Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan ProBase Pharma B.V. te Leiden, op 18 mei 2017 Utrecht, 2017
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): ProBase Pharma B.V. Einsteinweg 5a 2333 CC Leiden 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 18 mei 2017 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) 6443 F Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer Importeur 6. Datum vorige inspectie: 22 oktober 2013 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: F005/03 Bladzijde 2 van 9
7. Introductie: ProBase Pharma is een contractlaboratorium voor het uitvoeren van microbiologische identificaties van grondstoffen, tussenproducten en eindproducten. Op het moment van de inspectie werd alleen de MicroSEQ microbiële identificatie test uitgevoerd als batch certificatie test. De scope van de inspectie is daarom beperkt tot deze analysemethode. ProBase Pharma is een zelfstandige rechtspersoon die voor 50% eigendom is van BaseClear B.V. en voor 50% van Sinensis Life Sciences (nu Eurofins). BaseClear levert de ruimtes, de apparatuur en het personeel voor de uitvoering van de testen. Sinensis (Eurofins) is verantwoordelijk voor Quality Assurance. Belangrijke veranderingen sinds de vorige inspectie: Sinensis Life Sciences is overgenomen door Eurofins. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Toelichting: Ontvangen documenten: * SMF * Toelichting op uitgevoerde analyses, gedateerd 13 februari 2017 * Inhoudsopgave kwaliteitshandboek Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Farmaceutisch kwaliteitssysteem, personeel, gebouw en apparatuur (gebruikt bij de microseq analyse), documentatie, kwaliteitsbewaking, uitbestede activiteiten, klachten en zelfinspecties. Niet geïnspecteerde activiteiten: Overige analysemethodes. F005/03 Bladzijde 3 van 9
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, Managing director ProBase Pharma..., Manager QA ProBase Pharma..., QP..., consultant Pharmsupport, CEO BaseClear, Manager Microbiology BaseClear, Manager operations BaseClear 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Er waren geen kritische en/of belangrijke tekortkomingen geconstateerd. De overige tekortkomingen zijn reeds opgelost en beoordeeld in de schriftelijke afhandeling van de vorige inspectie op 22 oktober 2013. 11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Management review Management review van specifiek de kwaliteitszaken omtrent de GMP activiteiten wordt niet uitgevoerd. Deviaties en CAPAs De procedure voor deviaties SOP PBW 008-002 V2 is gezien en akkoord. Een voorbeeld (PBO 2017-04-28) is besproken. Change control De procedure voor wijzigingen SOP PBW 008-001 V3 is gezien en akkoord. Nieuwe analyseopdracht Bij het aannemen van een nieuwe analyseopdracht is de status van de test niet nagegaan (bijvoorbeeld test t.b.v. batch certificatie van een geregistreerd geneesmiddel of IMP, of t.b.v. environmental monitoring). Hierdoor heeft ProBase geen goed zicht op de eisen (wettelijk, GMP, marketing authorisation, IMPD) waaraan voldaan moet worden. 11.2 Personeel Het opleiding- en trainingprogramma is besproken. De trainingsfile van een nieuwe medewerker is ingezien als ook het kwalificatieoverzicht. Het trainingsprogramma voor nieuwe medewerkers bevat geen training van de algemene procedures zoals voor deviaties, CAPA s, changes, klachten. 11.3 Gebouwen en apparatuur Gebouwen Tijdens de tour zijn de volgende ruimtes bekeken: ontvangst, pre-pcr ruimte, inschrijfruimte, PCR ruimte, post-pcr ruimte, ruimte met sequencers en ML-II. De ruimtes zagen er netjes en voldoende ruim uit, en geschikt voor de uitgevoerde activiteiten. F005/03 Bladzijde 4 van 9
Apparatuur De procedure voor apparaatbeheer (P05-001, versie 11), het beheersoverzicht (F030) en het onderhoudsschema (F030-A) zijn bekeken en besproken. Kwalificatiedocumentatie wordt per apparaat bewaard en de vrijgifteformulieren worden gecentreerd bewaard. De kwalificatiedocumentatie van een pipetteerrobot (D1-07) en een thermocycler (C5-02) is ingezien. Thermocycler (C5-02) is gekalibreerd voor alle temperaturen die tijdens de cyclus gebruikt worden. Er is echter geen conclusie getrokken voor de temperaturen 30 C en 50 C. 11.4 Documentatie De documentatie inclusief certificate of analysis van een uitgevoerde analyse (project code 77664) is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Het beleid met betrekking tot data-integriteit is besproken en bekeken aan de hand van de procedure Risicomanagement ten aanzien van informatieveiligheid en de risicoanalyse op dit gebied. Daarnaast is besproken hoe wordt omgegaan met toegangsrechten en back-up van data. Het onderwerp dataintegriteit is adequaat opgepakt. 11.5 Productie 11.6 Kwaliteitsbewaking Tijdens de tour zijn de volgende processen besproken: ontvangst en volgsysteem van de monsters, beheer van de kits en referentie standaarden/stammen, beheer van de referentie bibliotheek, temperatuurbewaking van koelkasten en vriezers en uitvoer van de microseq identificatie test. OOS Er is geen specifieke procedure voor OOS aanwezig. ProBase stelt dat het altijd een geverifieerde waarde naar de klant stuurt, en de klant bepaalt of de waarde OOS is. Mocht een labwaarde niet voldoen aan de specificaties, dan zal ProBase in eerste instatntie een eigen lab investigation uitvoeren om de gevonden waarde te bevestigen. Er is het volgende opgemerkt: De procedure voor lab investigation naar aanleiding van een OOS resultaat is niet beschreven. 11.7 Uitbestede activiteiten De volgende QA contracten zijn ingezien: a. Met BaseClear voor het gebruik van de ruimtes, apparatuur en personeel. Inclusief de kwalificatie van de leveranciers van materialen. b. Met voor het reinkweken van mengculturen. c. Intercompany QA-agreement met voor uitvoeren van release testen. De procedure voor interne en externe audits (SOP PBP 010, V2) is gezien en akkoord. Het uitgevoerde programma voor 2016 en het schema 2017 is gezien en akkoord. In het QA contract met BaseClear zijn geen bepalingen opgenomen over de manier waarop leveranciers van GMP kritische materialen (kits) worden gekwalificeerd door BaseClear. Zo zijn criteria waaraan leveranciers moeten voldoen, type audit en audit frequentie niet vastgelegd. 11.8 Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten De afhandeling van klachten is beschreven in SOP PBP en werkinstructie PBW 009-001. Er zijn geen opmerkingen gemaakt. F005/03 Bladzijde 5 van 9
11.9 Zelfinspectie Het programma voor zelfinspecties 2016 en 2017 is gezien en akkoord (zie 11.7). 11.10 Distributie en verzending 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, versie 08, gedateerd 8 januari 2016. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies. F005/03 Bladzijde 6 van 9
15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige 15.3.1 Management review van specifiek de kwaliteitszaken omtrent de GMP activiteiten wordt niet uitgevoerd. EU-GMP 1.6 15.3.2 Bij het aannemen van een nieuwe analyseopdracht is de status van de test niet nagegaan (bijvoorbeeld test t.b.v. batch certificatie van een geregistreerd geneesmiddelen of IMP of t.b.v. environmental monitoring). Hierdoor heeft ProBase geen goed zicht op de eisen (wettelijk, GMP, marketing authorisation, IMPD) waaraan voldaan moet worden. EU-GMP 7.2 15.3.3 Het trainingsprogramma voor nieuwe medewerkers bevat geen training van de algemene procedures zoals bijvoorbeeld voor deviaties, CAPA s, changes, klachten. EU-GMP 2.11 en 2.14 15.3.4 Thermocycler (C5-02) is gekalibreerd voor alle temperaturen die tijdens de cyclus gebruikt worden. Er is echter geen conclusie getrokken voor de temperaturen 30 C en 50 C. EU-GMP Annex 15 15.3.5 De procedure voor lab investigation naar aanleiding van een OOS resultaat is niet beschreven EU-GMP 1.4 xiv 15.3.6 In het QA contract met BaseClear zijn geen bepalingen opgenomen over de manier waarop leveranciers van GMP kritische materialen (kits) worden gekwalificeerd door BaseClear. Zo zijn criteria waaraan leveranciers moeten voldoen, type audit en audit frequentie niet vastgelegd. EU-GMP 6.6 Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen F005/03 Bladzijde 7 van 9
16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat ProBase Pharma B.V., locatie Einsteinweg 5a te Leiden, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de tekortkomingen door uw bedrijf voldoende zijn gecorrigeerd en de genomen maatregelen zijn geïmplementeerd en worden nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 18 mei 2017 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 8 van 9
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 9 van 9