Twee families met stijve spieren: de niet-dystrofische myotonieën

N E U R O L O G I E Twee families met stijve spieren: de niet-dystrofische myotonieën J. Trip, W.H.J.P Linssen, J. Krudde, G. Drost, B.G.M. van Engelen en C.G. Faber Myotonie is een klinisch waarneembaar verschijnsel dat gekenmerkt wordt door vertraagde spierrelaxatie. Patiënten ervaren dit als spierstijfheid. Er bestaan verschillende ziektebeelden met myotonie. De bekendste is myotone dystrofie (syndroom van Curschmann-Steinert). De niet-dystrofische myotoniesyndromen zijn zeldzamer maar gezien het verschil in klinisch beloop, prognose en erfelijkheid ten opzichte van myotone dystrofie, is het belangrijk deze syndromen te herkennen en te diagnosticeren. Niet-dystrofische myotonieën behoren tot kanalopathieën (ionkanaalziekten) van de skeletspier en worden onderverdeeld in aandoeningen van het chloor- of natriumkanaal. In tegenstelling tot myotone dystrofie is er bij deze aandoeningen geen sprake van spierdystrofie, multiorgaancomplicaties of genetische anticipatie. Klinisch zijn de verschillende niet-dystrofische myotoniesyndromen soms moeilijk van elkaar te onderscheiden. Tegenwoordig is onderscheid naar de verantwoordelijke mutaties mogelijk met DNA-diagnostiek. (Tijdschr Neurol Neurochir 2006;107:54-61) Inleiding Een aantal neurologische aandoeningen presenteren zich met paroxismale verschijnselen. Migraine en epilepsie zijn hiervan de bekendste voorbeelden. Spierziekten die zich presenteren met paroxismale verschijnselen zijn zeldzamer en minder bekend. Niet-dystrofische myotonieën behoren tot deze groep spierziekten. In de afgelopen jaren is veel nieuwe kennis verworven ten aanzien van de pathofysiologie en genetische achtergronden van deze syndromen. 1 In dit artikel wordt aan de hand van twee ziektegeschiedenissen een overzicht gegeven van de verschillende niet-dystrofische myotonieën. Ziektegeschiedenissen Casus A betreft een 23-jarige man die zich presenteerde met paroxismale spierstijfheid. Deze klachten werden als een familiekwaal gezien en geaccepteerd (zie Figuur 1, pagina 55). Anamnestisch was sprake van een wisselende spierstijfheid aan handen, benen en het gelaat. Deze stijfheid was te provoceren door langdurige inspanning en ging niet gepaard met pijn, spierkramp of -zwakte. De symptomen waren vanaf de geboorte aanwezig, de ziekte vertoonde geen progressie in de tijd en alle aangedane familieleden waren in dezelfde mate aangedaan. Neurologisch onderzoek toonde actiemyotonie (vertraagde relaxatie na willekeurige spiercontractie, bijvoorbeeld openen van de hand na het maken van een stevige vuist) en percussiemyotonie (vertraagde relaxatie na mechanisch geprovoceerde spiercontractie, bijvoorbeeld percussie met reflexhamer op de duimmuis). Beide verbeterden na herhaalde contracties. Bij naaldmyografisch onderzoek werden myotone ontladingen in meerdere skeletspieren geregistreerd. Er werd gedacht aan een niet-dystrofische myotonie. Genetisch onderzoek toonde bij de vier aangedane familieleden een mutatie in het natriumkanaalgen (SCN4Agen) op chromosoom 17q (3472 C>T). Op codon 1.158 is hierbij het aminozuur proline vervangen door serine. Auteurs: drs. J. Trip en mw. dr. C.G. Faber, Neuromusculair centrum Maastricht, academisch ziekenhuis Maastricht, Maastricht, dr. W.H.J.P Linssen en mw. drs. J. Krudde, afdeling Neurologie, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam, en mw. drs. G. Drost en prof. dr. B.G.M. van Engelen, Neuromusculair centrum Nijmegen, UMC St Radboud, Nijmegen. Drs. J. Trip, mw. drs. G. Drost, prof. dr. B.G.M. van Engelen en mw. dr. C.G. Faber zijn lid van de Werkgroep Landelijk onderzoek naar myotonieën. Correspondentie graag richten aan drs. J. Trip, arts-assistent Neurologie, Neuromusculair centrum Maastricht, academisch ziekenhuis Maastricht, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht, tel: 043 387 70 58, e-mailadres: j.trip@neurologie.azm.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële vergoeding: Prinses Beatrix Fonds (MAR04-0118). T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR. 2-2006 54

Figuur 1. Stamboom van casus A. Aangedane familieleden zijn weergegeven als blauwe symbolen (vierkant=man en rondje=vrouw). De pijlen betreffen respectievelijk moeder en zoon (proband). Er is sprake van een autosomaal dominant overervingspatroon. Op basis van de kliniek in combinatie met het gevonden gendefect werd de diagnose myotonia fluctuans gesteld. Casus B betreft een 25-jarige vrouw die sinds haar geboorte last heeft van paroxismale spierstijfheid. De aandoening werd ook hier als een familiekwaal gezien en geaccepteerd. De stijfheid trad op na het aanspannen van een spier en nam bij herhaalde contracties toe (paradoxale myotonie). De stijfheid trad vooral op aan spieren van handen, armen en het gelaat en werd erger onder invloed van koude. Bij zeer ernstige koude trad een langdurige spierzwakte op. Familieleden met deze klachten waren in dezelfde mate aangedaan en de ziekte vertoonde geen progressie in de tijd. Neurologisch onderzoek toonde spierhypertrofie, actie- en percussiemyotonie. Bij herhaalde bewegingen werd een toename van de myotonie waargenomen. Bij naaldmyografisch onderzoek werden myotone ontladingen in meerdere skeletspieren geregistreerd, die verminderden na instelling op mexiletine (zie Figuur 2 ). Er werd gedacht aan een niet-dystrofische myotonie. Genetisch onderzoek toonde een mutatie in het natriumkanaalgen (SCN4A- gen) op chromosoom 17q (4372 G>T). Hierbij is op codon 1.458 het aminozuur valine vervangen door fenylalanine. Op basis van de kliniek in combinatie met het gevonden gendefect werd de diagnose paramyotonia congenita gesteld. Beschouwing Myotonie is een klinisch waarneembaar verschijnsel dat zich uit in een vertraagde spierrelaxatie en treedt op na willekeurige of mechanisch geprovoceerde spiercontracties. Sommige myotoniesyndromen tonen gelijktijdig of afwisselend met de myotonie een kortdurende spierzwakte (transiënte parese). Zowel de myotonie als de transiënte parese zijn paroxismaal optredende verschijnselen die verbeteren na herhaalde spiercontracties (warmingupfenomeen). Bij een toename van de myotonie na herhaalde spiercontracties, spreekt men van paramyotonie (paradoxale myotonie). De frequenst voorkomende spierziekte met myotonie is myotone dystrofie (syndroom van Curschmann- Steinert). Indien er klinisch echter sprake is van myotonie zonder spierdystrofie, zonder betrokkenheid van andere organen en zonder genetische anticipatie moet differentiaaldiagnostisch worden gedacht aan niet-dystrofische myotonieën. Ondanks het feit dat deze groep ziektenbeelden zeldzaam is, is het belangrijk deze te herkennen. Het beloop en de prognose van myotone dystrofie is namelijk voor zowel de patiënt (progressieve faciale en distale spierzwakte met orgaancomplicaties) als zijn familie (genetische anticipatie) verschillend, in vergelijking met het veel stabielere beeld van niet-dystrofische myotonieën. Figuur 3 op pagina 57 toont een stroomdiagram van de verschillende myotoniesyndromen. Niet-dystrofische myotonieën zijn hierbij te onderscheiden in chlooren natriumkanalopathieën. 2 Chloorkanalopathieën worden gekenmerkt door myotonie zonder langdurige spierzwakte en natriumkanalopathieën kunnen een combinatie van myotonie en langdurige spierzwakte geven. Calciumkanalopathieën worden echter gekenmerkt door aanvallen van langdurige spierzwakte zonder myotonie (hypokaliëmische periodieke paralyse). Deze laatste vorm van aandoeningen wordt in dit artikel verder buiten beschouwing gelaten. Chloorkanalopathieën Autosomaal dominante myotonia congenita (DMC; ziekte van Thomsen) De eerste beschrijving van dominant erfelijke myotonia congenita (1876) is van de hand van Julius Thomsen. 3 Hij leed zelf aan de ziekte. Later beschreven Becker en collegae 27 DMC-families waarbij klachten vaak vanaf de geboorte aanwezig waren. 4 Paroxismaal optredende myotonie staat op de voorgrond, waarbij de beenspieren het frequenst zijn aangedaan. De myotonie komt echter ook voor aan handen, armen en oogleden. Actie-, percussiemyotonie en het warmingupfenomeen zijn vrijwel altijd aanwezig en een kwart van de patiënten heeft een lichte spierhypertrofie. Thomsen beschreef dat de verschijnselen zijn hele leven 55 VOL. 107 NR. 2-2006 T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

onveranderd bleven. 3 Becker beschreef zowel een interals intrafamiliaire variabiliteit. 4 DMC is zeldzaam; slechts een tiental families is op moleculair niveau beschreven. Autosomaal recessieve myotonia congenita (RMC; morbus Becker) Recessief erfelijke myotonia congenita werd voor het eerst beschreven door Leyden in 1974. 5 Becker en collegae beschreven 104 families met mogelijk RMC. 4 Naast het verschil in overervingspatroon, is de debuutleeftijd van RMC later (4 e tot 12 e levensjaar) dan van DMC, is de myotonie doorgaans ernstiger en komt spierhypertrofie vaker voor. Het belangrijkste verschil is echter dat er eigenlijk altijd sprake is van een transiënte parese. 6,7 Zoals eerder vermeld, verbetert deze transiënte parese na herhaalde bewegingen, maar het fenomeen kan ernstig invaliderend zijn. De prevalenties voor RMC variëren van 1 per 23.000 tot 1 per 50.000. 4,8 Natriumkanalopathieën Paramyotonia congenita (PC) Deze aandoening werd voor het eerst in 1886 door Von Eulenburg beschreven. 9 Ten eerste is er een toename van de myotonie bij herhaalde contracties (paradoxale myotonie) en ten tweede wordt de myotonie uitgelokt door koude. 1 Voorkeurslokalisaties van de myotonie zijn de handen, nek en het gelaat, inclusief de oogleden en de tong. De ziekte manifesteert zich vaak vanaf de geboorte. Ouders die bekend zijn met het ziektebeeld kunnen door de myotonie in het gelaat vaak al bij de geboorte aangeven of hun kind is aangedaan. Tevens kan een door koude of inspanning geïnduceerde spierzwakte aanwezig zijn. 1 Deze zwakte is vaak kortdurend aanwezig in de gelaats- en/of slikspieren maar kan uren aanhouden aan de hand- en/of armspieren. Over het algemeen blijft het klinisch beeld onveranderd gedurende het leven. Incidenteel rapporteren patiënten dat er tussen de aanvallen door een blijvende spierzwakte is ontstaan. 10 Hyperkaliëmische periodieke paralyse (Hyper PP) Hyper PP is een aandoening met paroxismaal optredende gegeneraliseerde spierzwakte die vaak samen gaat met een hyperkaliëmie. 1 Het werd in de jaren vijftig van de vorige eeuw voor het eerst beschreven door Tyler en collegea, en Gamstorp. 11,12 De aandoening komt in drie vormen voor: 1. zonder myotonie; 2. met myotonie; en 3. met paramyotonie. Het verloop van de paralytische aanvallen is voor alle vormen hetzelfde. De aanvallen beginnen op jonge leeftijd, veelal in de eerste tien levensjaren, en kunnen in de Figuur 2. Concentrisch naald-emg van de m. biceps brachii van patiënt B. Myotone ontladingen zijn zichtbaar, zowel in rust als na lichte mechanische prikkels. A. Zonder medicatie. B. Na instelling op mexiletine waarbij de ernst van de myotone ontladingen zijn afgenomen. loop van het leven in frequentie toenemen. Ze treden vooral s ochtends na het ontbijt op en duren vijftien minuten tot één uur waarna de spierzwakte spontaan verdwijnt. Aanvallen worden uitgelokt of verergerd door rust na inspanning, kaliumrijk voedsel, koude, stress en glucocorticoïden. In principe herstelt de patiënt na de aanvallen volledig, maar in de loop van het leven kan een myopathie ontstaan met voornamelijk proximale spierzwakte. Potassium aggravated myotonia (PAM) PAM is een verzamelnaam voor myotonia fluctuans, acetazolamide-responsieve myotonia congenita en myotonia permanens. 1 Zoals de naam suggereert, verergert de myotonie onder invloed van kalium. PAM is toegevoegd aan de classificatie van niet-dystrofische myotonieën nadat bleek dat het een apart fenotype was dat veroorzaakt werd door een mutatie in het SCN4A-gen. 13 Myotonia fluctuans Het wisselende en fluctuerende optreden van myotonie is een belangrijk kenmerk van myotonia A B T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR. 2-2006 56

Myotonie progressieve spierdystrofie, multipeleorgaancomplicaties of genetische anticipatie? nee ja kalium of koude gevoeligheid? vaker ooglid-/gelaatsmyotonie? bepaal CTG-repeatverlenging op chromosoom 19 nee ja nee ja chloorkanalopathie natriumkanalopathie overweeg PROMM myotone dystrofie 1. RMC* - recessieve overerving - warmingupfenomeen - transiënte parese 1. PC* - spierstijfheid of -zwakte door koude - paramyotonie 2. DMC* - dominante overerving - warmingupfenomeen 2. Hyper PP* - aanvallen van gegeneraliseerde spierzwakte 3. PAM* - zeer kaliumgevoelige myotonie - geen invloed van koude - geen spierzwakte Figuur 3. Stroomdiagram van de verschillende myotoniesyndromen. PROMM=proximale myotone myopathie, RMC=recessieve myotonia congenita, DMC=dominante myotonia congenita, PC=paramyotonia congenita, Hyper PP=hyperkaliëmische periodieke paralyse, PAM= potassium aggravated myotonia en *=overweeg bevestiging door middel van DNA-diagnostiek. fluctuans. 14 De myotonie komt voor in de extraoculaire oogspieren evenals in de kauw-, slik- en nekspieren. De spieren van armen en benen kunnen eveneens myotonie vertonen. Typisch voor myotonia fluctuans is het zogenoemde exercise induced delayed onset myotonia, waarbij myotonie optreedt na een langere periode van inspanning. Dit fenomeen dient niet verwisseld te worden met paramyotonie, waarbij 57 VOL. 107 NR. 2-2006 T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

Figuur 4. Normale opbouw van het chloor- en natriumkanaal van het sarcolemma. Het chloorkanaal bestaat uit meerdere transmembrane en twee intracellulaire segmenten. 17 De α-unit van het natriumkanaal bestaat uit vier homologe domeinen met elk zes transmembrane segmenten. Het geheel vormt opgerold een kanaal. de myotonie direct aanwezig is na het begin van lichamelijke inspanning en toeneemt na herhaalde bewegingen. Acetazolamide-responsieve myotonia congenita In 1987 beschreven Trudell et al. veertien patiënten uit een familie met autosomaal dominant overervende pijnlijke myotonie. 15 Dit was een nieuwe bevinding omdat myotonie doorgaans pijnloos is. De myotonie bij acetazolamide-responsieve myotonia congenita wordt uitgelokt door vasten of inname van kaliumrijk voedsel en vermindert bij inname van koolhydraatrijk voedsel. Acetazolamide bleek zeer effectief te zijn voor het verminderen van deze vorm van myotonie. Myotonia permanens Myotonia permanens is een derde vorm van PAM. Myotonia permanens kent geen pijnlijke myotonie en reageert niet op behandeling met acetazolamide. De myotonie is continu en in ernstige mate aanwezig. Het klinische onderscheid met myotonia congenita kan moeilijk zijn. Op moleculair genetisch niveau is echter een natriumkanaalmutatie aanwezig. 16 Pathofysiologie De niet-dystrofische myotoniesyndromen hebben een genetisch defect dat een functiestoornis geeft van de voltageafhankelijke natrium- of chloorkanalen van het sarcolemma. Figuur 4 geeft de normale opbouw van deze kanalen weer. Natriumkanalen hebben een functie in de de- en repolaristatie van het sarcolemma, terwijl chloorkanalen een belangrijke rol in de repolarisatie en stabilisatie van de rustpotentiaal spelen. Een mutatie in één van beide kanalen geeft aanleiding tot een veranderde exciteerbaarheid van het sarcolemma, waardoor repetitieve depolarisaties optreden die zich uiten in myotonie. Chloorkanaal DMC en RMC ontstaan door mutaties in het ClCN1-gen op chromosoom 7q. 1,18 Er zijn momenteel meer dan zestig mutaties (ondermeer missense, splice-site, nonsense en frameshifts ) bekend. 19 Alle mutaties leiden tot een verminderde doorlaatbaarheid van het chloride-ion door de chloorkanalen van het sarcolemma. Door de verminderde doorlaatbaarheid is de rustpotentiaal van het sarcolemma T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR. 2-2006 58

verhoogd (potentiaalverandering richting depolarisatie) waardoor de drempel tot depolarisatie verlaagd is. Indien de doorlaatbaarheid van het chloorkanaal voor chloride-ionen met minstens 30% daalt, kunnen repetitieve depolarisaties ontstaan. 20 Natriumkanaal Aandoeningen op basis van een defect in het natriumkanaal worden veroorzaakt door allelische mutaties in het SCN4A-gen op chromosoom 17q dat codeert voor het hskm1, de α-subunit van het skeletspiernatriumkanaal. 1 Er zijn ten minste zeventien verschillende missensemutaties in het SCN4A-gen gevonden. 21 De meeste mutaties leiden tot een verstoring van de snelle natriumkanaalinactivatie als onderdeel van de repolarisatie van het sarcolemma. Mutante kanalen worden na een actiepotentiaal niet (snel) geïnactiveerd en zorgen zodoende voor een geringe positieve membraanpotentiaal. Herstelde natriumkanalen kunnen hierbij opnieuw depolariseren, waardoor eveneens repetitieve depolaristaties ontstaan. Diagnostiek De diagnostiek van myotoniesyndromen start na anamnese en lichamelijk onderzoek vaak met neurofysiologisch onderzoek. Myotone ontladingen zijn zichtbaar en hoorbaar te maken met het concentrisch naald-emg. Het zijn hoogfrequente ontladingen die tijdens één reeks wisselen in amplitude en frequentie ( wax and wane ; zie Figuur 2, pagina 56). Deze veranderingen geven een karakteristiek geluid en worden (vanwege het vergelijkbare geluid) ook wel duikbommenwerperontladingen genoemd. De ontladingen dienen neurofysiologisch niet te worden verward met complexe repetitieve ontladingen (CRD s); potentialen met een uniforme amplitude, vorm en ontladingsfrequentie. Myotone ontladingen zijn aanwezig in bijna alle skeletspieren van patiënten met een nietdystrofische myotonie. Alleen bij de hyper PP kunnen ze ontbreken. Naast myotonie is ook een transiënte parese elektrofysiologisch te onderzoeken. Er is namelijk een sterke correlatie tussen transiënte parese en de mate van decrementie van de compound muscle action potential (CMAP) na repetitieve stimuli. 22,23 Een zekere mate van decrementie kan overigens gevonden worden bij alle vormen van myotonie. 24 De juiste diagnose is niet altijd met zekerheid door klinisch en neurofysiologisch onderzoek te stellen. DNA-diagnostiek kan dan uitkomst bieden. Voor niet-dystrofische myotonieën is dit in Nederland mogelijk op de afdeling Humane en Klinische Genetica van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) te Leiden (mw. dr. H.B. Ginjaar). Myotone dystrofie kan bijna altijd op klinische gronden onderscheiden worden, bij twijfel kan dit ziektebeeld met DNA-diagnostiek (verlengd CTG-repeat op chromosoom 19) uitgesloten worden. Therapie Veel patiënten met chloor- en natriumkanalopathieën hebben zich zodanig ingesteld op hun verschijnselen dat zij geen medicamenteuze behandeling nodig hebben. Hiernaar is evenwel geen systematisch onderzoek verricht. Indien de myotonieverschijnselen ernstig zijn, kunnen patiënten een sterke beperking van hun dagelijkse activiteiten ervaren. Medicamenteuze behandeling kan dan wel aangewezen zijn. Myotonie kan reageren op medicatie die een natriumkanaalblokkerende werking heeft zoals lokale anesthetica en antiarrhythmica. Ze verminderen de toegenomen membraanexcitabiliteit waardoor repetitieve ontladingen verminderen. Verschillende middelen zijn in de literatuur beschreven zoals procaïnamide, tocaïnide, fenytoïne, carbamazepine of mexiletine. 25-27 Procaïnamide en tocaïnide hebben een ongunstig bijwerkingenprofiel en fenytoïne zou slechts een passager effect hebben. Mexiletine verdient waarschijnlijk de voorkeur maar dit middel is in Nederland door de fabrikant, vanwege economische redenen, van de markt gehaald. Via de internationale apotheek is het echter wel verkrijgbaar. Een veel gebruikte dosering is 1-3 dd 200 mg (langzaam opbouwen), waarbij vooraf een ECG of consult cardiologie verricht dient te worden. Acetazolamide heeft ten aanzien van myotonie alleen effect bij patiënten met acetazolamide-responsieve myotonia congenita. Ten aanzien van niet-dystrofische myotonieën zijn er echter geen dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken verricht. Anesthesie Depolariserende spierrelaxantia zoals bijvoorbeeld suxamethonium, kunnen via postsynaptische nicotineen acetylcholinereceptoren van het sarcolemma, een exacerbatie van myotonie veroorzaken. Dit kan tot levensbedreigende situaties leiden bij een intubatie of een insufficiënte ventilatie. Depolariserende spierrelaxantia zijn bij niet-dystrofische myotonieën dan ook gecontra-indiceerd. 1 Indien mogelijk wordt geadviseerd regionale anesthesie toe te passen, zoniet dan worden niet-depolariserende spierrelaxantia geadviseerd. 59 VOL. 107 NR. 2-2006 T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het maken van een onderscheid tussen myotone dystrofie en niet-dystrofische myotoniesyndromen is, in het kader van het geven van voorlichting aan zowel de patiënt als aan zijn familie van groot belang. 2. De niet-dystrofische myotonieën kennen naast myotonie geen progressieve faciale en distale spierzwakte, geen betrokkenheid van andere organen en geen genetische anticipatie. 3. Niet-dystrofische myotonieën worden onderverdeeld in chloor- en natriumkanaalaandoeningen. 4. Klinische bevindingen en elektrofysiologisch onderzoek kunnen aanwijzingen geven in de richting van de juiste diagnose. 5. Voor een zekere diagnose kan DNA-onderzoek noodzakelijk zijn. Wetenschappelijk onderzoek DNA-diagnostiek van niet-dystrofische myotonieën heeft inmiddels uitgewezen dat verschillende mutaties aanleiding kunnen geven tot identieke klinische expressies (genetische heterogeniteit) en dat verschillende klinische expressies veroorzaakt kunnen worden door identieke mutaties (fenotypische variatie). Nader onderzoek naar de feno-genotyperelaties is dan ook gewenst. Vanuit het academisch ziekenhuis Maastricht en het Universitair Medisch Centrum (UMC) St Radboud te Nijmegen is inmiddels een onderzoek naar deze feno-genotyperelaties van start gegaan. Alle patiënten van achttien jaar en ouder met een niet-dystrofische myotonie worden geïncludeerd. De patiënten zullen éénmalig in het UMC St Radboud worden gezien, waarbij een gestandaardiseerde anamnese, neurologisch onderzoek en neurofysiologisch onderzoek worden verricht. Tevens wordt bij alle patiënten, indien dit nog niet gebeurd is en de patiënt hiermee instemt, bloed afgenomen voor DNA-analyse. Conclusie Myotonie is een symptoom bij myotone dystrofie en niet-dystrofische myotonieën. Myotone dystrofie kent naast myotonie een karakteristieke, progressieve spierzwakte met betrokkenheid van diverse organen en genetische anticipatie. Niet-dystrofische myotonieën blijven beperkt tot symptomen ten gevolge van een dysfunctionerend sarcolemma. Het verschil in beloop is een belangrijke reden om beide ziektebeelden van elkaar te onderscheiden, zodat betere voorlichting aan de patiënt en zijn familie gegeven kan worden. DNA-diagnostiek kan hierbij behulpzaam zijn. Voor niet-dystrofische myotonieën heeft deze diagnostiek echter een vooralsnog onduidelijke feno-genotyperelatie opgeleverd, waarnaar verder wetenschappelijk onderzoek dient plaats te vinden. Dankwoord Dhr. G. van Zonneveld, afdeling Audiovisuele Dienst van het academisch ziekenhuis Maastricht vervaardigde Figuur 4 op pagina 58. Mw. dr. H.B. Ginjaar, moleculair geneticus van de afdeling Humane en Klinische Genetica, LUMC te Leiden verrichtte het DNA-onderzoek van beide patiënten. Referenties 1. Trip J, Drost G, Ginjaar HB, Van Engelen BG, Faber CG. Het spectrum van de erfelijke skeletspierkanalopathieën. NTvG 2005;149:2093-8. 2. Rüdel R, Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F. Muscle ion channelopathies. Acta Myologica 1999;3:127-42. 3. Thomsen J. Tonische Krampfe in willkurlich beweglichen Muskeln in Folge von erebter psychischer Disposition (Ataxiaa Muscularis?). Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten 1876;6:702-18. 4. Becker PE, Knussmann R, Kuhn E. Myotonia congenita and syndromes associated with myotonia. Clinical-genetic studies of the nondystrophic myotonias. Stuttgard: George Thieme Publishers, 1977. 5. Leyden E. Klinik der Ruckenmarkskrankheiten. Berlin: Hrschwald, 1974. 6. Ricker K, Haass A, Hertel G, Mertens HG. Transient muscular T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR. 2-2006 60

weakness in severe recessive myotonia congenita. Improvement of isometric muscle force by drugs relieving myotomic stiffness. J Neurol 1978;218:253-62. 7. Drost G, Block JH, Stegeman DF, Van Dijk JP, Van Engelen BG, Zwarts MJ. Propagation disturbance of motor unit action potentials during transient paresis in generalized myotonia: a high-density surface EMG study. Brain 2001;124(Pt 2):352-60. 8. Rüdel R. Altered excitability of the muscle cell membrane. The non-dystrophic myotonias. In: Engel AG, Franzini- Armstrong C, editors. Myology. New York: McGraw-Hill; 1994. p. 1291-302. 9. Von Eulenburg A. Uber einer familiare durch 6 Generationen vervolgbare Form congenitaler Paramyotonie. Neurol Zbl 1886;5:265-72. 10. Lehmann-Horn F, Engel AG, Ricker K, Rudel R. The periodic paralyses and paramyotonia congenital. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C, editors. Myology. New York: McGraw- Hill; 1994. p. 1303-34. 11. Tyler FH, Stephens FE, Gunn FD, Perkoff GT. Studies in disorders of muscle, VII. Clinical manifestations and inheritance of a type of periodic paralyis without hypopotassemia. J Clin Invest 1951;30:492-502. 12. Gamstorp I. Adynamia episodica hereditaria. Acta Paediatr 1956;45:1-126. 13. Rüdel R, Lehmann-Horn F. Paramyotonia, potassiumaggravated myotonias and periodic paralyses. 37th ENMC International Workshop, Naarden, The Netherlands, 8-10 December 1995. Neuromuscular Disorders 1997;7:127-32. 14. Ricker K, Lehmann-Horn F, Moxley III RT. Myotonia Fluctuans. Arch Neurol 1990;47:268-72. 15. Trudell RG, Kaiser KK, Griggs RC. Acetazolamide responsive myotonia congenital. Neurology 1987;37:488-91. 16. Ptacek LJ, Tawil R, Griggs RC, Meola G, McManis P, Barohn RJ, et al. Sodium channel mutations in acetazolamide-responsive myotonia congenital, paramyotonia congenital and hyperkalemic periodic paralysis. Neurology 1994;44:1500-3. 17. Dutzler R, Campbell EB, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R. X-ray structure of a ClC chloride channel at 3.0 Å reveals the molecular basis of anion selectivity. Nature 2002;415:287-94. 18. Koch MC, Steynmeyer K, Lorenz C, Ricker K, Wolf F, Otto M, et al. The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. Science 1992;257:797-800. 19. Chen L, Schaerer M, Lu ZH, Lang D, Joncourt F, Wies J, et al. Exon 17 skipping in CLCN1 leads to recessive myotonia congenita. Muscle Nerve 2004;29:670-6. 20. Jurkat-Rot K, Müller-Höcker J, Pongratz D. Diseases associated with ion channel and ion transporter defects: Chloride and sodium channel myotonias. In Karpati G, editor. Structural and Molecular Basis of Skeletal Muscle Diseases. Basel: ISN Neuropath Press; 2002. p. 90-4. 21. Hudson AJ, Ebers GC, Bulman DE. The skeletal muscle sodium and chloride channel diseases. Brain 1995;118:547-63. 22. Brown JC. Muscle weakness after rest in myotonic disorders; an electrophysiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974;37:1336-42. 23. Aminoff MJ, Layzer RB, Satya-Murti S, Faden AI. The declining electrical response of muscle to repetitive nerve stimulation in myotonia. Neurology 1977;27:812-6. 24. Deymeer F, Cakirkaya S, Serdaroglu P, Schleithoff L, Lehmann-Horn F, Rudel R, et al. Transient weakness and compound muscle action potential decrement in myotonia congenital. Muscle Nerve 1998;21:1334-7. 25. Kwiecinski H, Ryniewicz B, Ostrzycki A. Treatment of myotonia with antiarrhythmic drugs. Acta Neurol Scand 1992; 86:371-5. 26. Munsat TL. Therapy of myotonia. A double-blind evaluation of diphenylhydantoin, procainamide and placebo. Neurology 1967;17:359-67. 27. Rüdel R, Dengler R, Ricker K, Haass A, Emser W. Improved therapy of myotonia with the lidocaine derivate tocainide. J Neurol 1980;222:275-8. Ontvangen 27 september 2005, geaccepteerd 21 december 2005. 61 VOL. 107 NR. 2-2006 T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E