diabetes insipidus van centrale oorsprong, gevoelig aan vasopressine en behandeling van het polyurie/polydipsiesyndroom na een interventie in de hypofysaire zone. Symptomatische behandeling van belastende nocturia geassocieerd met nachtelijke polyurie, d.w.z. bij een nachtelijke urineproductie die de blaascapaciteit overschrijdt. 4.2 Dosering en wijze van toediening Enuresis nocturna De posologie moet individueel aangepast worden volgens de controle van de 24-uren diurese en de urineosmolaliteit. Men start gewoonlijk met een testdosis. Voor kinderen en volwassenen wordt een testdosis van 0,2 mg 's avonds één uur voor het slapen gaan toegediend. De posologie wordt individueel aangepast in functie van de resultaten gedurende de eerste week. De standaardposologie bedraagt 0,2-0,4 mg/dag. Men houdt de behandeling gedurende min. 3 maanden aan, eventueel in associatie met re-educatiemethoden. Op regelmatige tussentijden (minstens om de 3 maanden) gaat men na of verdere behandeling noodzakelijk is. Hiervoor bouwt men de therapie geleidelijk af (bv. indien de posologie 0,4 mg = 2 tabletten/dag is, behandelt men eerst een week met 0,2 mg = 1 tablet/dag (1 tablet), daarna met 0,1 mg = een halve tablet/dag vooraleer de behandeling stop te zetten) en gaat men na of bedplassen heroptreedt. Het schema om de dosis te verminderen wordt overgelaten aan de arts in functie van het geval en van het bekomen antwoord. Een minderheid van de patiënten is echter op een langduriger behandeling aangewezen en/of blijven, vanuit hun eigen fysiologische achtergrond, verder afhankelijk van Desmopressine Ferring. Het is aangeraden om s avonds voor de inname van Desmopressine Ferring niet te veel te drinken (zie bijzondere voorzorgen). Centrale diabetes insipidus De posologie moet individueel aangepast worden volgens de controle van de 24-uren diurese en de urine-osmolaliteit. Men start gewoonlijk met een testdosis. Voor kinderen en volwassenen wordt een testdosis van 0,1 mg (een halve tablet) driemaal daags voorgesteld die, afhankelijk van de respons, aangepast wordt. In het algemeen varieert de dagelijkse dosis tussen 0,2 mg en 1,2 mg. Voor de meeste patiënten is 0,1 mg - 0,2 mg driemaal daags, de optimale dosering. Wanneer symptomen van waterretentie/hyponatriëmie optreden, dient de behandeling onderbroken en de dosis aangepast te worden 2/8
Nocturia De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 0,1 mg (een halve tablet) bij het slapengaan. Als deze dosis onvoldoende effectief blijkt te zijn na 1 week, mag de dosis verhoogd worden tot 0,2 mg en daarna tot 0,4 mg via een wekelijkse trapsgewijze dosisaanpassing. De vochtretentie moet opgevolgd worden. Bij nocturia-patiënten dient minstens 2 dagen voor de aanvang van de behandeling een frequentie/volume fiche te worden gebruikt voor de diagnosestelling van nachtelijke polyurie. Een nachtelijke urineproductie die de functionele blaascapaciteit overschrijdt of die meer bedraagt dan 1/3 van de 24 uren productie wordt als nachtelijke polyurie beschouwd. Voedselinname kan de intensiteit en duur van het antidiuretisch effect van lage doses desmopressine verminderen (zie 4.5). Opstarten van een behandeling bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen. Indien de artsen beslissen dat behandeling met desmopressine bij deze patiënten dient gestart te worden, dan moet het serumnatrium gemeten worden vóór de start, 3 dagen na de start van de behandeling of na verhoging van de dosering en op andere momenten van de behandeling wanneer de behandelende arts dit nodig acht. Wanneer symptomen van waterretentie en/of hyponatriëmie (hoofdpijn, misselijkheid/braken, gewichtstoename, en in ernstige gevallen convulsies) voorkomen moet de behandeling onderbroken worden tot de patiënt volledig hersteld is. Wanneer de behandeling terug wordt gestart moet de vochtretentie strikt worden opgevolgd (zie. 4.4). Wanneer binnen de 4 weken na de geschikte dosistitratie geen klinisch resultaat bereikt wordt, dient de behandeling te worden stopgezet. 4.3 Contra-indicaties - Gewone en psychogene polydipsie (resulterend in een urineproductie > 40 ml/kg/24 u.) - Gekende of vermoedelijke hartinsufficiëntie en andere omstandigheden die behandeling met diuretica vereisen - Gematigde tot ernstige renale insufficiëntie (creatinineklaring beneden 50 ml/min) - Gekende hyponatriëmie of aanleg tot hyponatriëmie - SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion) - Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Speciale waarschuwingen Wanneer Desmopressine Ferring gebruikt wordt, moet de vochtinname tot een minimum beperkt worden vanaf 1 uur voor tot 8 uur na toediening. Behandeling zonder gelijktijdige reductie van de vochtinname kan leiden tot waterretentie en/of hyponatriëmie met of zonder waarschuwingstekens of symptomen (hoofdpijn, nausea/braken, gewichtstoename en in ernstige gevallen convulsies). Bij een geleidelijke gewichtstoename, een daling van het serumnatriumgehalte <130 mmol/l of plasma-osmolaliteit <270 mosm/kg lichaamsgewicht, moet de vochtinname drastisch beperkt en de toediening van Desmopressine Ferringstopgezet worden. Voorzorgen Voor het starten van de behandeling moet er een controle op ernstige blaasdysfunctie en urinewegobstructie plaatsvinden. Oudere patiënten en patiënten met een lage serum-natriumspiegel kunnen een verhoogd risico op hyponatriëmie hebben. 3/8
In de volgende gevallen moeten voorzorgen genomen worden om hyponatriëmie te voorkomen, inclusief zorgvuldige controle op vochtrestrictie en meer frequente controle van de serumnatriumspiegel: fragiele, oudere patiënten, gevallen van gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen waarvan geweten is dat ze SIADH induceren, zoals tricyclische antidepressiva, chlorpropamide en oxcarbazepine, selectieve serotonine re-uptake inhibitoren, chlorpromazine en carbamazepine (zie. 4.5), in geval van gelijktijdige behandeling met NSAID s, postoperatieve patiënten die hypotonisch intraveneus vocht toegediend krijgen, patiënten met een verleden van levercirrose, nefrotisch syndroom, adrenale insufficiëntie en hypothyroïdie. Behandeling met desmopressine dient onderbroken te worden in omstandigheden met een onevenwicht in de water en/of elektrolietenhuishouding (zoals systemische infecties, koorts, gastroenteritis). Hypertensiepatiënten moeten met voorzichtigheid worden behandeld en de bloeddruk moet worden gecontroleerd, hoewel het onwaarschijnlijk is dat desmopressine bij de voorgeschreven dosering een pressoreffect zal uitoefenen. Diabetes insipidus kan soms een voorbijgaand karakter vertonen (polyurie en polydipsiesyndroom na trauma of heelkundig ingrijpen) en de behandeling moet daarom nauwkeurig gevolgd worden. Bij patiënten met cystische fibrose dient de toepassing van desmopressine aandachtig te worden gevolgd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion) induceren, zoals tricyclische antidepressiva, chlorpropamide en oxcabazepine, selectieve serotonine reuptake inhibitoren, chlorpromazine en carbamazepine, kunnen een additief antidiuretisch effect geven en het risico op waterretentie vergroten (zie. 4.4). Men dient er rekening mee te houden, dat in dergelijke gevallen de dosering waarschijnlijk aangepast moet worden. NSAID s kunnen waterretentie/hyponatriëmie veroorzaken (zie. 4.4). Gelijktijdige behandeling met loperamide kan resulteren in een 3-voudige stijging van de desmopressine plasmaconcentratie, wat kan leiden tot een toename van het risico op waterretentie/hyponatriëmie. Het is onwaarschijnlijk dat desmopressine zal interageren met geneesmiddelen die op het levermetabolisme inwerken, vermits in-vitro studies met menselijke microsomen aantoonden dat desmopressine geen significante metabolisatie in de lever ondergaat. Er werden echter nog geen formele in-vivo studies uitgevoerd. Een gestandaardiseerde 27% vet maaltijd deed de absorptie van desmopressine significant dalen (graad en omvang). Er werd geen significant effect waargenomen met betrekking tot de farmacodynamiek (urineproductie of osmolaliteit). Voedselinname kan de intensiteit en duur van het antidiuretisch effect van lage orale doses desmopressine verminderen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap 4/8
Gegevens van een beperkt aantal zwangerschappen (n = 53) bij vrouwen met diabetes insipidus die desmopressine toegediend kregen, brachten geen ongewenste effecten op zwangerschap of op gezondheid van de foetus/neonaat aan het licht. Tot op heden zijn geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Dierstudies toonden geen directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, baring of postnatale ontwikkeling aan. Voorzichtigheid is vereist wanneer voorgeschreven aan zwangere vrouwen. Lactatie Resultaten van analyses van melk afkomstig van moeders die borstvoeding gaven en hoge doses desmopressine (300 µg intranasaal) kregen toegediend, tonen aan dat de hoeveelheden desmopressine die naar het kind zouden getransfereerd worden, beduidend kleiner zijn dan de hoeveelheden die nodig zijn om de diurese te beïnvloeden. Desmopressine Ferring kan dus zonder bezwaar bij borstvoeding gebruikt worden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Desmopressine Ferring heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Behandeling zonder gelijktijdige reductie van de vochtinname kan leiden tot waterretentie/hyponatriëmie gepaard gaand met of zonder waarschuwingssignalen en symptomen (hoofdpijn, nausea/braken, gewichtstoename, en in ernstige gevallen convulsies). Waterretentie kan optreden bij overdosering, verkeerde indicatiestelling of overmatige vochtinname tijdens behandeling. Enuresis nocturna en diabetes insipidus Vaak ( 1/100, <1/10) Algemene aandoeningen: hoofdpijn Aandoeningen van het maagdarmstelsel: abdominale pijn, nausea Zeer zelden (< 1/10.000) Voedings-en stofwisselingsstoornissen: hyponatriëmie Enkele gevallen van demyelinisatie te wijten aan een te snelle correctie van het natriumgehalte werden gemeld. Om overcorrectie te vermijden moet ernstige hyponatriëmie nauwgezet opgevolgd worden volgens de procedures vermeld in rubriek 4.9 (behandeling bij overdosering). Post marketing ervaring: Psychische stoornissen: zeer zelden, emotionele stoornissen bij kinderen. Immuunsysteemaandoeningen: in geïsoleerde gevallen werden meer ernstige, algemene allergische reacties zoals anaphylaxie en bronchospasme gerapporteerd. Nocturie Tijdens de klinische proeven vertoonden ongeveer 35% van de patiënten nevenwerkingen tijdens de dosis-titratie. De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de dosis-titratie waren hoofdpijn (15%), nausea (5%), abdominale pijn (4%), hyponatriëmie (4%), duizeligheid (3%) en droge mond (3%). Gedurende de lange termijnbehandeling ervaarden 24% van de patiënten bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de lange termijn behandeling waren hoofdpijn (6%), duizeligheid (3%), perifeer oedeem (3%), mictiefrequentie (2%), nausea (2%) en gewichtstoename (2%). 4.9. Overdosering 5/8
Overdosering met Desmopressine Ferring leidt tot een verlengde werkingsduur met een verhoogde waterretentie en hyponatriëmie. Behandeling Alhoewel de behandeling van hyponatriëmie individueel dient aangepast, kunnen de volgende algemene aanbevelingen gegeven worden. Hyponatriëmie wordt behandeld door de behandeling met desmopressine te staken, door vochtrestrictie en, zo nodig, symptomatische behandeling. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: vasopressine en analogen ATC code: H01B A02. Desmopressine Ferring bevat 1-Desamino-8-D-Arginine Vasopressine (DDAVP), een synthetisch structuuranaloog van het natuurlijke menselijke hypophyseachterkwabhormoon arginine-vasopressine. Het onderscheidt zich van het natuurlijk hormoon doordat de aminogroep in cysteine is verwijderd, terwijl het linksdraaiende arginine in positie 8 is vervangen door het rechtsdraaiende isomeer. Deze structurele veranderingen doen de pressoractiviteit verdwijnen met behoud van de anti-diuretische activiteit bij lage dosering. De werkingsduur van de anti-diuretische activiteit wordt bovendien aanzienlijk verlengd. De anti-diuretische werking berust dus, zoals voor het natuurlijk vasopressine, op het permeabeler maken voor water van de cellen van de tubuli colligentes, waardoor de terugresorptie toeneemt en dus de diurese gereduceerd wordt. Klinische proeven met Desmopressine Ferring in de behandeling van nocturia toonden het volgende: Bij 39% van de patiënten behandeld met desmopressine, in vergelijking tot 5% van diegenen die een placebo kregen, bekwam men een reductie van minstens 50 % van het gemiddelde aantal nachtelijke urinelozingen (p<0,0001). Het gemiddeld aantal urinelozingen per nacht verminderde met 44% bij desmopressine in vergelijking tot 15% bij placebo (p<0,0001). De gemiddelde duur van de eerste ongestoorde slaapfase verlengde met 64% bij desmopressine in vergelijking tot 20% bij placebo (p<0,0001). De gemiddelde duur van de eerste ongestoorde slaapfase verlengde met 2 uur bij desmopressine in vergelijking tot 31 minuten bij placebo (p<0,0001). Behandelingseffect van een individuele orale desmopressine dosis van 0,1-0,4 mg, gedurende 3 weken, in vergelijking tot placebo (pooled data): Statistische DESMOPRESSINE PLACEBO significantie versus placebo Variabele Aantal nachtelijke urinelozingen Gemiddelde basislijnwaarde Gemiddelde waarde gedurende 3 weken behandeling Gemiddelde basislijnwaarde Gemiddelde waarde gedurende 3 weken behandeling 2,97 (0,84) 1,68 (0,86) 3,03 (1,10) 2,54 (1,05) p<0,0001 6/8
Nachtelijke diurese (ml/min) Duur van de eerste ongestoorde slaapfase (min) 1,51 (0,55) 0,87 (0,34) 1,55 (0,57) 1,44 (0,57) p<0,0001 152 (51) 270 (95) 147 (54) 178 (70) p<0,0001 8% van de patiënten stopten de behandeling tijdens de behandeling tijdens de desmopressine dosistitratiefase wegens nevenwerkingen en 2% in de daaropvolgende dubbel-blinde fase (0,63% bij desmopressine en 1,45% bij placebo). 5.2. Farmacokinetische eigenschappen De absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediend desmopressine varieert tussen 0,08% en 0,16%. De gemiddelde maximum plasmaconcentratie wordt binnen de 2 uren bereikt. Het distributievolume bedraagt 0,2-0,3 l/kg. Desmopressine passeert niet de bloedhersenbarriere. De terminale halfwaardetijd na orale toediening varieert tussen de 2,0 en 3,21 uren. Desmopressine vertoont een gematigde tot hoge variabiliteit in biologische beschikbaarheid, zowel inter- als intraindividueel. Gelijktijdige voedselinname doet de snelheid en mate van absorptie met 40% dalen. In in-vitro studies met preparaten met humane levermicrosomen, werd aangetoond dat geen aanzienlijke hoeveelheid desmopressine gemetaboliseerd wordt en dat derhalve een metabolisatie via de lever bij de mens weinig waarschijnlijk is. Na intraveneuze injectie kon 45% van de toegediende hoeveelheid desmopressine binnen de 24 u. in de urine teruggevonden worden. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Dierstudies toonden geen directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, baring of postnatale ontwikkeling aan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactose monohydraat Aardappelzetmeel Povidone - Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren De tablettencontainer zorgvuldig gesloten houden, het droogmiddel niet uit de stop verwijderen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Tablettencontainer bevattende 15 of 100 tabletten. 7/8
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Ferring nv Capucienenlaan 93C B-9300 Aalst 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE236616 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 27.05.2002 / - 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST GOEDKEURING VAN DE TEKST: 10/2011-07/2011 8/8