HET BELONINGSSYSTEEM IN DE HERSENEN: FYSIOLOGIE EN BETROKKENHEID BIJ AFHANKELIJKHEID

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2011-2012 HET BELONINGSSYSTEEM IN DE HERSENEN: FYSIOLOGIE EN BETROKKENHEID BIJ AFHANKELIJKHEID Annelies BEIRNAERT Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2011-2012 HET BELONINGSSYSTEEM IN DE HERSENEN: FYSIOLOGIE EN BETROKKENHEID BIJ AFHANKELIJKHEID Annelies BEIRNAERT Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE

Voorwoord Het schrijven van een thesis was voor mij een uitdagende opdracht, die regelmatig gepaard ging met stressbuien. Toch ben ik trots u het eindresultaat te kunnen voorstellen. Maar eerst en vooral wil ik graag mijn dank betuigen aan een paar mensen die een grote hulp waren tijdens dit proces. Ten eerste wens ik mijn promotor, Professor C. Van Heeringen te bedanken om mij vrij te laten mijn persoonlijke noot in deze thesis te leggen maar tegelijkertijd altijd klaar te staan met advies of bijsturing indien dit gewenst was. Ik wens Celine te bedanken voor de hulp bij de referenties en het geven van schrijftips, Jef voor prereading en mentale opkikkers, en Angelique omdat ik er dankzij haar in geslaagd ben de eerste woorden voor dit werk op papier te krijgen. Daarnaast wil ik zeker ook Yannick bedanken. Ondanks moeilijke tijden vond hij toch steeds tijd om mij gerust te stellen in stresserende periodes en me op te vrolijken met leuke momenten. Tot slot wens ik nog een speciale dank te plaatsen aan mijn ouders. Zij bieden mij immers de mogelijkheid om deze studie geneeskunde te volgen en te voltooien opdat ik een interessante toekomst tegemoet zou gaan.

Inhoudstabel Inleiding...- 3 - Methodologie...- 7 - Resultaten... - 8-1. Fysiologie van het beloningssysteem... - 8-1.1 Werkingsmechanisme... - 8-1.1.1 Dopamine... - 9-1.1.2 Glutamaat... - 17-1.1.3 Serotonine... - 17-1.2 Extinctie... - 20-1.3 Verschil tussen mensen... - 21-1.3.1 Leeftijd... - 21-1.3.2 Geslacht... - 23-1.3.3 Genen... - 24-2. Pathologie van het beloningssysteem: Afhankelijkheid... - 28-2.1 Fysiopathologie... - 28-2.1.1 Het I RISA model... - 28-2.1.2 Cirkel van afhankelijkheid... - 32-2.1.3 Natuurlijke bekrachtigers... - 34-2.1.4 Verschillende middelen... - 35-2.2 Verschil tussen mensen... - 36-2.2.1 Geslacht... - 36-2.2.2 Leeftijd... - 37-2.2.3 Genen... - 37-2.2.4 Sociaal... - 38-2.3 Behandeling... - 38 - Discussie...- 41 - Referenties...- 45 -

Afkortingen 5HT A AC ACC Ach AMPA Serotonine Adenine Adenylaat Cyclase Anterieure Cingulate Cortex Acetylcholine 2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2- oxazol-4-yl)propanoic acid ANKK1 Ankyrin repeat and kinase domain containing 1 BOLD C Ca camp CET COMT CRH CS DA DAT DRD2 DRD4 DRN FA Blood oxygen level-dependent Cytosine Calcium Cyclisch Adenosinemonofosfaat Cue-Exposure Therapy Catechol-O-Methyltransferase Corticotropin-releasing hormone Conditioned Stimuli Dopamine Dopamine Re-uptake Transporter Dopamine Receptor D2 Dopamine Receptor D4 Dorsale Raphe Nucleus fractional anisotropy

GABA Glu IFOF K LTP Met MRN Na NAcc Nc. NK NMDA OCD OFC PFC PMS/PMDD PTSS SN T Val VNTR VS VTA Gamma-aminoboterzuur Glutamaat Inferior-fronto-occipitale fasciculus Kalium Long-Term-Potentiation Methionine Mediale Raphe Nucleus Natrium Nucleus Accumbens Nucleus Neurokinine N-methyl-D-asparaginezuur Obsessive Compulsive Disorder Orbitofrontale Cortex Prefrontale Cortex Premenstrueel Syndroom/Premenstrueel dysforische afwijking Post-Traumatisch Stress Syndroom Substantia Nigra Thymine Valine Variable Number of Tandem Repeat Ventrale Striatum Ventrale Tegmentale Area

Abstract Inleiding: Het beloningssysteem is noodzakelijk voor het voortbestaan van individu en soort. Het staat in voor welzijn overleving en voortplanting. Er moet onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke beloningen, onderverdeeld in primaire en aangeleerde, en beloningen door drugs. Doelstelling: Het doel van deze literatuurstudie is zowel op vlak van fysiologie als pathologie verschillende invalshoeken over het beloningssysteem samen te brengen om zo een algemeen beeld van de werking te verkrijgen. Daarnaast wordt er getracht duidelijkheid te brengen in interindividuele verschillen, welke invloed genen hierin spelen en welke risicogroepen onderscheiden kunnen worden. Methodologie: Aan de hand van online zoekacties in MedLine en ISI Web of Knowledge werd een verzameling van 71 artikels en reviews uit wetenschappelijke tijdschriften bekomen. De inclusiecriteria waren relevantie tot het onderwerp, datum, impactfactor en aantal gekregen citaten. Resultaten: Beloning bestaat uit 3 componenten. Ten eerste is er hedonie die gedomineerd wordt door opioiden. Daarnaast zijn er motivatie en leerproces die beiden gedomineerd worden door DA. Serotonine speel zijn rol in alle 3 de componenten. Dopamine heeft naast zijn functie in de insula, waar het instaat voor de conscious urge en interoceptieve effecten van middelen, en in de amygdala, waar het instaat voor negatieve beloningen en emoties, ook specifieke dopaminerge pathways. Deze zijn de nigrostriatale die instaat voor de motorische component, de mesolimbische en de mesocorticale die samen instaan voor motivatie en het leerproces. Er zijn 5 soorten dopaminerge receptoren waardoor DA zijn korte termijn effect bekomt. Synaptische plasticiteit zal voor het lange termijn effect zorgen. DA-vrijstelling zal zich enkel voordoen bij een positieve prediction error. Bij herhaaldelijke blootstelling geraakt de persoon geconditioneerd waardoor het leerproces optreedt en het gedrag een gewoonte wordt. Waar DA vooral de amplitude van de beloningsverwachting bepaalt, zal serotonine de tijdsschaal bepalen. Een verhoogde serotonine waarde zal een grotere overweging voor een delayed reward met zich meebrengen. Het omgekeerd is ook geldig. De fysiopathologie van het beloningssysteem wordt op twee manieren geïllustreerd. Enerzijds aan de hand van het I RISA model die via salience attribution en Response inhibition werkt. Anderzijds - 1 -

door de cirkel van afhankelijkheid die via zijn drie fasen, preoccupatie/aniticipatie, binge/intoxicatie en onthouding/negatief affect, een neerwaartse spiraal vertoont richting afhankelijkheid. Er is verschil tussen mensen op vlak van het beloningssysteem. De novelty seeking en zelfcontrole tussen adolescenten en volwassenen is verschillend. Dit in combinatie met vertraagde ontwikkeling van neurotransmitterbanen en verminderde inschatting van risico s maakt dat adolescenten aan grotere risico s worden blootgesteld. Verschillen tussen mannen en vrouwen zijn enerzijds hormonaal afhankelijk, anderzijds zijn mannen fenotypisch meer genetisch bepaald. Op vlak van genen zijn er polymorfismen beschreven in dopaminevrijstelling, -sensitiviteit en -afbraak. Hypodopaminerge genen zouden een verhoogd risico voor afhankelijkheid geven. CET is bewezen effectief bij alcohol-, nicotine-, opiaten- en methamfetamineafhankelijkheid. Het geeft een verminderde reactiviteit op drugs-gerelateerde signalen en een verhoogde cognitieve controle. Nadelig is wel dat andere signalen gerelateerd aan de drug wel tot herval leiden. Conclusie: Het is belangrijk dat er meer grootschalige internationale studies met een gelijke man/vrouw populatie omtrent het beloningssysteem worden opgezet. Tevens moeten er Belgische richtlijnen worden opgesteld voor de behandeling van afhankelijkheid. - 2 -

Inleiding ~De natuur kent beloning noch straffen, enkel gevolgen ~ (Robert Green Ingersoll 1833-1899) Het beloningssysteem in de hersenen is noodzakelijk voor het voortbestaan, zowel van het individu als van de soort. Het oefent effect uit op welzijn, overleving en voortplanting. Het is namelijk het systeem dat er a.d.h.v. beloningen voor zorgt dat we de elementaire processen van ons bestaan blijven uitvoeren. De beste voorbeelden van deze elementaire processen zijn eten en seks(1-4). De vraag die eerst gesteld moet worden is: Wat mogen we onder beloningen verstaan? Welke stimuli de persoon zijn aandacht zullen trekken en beschouwd zullen worden als belonend is enerzijds afhankelijk van de fysieke noden van het lichaam en anderzijds van de affectieve noden van de persoon. Met affectieve noden bedoelen we de dingen die een persoon nodig heeft of wilt bereiken om zich gelukkig te voelen. De beschikbaarheid van de beloningen zal de levensomstandigheden van de persoon bepalen (1). De meeste beloningen worden geleerd vanuit levenservaringen, slechts een zeer klein deel wordt overgedragen vanuit natale instincten. Deze laatsten worden primaire beloningen genoemd. Over wat exact onder de term primaire beloning behoort, is er geen uniformiteit. De meesten beschouwen voedsel, water en seks als een primaire beloning en al de rest als aangeleerde beloningen (4). Er zijn echter hypotheses die stellen dat zelfs de drang naar voedsel en water aangeleerde processen zijn (3). Men dient ook het verschil te maken tussen natuurlijke beloningen, die zowel primair als aangeleerd kunnen zijn, en beloningen door drugs. Door te interfereren met de DA transmissie in de NAcc kan men het beloningsgevoel door drugs inhiberen zonder hierbij de natuurlijke beloningen te verstoren(5). Beloningen hebben 3 doelen. Ten eerste verhogen ze de motivatie, hetgeen er voor zorgt dat een individu meer toenadering zoekt tot stimuli die beloningen veroorzaken. Daarnaast zijn ze - 3 -

verantwoordelijk voor het leerproces door herhaling van de beloning en tenslotte staan ze in voor behoud van geleerd gedrag door het vermijden van extinctie (2). Er bestaan positieve en negatieve bekrachtigers. Positieve bekrachtigers zijn aanlokkende stimuli die een positieve beloning als resultaat zullen hebben. Negatieve bekrachtigers zijn afkerende stimuli. Deze zorgen voor vermijdingsgedrag vermits ze een negatieve beloning zoals angst, woede, verdriet en/of paniek met zich meebrengen (2). Beloning kan dus positief of negatief zijn. In deze thesis echter zal wanneer het woord beloning gebruikt wordt, enkel de positieve beloning bedoeld worden. Wanneer men het over de negatieve heeft, zal dit omschreven worden met de term straf. Het beloningssysteem bij de mens is, zoals bij alle zoogdieren, een complex mechanisme omdat het een interactie is van veel verschillende hersencentra die daarenboven met veel verschillende input rekening moeten houden. Naast emotionele input en natuurlijke beloningen, is tevens de sociale component een belangrijke input. Sociale interacties hebben een belangrijke invloed op beloningen. Ze kunnen naargelang de situatie ofwel een risico ofwel een beschermende factor zijn. Het omgekeerde is echter ook waar. Zo heeft het beloningssysteem ook een impact op het sociaal leven (6). Dit is te zien door de connectie tussen het dopaminerge beloningssysteem en zijn invloed op de band tussen moeder en kind, partnerkeuze, liefdesrelaties en rouw na overlijden (3). Er spelen verschillende neurotransmitters een rol in het beloningssysteem. Maar vermits DA de meest prominente is, zal er in deze thesis ook het meeste aandacht aan besteed worden. Er is een groot verschil tussen mensen wat betreft de werking van het beloningssysteem en het al dan niet waarderen van beloningen. Hieromtrent is nog veel onduidelijkheid en zijn er tegenstrijdige resultaten. Het beloningssysteem wordt namelijk beïnvloed door genen en omgeving en het is moeilijk te bepalen in hoeverre deze factoren het fenotypen zullen beïnvloeden. Door de vele connecties tussen verschillende hersencentra en de grote verschillen tussen mensen, is er een grote waaier aan psychiatrische pathologieën mogelijk binnen het dopaminesysteem. Buiten een verhoogd risico op afhankelijkheid, wat in deze thesis uitgebreid aan bod zal komen, geeft een verstoring van het dopaminesysteem ook een verhoogd risico op ADHD, schizofrenie, depressie, persoonlijkheidsstoornissen enz. (6, 7). In deze thesis zal er, in het kader van pathologie van het beloningssysteem toespitst worden op afhankelijkheid. - 4 -

Afhankelijkheid kan in brede of in enge zin gezien worden. Als men aan afhankelijkheid, of beter bekend met de oude term verslaving, denkt, is dit meestal in eerste instantie in een context van druggebruik. Daartegenover kan men ook afhankelijkheid ontwikkelen t.o.v. andere handelingen zoals bijvoorbeeld pathologisch gokken of t.o.v. natuurlijke bekrachtigers zoals bijvoorbeeld eetverslavingen die de oorzaak van obesitas kunnen zijn of seksverslavingen. Koob definieert alcoholafhankelijkheid als een ziekte met chronisch herval die gekarakteriseerd wordt door compulsie tot het zoeken en innemen van drugs, door het verlies van controle over de limieten van de inname en door de opkomst van een negatieve emotionele status die tot een onthoudingsverschijnsel zal leiden wanneer de drugs wordt afgenomen. (8). Deze definitie van alcoholafhankelijkheid kan ook worden doorgetrokken naar een definitie van algemene afhankelijkheid. Afhankelijkheid is een neurobiologische aandoening (6). Het gaat gepaard met een hele verzameling psychologische en fysiologische processen (9). Zo interfereert het chronisch gebruik van middelen bijvoorbeeld met het normale beloningssysteem en schaadt het het aanpassingsgedrag van een individu (6). Afhankelijkheid heeft een grote invloed op de leefwereld van de persoon. De persoon in kwestie zal er negatieve gevolgen van ondervinden. Hij heeft meer te maken met zowel somatische als psychische gezondheidsproblemen waardoor hij vaker beroep moet doen op medische en sociale overheidsdiensten, daarenboven vertonen ze een verminderde productiviteit in alles wat ze ondernemen. Daarnaast lijdt de omgeving er eveneens vaak onder waardoor afhankelijkheid vaak leidt tot sociale isolatie en marginalisatie. Dit heeft een moeilijke behandeling en grote kans op herval als gevolg. Langdurige en grondige behandeling is hier dan ook aangewezen (10, 11). Niet te verwaarlozen bij middelengebruik is dat, hoewel afhankelijkheid aan één middel vaak al desastreuze gevolgen heeft, deze personen gevoelig zijn voor afhankelijkheid aan een combinatie van middelen. Zo zijn er bijvoorbeeld wederzijdse interacties beschreven tussen nicotine en alcohol en nicotine en cocaïne. Dus bij afhankelijkheid aan één middel verhoogt het risico om ook een ander middel te gaan gebruiken. De 2 middelen zouden elkaars metabolisme beïnvloeden waardoor het zogezegd voordeliger zou zijn om beide in te nemen (5). Dit verergert de problematiek alleen nog meer en maakt de behandeling nog moeilijker. Afhankelijkheid verstoort zowel de dopaminerge transmissie, als de serotonerge en de adrenerge (3). Het stuk pathologie van het beloningssysteem zal zich richten op de dopaminerge. - 5 -

Deze thesis over het beloningssysteem in de hersenen is opgebouwd uit twee grote delen: enerzijds de fysiologie, anderzijds de pathologie waarbij we ons zullen toespitsen op afhankelijkheid. Bij de fysiologie zullen we eerst het werkingsmechanisme bespreken dat alle componenten van het beloningssysteem bevat en eveneens het leermechanisme beschrijft. Vervolgens zal er gesproken worden over extinctie en tot slot over het verschil in beloningssysteem tussen mensen. Bij de pathologie zal eerst de fysiopathologie van afhankelijkheid aan bod komen, gevolgd door de verschillende ervaringen van individuen binnen afhankelijkheid om af te sluiten met het gebruik van het extinctiemechanisme in de behandeling van afhankelijkheid. Het beloningssysteem is hedendaags een hot topic. Er is al veel over geschreven maar vermits het zo complex is en nog veel onduidelijkheden bevat, wordt er ook nog veel over beschreven. Omtrent de fysiologie van het beloningssysteem is al veel onderzoek gedaan en zijn al veel dingen bewezen. Eveneens zijn er hieromtrent al een hoop reviews te vinden, maar die hebben vaak als nadeel dat ze toegespitst zijn op 1 specifiek deel van het beloningssysteem. In deze thesis werd er getracht een algemeen beeld te geven van hoe het beloningssysteem werkt, zowel in zijn fysiologie als in zijn pathologie, en de vele verschillende invalshoeken en complexe delen van het systeem samen te brengen. Over de interindividuele verschillen binnen dit systeem is nog veel onduidelijk. Hieromtrent werd geprobeerd meer duidelijkheid te brengen hoe genen invloed hebben op het beloningssysteem en welke populaties als risicogroepen beschouwd kunnen worden. - 6 -

Methodologie Om inzicht in het onderwerp te verwerven, werden eerst in de biomedische bibliotheek van de UGent handboeken geraadpleegd om zo over enige achtergrondkennis te beschikken voor de aanvang van deze literatuurstudie. Deze handboeken waren Principles of Neurology 4th edition door Adams & Victor, Neuroanatomy: Text & Atlas door John H. Martin en Principles of Neural Science door Kandall & Schwartzen. Vervolgens werd er op aanraden van mijn promotor, Professor C. Van Heeringen, gestart met het opzoeken van reviews omtrent het onderwerp. Verder in het proces werd het onderzoekswerk meer gericht op het zoeken van artikels. De literatuur werd opgezocht via de elektronische databanken MedLine en ISI Web of Knowledge. Hierbij werd een verzameling van zoektermen gecombineerd. Door de uitgebreidheid van de thesis werden de zoekacties opgesplitst in verschillende delen. Voor de fysiologie van het beloningssysteem werden volgende zoektermen gebruikt: reward system, dopamine, serotonin en learning. Bij de pathologie werd een combinatie van de termen dependence, dopamine, drugs use, extinction, exposure therapy en treatment ingevoerd en voor de interindividuele verschillen werd er nog individual differences, reward system, genetic polymorphism en adolescent aan toegevoegd. De zoekactie werd gerestricteerd tot enkel Engelstalige literatuur. Door de hoeveelheid aan literatuur die over het onderwerp beschikbaar is, werd er getracht de informatie voor de thesis zo recent mogelijk te houden. Hiervoor werd er bij de online zoekacties enkel literatuur aanvaard die in 2008 of recenter gepubliceerd werd. De reviews die eerst gezocht werden, werden door mijn promotor op regelmatige basis gecontroleerd en goedgekeurd. Bij het selecteren van artikels werd naast de relevantie met betrekking tot het onderwerp, wat bepaald werd op basis van titel en abstract, en de recentheid, vooral ook gelet op de impactfactor van het tijdschrift, die via ISI Web of Knowledge geraadpleegd kon worden en het aantal keer dat het artikel geciteerd werd. Daarnaast werd er ook regelmatig literatuur uit referenties van andere literatuur gehaald. Hierbij werd de aanvaardingsgrens van publicatiejaar 2008 niet in acht gehouden. Uiteindelijk werd er een verzameling van 71 artikels en reviews uit wetenschappelijke tijdschriften bekomen. Deze artikels zijn alle geschreven tussen 1995 en 2012. Toch mag benadrukt worden dat 87% van de literatuur recenter of gelijk aan publicatiejaar 2008 is. - 7 -

Resultaten 1. Fysiologie van het beloningssysteem 1.1 Werkingsmechanisme Beloning is in te delen in drie belangrijke componenten. Deze zijn hedonie, motivatie en leren (12, 13). De hedonie is te beschrijven als een liking -component. Het geeft aan hoeveel plezier men aan iets beleeft. Liking kan op 2 niveaus plaatsvinden. Enerzijds kan het een bewust gebeuren zijn, wat men dan subjectieve liking noemt. Dit houdt in dat een persoon beseft dat hij iets graag heeft of leuk vindt. Anderzijds kan het ook een onbewust gebeuren zijn, de core-liking. Dit heeft bijvoorbeeld zijn toepassing wanneer een persoon een product verkiest omdat hij dat onbewust linkt met iets aangenaams hoewel de persoon in kwestie zich niet bewust is van deze link. Op dit laatste probeert de reclamewereld vaak in te spelen. Met behulp van het cognitief geheugen, dat herinneringen bevat, kan men door aandacht van een onbewuste like een bewuste like maken (12,13). Op verschillende plaatsen in de hersenen zijn hedonische hotspots gevonden. Deze hotspots zijn elk slechts een kubieke centimeter groot. Ze zijn te vinden in de schil van de Nucleus Accumbens(NAcc), het ventrale pallidum, de hersenstam zoals bijvoorbeeld de Nc. Parabrachialis in de pons, de hypothalamus en plaatsen in de voorhersenen en de limbische cortex. De meeste van deze hotspots bevorderen de hedonie maar zijn niet essentieel voor de werking. Welke wel essentieel zijn voor de werking zijn het posterieur deel van de ventrale pallidum, de Substantia Innominata, de laterale hypothalamus en bepaalde delen van de amygdala (12,13). De belangrijkste chemische stoffen voor de hedonie zijn opioiden (12,13). De motivatie is te beschrijven als de wanting -component. Het geeft aan dat een persoon iets wil en hiervoor bijgevolg ook actie zal ondernemen om het te bekomen. Dit proces heeft ook een bewust of onbewust karakter. Het is bewust wanneer een persoon zich effectief bedenkt dat hij iets wilt en hiervoor kan hij dan vaak ook redenen opgeven. Het is onbewust bij bepaalde intrinsieke motivaties die vooral terug te vinden zijn bij primaire beloningen (12). - 8 -

Meestal staat motivatie in verbinding met hedonie maar uitzonderlijk kan het er ook los van voorkomen (12). Motivatie wordt door veel verschillende hersencentra bepaald. Onder andere volgende subcorticale structuren spelen een rol: NAcc, ventrale pallidum, Substantia Nigra (SN), Ventrale Tegementale Area (VTA), hypothalamus en laterale habenula (13). De belangrijkste neurotransmitter voor de motivatie is dopamine (13). Tot slot is er het leerproces. Leren kan men definiëren als uit ervaringen in het verleden informatie halen om zich op te baseren om een voorspelling te doen over een toekomstige beloning. Men kan voorspellingen doen op basis van cognitieve info maar ook door associatieve conditionering,zoals bijvoorbeeld het Pavlov principe (12). Het leerproces speelt zich vooral af in het mesencephalon en de amygdala (13). De belangrijkste neurotransmitter voor het leerproces is dopamine (14). Serotonine speelt in op alle 3 de componenten van beloning (13). 1.1.1 Dopamine Verschillende structuren in de hersenen : o Dopamine pathways Een belangrijke hoofdrolspeler in het beloningssysteem is dopamine. Dopamine staat in voor motivatie, leerproces, intense fysische stimuli, voorspelling, risico, beloning en straf (11, 14). Lang werd gedacht dat dopamine een gevoel van plezier, geluk en emotioneel welzijn zou geven, echter nu heeft men voldoende bewijs om dit te achterhalen. Men kan besluiten dat dopamine geen rol heeft in de hedonie (12). Het dopaminesysteem wordt vooral in verband gebracht met verslaving, maar daarbuiten zou er ook een link met persoonlijkheid en temperament zijn. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor een eventueel genetische basis van het beloningssysteem (3). - 9 -

De cellichamen van de dopamine neuronen bevinden zich in het mesencephalon, diencephalon en de bulbus olfactorius. Het grootste deel van de neuronen bevinden zich in het voorste deel van het mesencephalon. Het betreft hier regio s A8,A9 en A10. Dit zijn respectievelijk de dorsolaterale SN, de pars compacta van de SN en de VTA. Van hieruit vertrekken banen enerzijds naar het striatum en anderzijds de frontale cortex. Het striatum is een grote structuur die opgedeeld kan worden in de Nc. Caudatus, het putamen en het ventrale striatum, dat de NAcc bevat (2, 6). De frontale cortex kan op zijn beurt opgedeeld worden in de premotore cortex en de orbitofrontale cortex (OFC) (5). De SN bevat enkel dopaminerge neuronen, in de VTA daarentegen zijn er 3 soorten neuronen te vinden, namelijk dopamine (DA), GABA en Glutamaat (Glu) (14). De VTA in het specifiek stuurt dopaminerge projecties naar terminale regio s, hoofdzakelijk het ventrale striatum, de amygdala en de prefrontale cortex (PFC)(5). In het dopaminerge beloningssysteem zijn er drie belangrijke projectiebanen te onderscheiden: de nigrostriatale, de mesolimbische en de mesocorticale baan. De nigrostriatale baan loopt van de SN naar de Nc. Caudatus en het putamen. Deze route staat in voor de controle van willekeurige bewegingen en is daarom ook belangrijk bij de ziekte van Parkinson. De mesolimbische baan start in de VTA en loopt enerzijds naar de NAcc en anderzijds naar de olfactorische tuberkel die in contact staat met het septum, de amygdala en de hippocampus. Tot slot start de mesocorticale baan ook in het VTA maar deze loopt naar de prefrontale, cingulate en perirhenale cortex (6). De mesocorticale en mesolimbische baan staan in voor de emotionele input bij beloning. Ze activeren een motivatiegedrag en verhogen de sensitiviteit voor belonings-gerelateerde stimuli en bevorderen hierdoor het associatief leerproces (6, 14).Door de gedeeltelijke overlapping tussen deze twee banen wordt gemakkelijkerwijs vaak gesproken van het mesocorticolimbisch systeem (6). Via FA en Bold onderzoek is gebleken dat beloningen in NAcc gecorreleerd zijn met een gestegen activiteit in de gyrus uncinatus en de inferior-fronto-occipitale fasciculus (IFOF). Deze zorgen voor informatieoverdracht tussen de frontotemporale kwab en de mediale of laterale orbitofrontale cortex. Door deelname aan de frontotemporale kwab worden emoties en geheugen in het beloningssysteem geïntegreerd (15). De OFC op zich is ook een schakeldoos tussen sensorische input, emotionele processing en hedonische ervaringen. De sensorische informatie wordt van de periferie naar de primaire sensorische cortex gestuurd waarna het doorgaat naar de posterieure OFC. Naargelang de functie wordt de info verstuurd naar het mid-anterieure voor hedonie, het anterieure voor beslissingen en gedrag of het mediale deel van de OFC voor geheugen (12). - 10 -

Verschil in het beloningssysteem tussen personen zou eventueel een gevolg kunnen zijn van het verschil in kwaliteit van bovengenoemde witte-baan structuren waardoor de connectiviteit tussen verschillende regio s beter of slechter is (15). De Nucleus Accumbens bestaat uit een core, de kern en een shell, de schil. Het verschil tussen core en shell speelt zowel op anatomisch als functioneel vlak. De shell bevindt zich mediodorsaal en bevat associatieve connecties met de limbische amygdala. De core ligt mediodorsaal en is onderdeel van het striatopallidaal complex (16). De densiteit van neuronen is lager in de shell dan in de core (17). Bij druggebruik treedt er neuroplasticiteit op waarbij de densiteit van neuronen stijgt. Hier is gebleken dat er eerst neuroplasticiteit in de core optreedt en deze zal dan later een plasticiteit in de shell teweeg brengen. De plasticiteit migreert met andere woorden van core naar shell (17). De functie is niet zo eenduidig beschreven. Beide zouden instaan voor motivatie maar dit op een ander niveau. De core wordt geassocieerd met de creatie van verwachting. Het geeft feedback over de gevolgen van vorige beslissingen waardoor de persoon kan bepalen wat de motivationele waarde zal zijn voor een toekomstige beloning. De core heeft hiervoor zijn functie in het leerproces en de LTP. De shell daarentegen zal meer instaan voor nieuwe beloningen en de daarmee samenhangende valence. Met valence wordt de mate van aantrekkelijkheid bedoeld. Door de connectie met de amygdala zullen emoties een rol spelen en een uitwerking hebben op de viscerale functies en de energiebalans. Via deze manier zal het bepalen of een persoon aangetrokken wordt tot of afgestoten wordt van een mogelijks nieuwe beloning (16, 18, 19). Los van de onderverdeling core of shell zouden er een paar hedonische hotspots te vinden zijn in de NAcc. Deze hotspots zijn niet noodzakelijk voor beloning maar vergroten enkel de beloning. Dit kan onderbouwd worden door het feit dat bij schade aan deze hotspot er slechts een minieme impact is op de hedonie (12). Globaal staat de Nucleus Accumbens in voor de integratie van info tussen verschillende regio s zoals bijvoorbeeld de hypothalamus en de amygdala. Elk van deze structuren zal een specifieke fase of functie van het beloningssysteem en afhankelijkheid beïnvloeden (5). Kortweg kunnen we stellen dat DA-vrijstelling op verschillende plaatsen verschillende functies heeft, deze zijn: in de VTA een voorspellende waarde voor de beste keuze voor beloning, in de SN enerzijds invloed op de toekomstige motorische handeling bij beloning en anderzijds een verhoogde respons op straf-voorspellende stimuli (20). De amygdala speelt zijn rol in motivatie (21). - 11 -

Volgens studie zou de werking van het beloningssysteem bij de vrouw afhankelijk zijn van het moment in de menstruele cyclus. Zo is er in de premenstruele fase een opmerkelijke verandering in gemotiveerd gedrag. Deze veranderingen zijn nog extremer bij vrouwen met PMS/PMDD. Door oestrogeen en progesteron receptoren in de NAcc heeft de schommeling van deze hormonen tijdens de cyclus effect op het mesolimbisch dopaminesysteem. Bijvoorbeeld in de premenstruele fase daalt progesteron en oestradiol maar allopreganolone, wat een afbraakproduct van progesteron is, accumuleert in het ventrale striatum waardoor er een verhoogde beloningsreactie is. Hiervoor zijn 2 verklaringen. Enerzijds is er een vertraagd effect van veranderingen in absolute waarde van gonadale hormonen, dit is 3-4 dagen na de progesterontop. Anderzijds is er een gedaalde concentratie van gonadale hormonen na een periode van hoge concentratie wat via het onthoudingseffect tot een verhoogde sensitiviteit voor DA leidt (22). Sensitiviteit voor beloning suggereert emotioneel welzijn, beloning en consumptiegedrag. Een hoge sensitiviteit voor straf daarentegen suggereert angst en schrik (15). o Insula Een andere minder bekende structuur in het beloningssysteem is de insula. De insula heeft vele functies. Het heeft zijn rol in motorische aspecten van spraak en smaak, in viscerale en somatische sensibiliteit, in viscerale motorische functies, in sensorische aspecten, in geheugen op vlak van pijn, in sensueel gevoel en in jeuk (9). De insula bestaat uit 2 delen. Enerzijds is er het posterieur granulair deel van de insula. Dit deel krijgt zijn input van de thalamus en de pariëtale, occipitale en temporale cortex. Het heeft een rol in somatosensorische, vestibulaire en motorische integratie. Anderzijds is er het anterieur, agranulair deel van de insula. Dit deel staat in verbinding met de limbische regio: de anterieur cingulate cortex, ventromediale prefrontale cortex, amygdala en het ventrale striatum. Het staat in voor de integratie van anatomische en viscerale informatie in de emotionele en motivationele functies. Hiervoor zijn er 3 soorten receptoren in grote concentratie aanwezig. Ten eerste zijn er D1-receptoren. Deze staan in voor het beloningseffect en de plasticiteit waardoor verslaving ontstaat. Ten tweede zijn er de muopioid-receptoren. Zij hebben naast effecten op het beloningssysteem ook effecten op de pijnmodulatie. Ten derde zijn er type 1 CRH-receptoren die hun rol spelen in stress gerelateerde motivatie(9). Besluitend kan men zeggen dat de 2 hoofdtaken van de insula bestaan uit enerzijds de conscious urge, dit is de drang die een persoon voelt om een belonend middel te nemen of een belonende handeling te doen, de expliciete motivatie om drugs te nemen, en het anderzijds vertegenwoordigen - 12 -

van interoceptieve effecten van drugs, dit zijn somatische effecten die een persoon ervaart zoals bijvoorbeeld de smaak van alcohol, autonome effecten van roken, pijn bij IV injecties, sympatische effecten van cocaïne, In geval van middelenmisbruik staat de conscious urge in voor de expliciete motivatie om een drug in te nemen en wordt er op basis van de interoceptieve effecten van het middel een beslissing gemaakt. Daarnaast staat de insula ook in voor de omgang met beslissingen omtrent onzekerheid. Het beoordeelt processen waarvan op voorhand een onzekerheid bestaat omtrent de uitkomst op vlak van beloning of straf (9) o Amygdala De amygdala is een structuur die bekend staat om zijn rol in emoties en vooral in angst (13). Het heeft echter ook zijn connectie in het beloningssysteem. Meer bepaald speelt het een rol in motivatie (21). Volgens Yacubian & Büchel staat de amygdala vooral in voor de negatieve verwachtingen omtrent een gebeurtenis. De positieve verwachtingen zouden eerder door het ventrale striatum op zich genomen worden. Deze verwachtingen worden beïnvloed door sociale relevantie van de beloning en uitgezonden signalen voor een mogelijke straf (3). De amygdala bevat NK1-receptoren. Steensland et al. onderzochten de rol van NK-1-receptor antagonisten in het beloningssysteem. Uit dit onderzoek bleek dat naast enkele andere effecten, de antagonist ook een daling van sucrose en ethanol inname bewerkstelligde. De daling van sucrose, wat een natuurlijke bekrachtiger is, was wel sterker dan die van ethanol. Deze studie suggereert dus dat in NK1-antagonisten eventueel toekomst zit als target bij overconsumptie van natuurlijke reïnforcers. Denk bijvoorbeeld maar aan obesitas (21). - 13 -

Dopamine Receptoren Bij de werking van het beloningssysteem zijn allerhande receptoren betrokken. Zo zijn er de glutamerge receptoren AMPA en NMDA, nicotine receptoren, muscarine receptoren, GABA(b) receptoren en de dopaminerge receptoren D1- en D2-like (5). Dopamine heeft zowel acute effecten als effecten op lange termijn. De acute effecten worden verkregen door D1 en D2 receptoren. D1 receptoren werken via verhoging van AMPA-Glu en NMDA- Glu. D2 werkt via een daling van AMPA-Glu, verminderde opening van Na-kanalen en een verhoogde opening van K-kanalen. Het lange termijn effect wordt bewerkstelligd door synaptische plasticiteit (14). Er zijn vijf soorten dopamine receptoren. Enerzijds zijn er de D1-like receptoren, die de D1 en de D5 receptoren bevatten. Anderzijds zijn er de D2-like receptoren, die bestaan uit D2, D3 en D4 receptoren (23). De twee belangrijkste dopaminerge receptoren zijn de D1 en de D2 receptor. De D1 receptor is vooral aanwezig in de PFC. Door koppeling aan een Gs-proteïne waardoor een AC geactiveerd wordt, heeft het een stimulerende functie. D2 daarentegen is vooral te vinden in het striatum en heeft een inhiberende werking door de koppeling met een Gi-proteïne die op zijn beurt AC inhibeert en K-kanalen activeert. Ondanks de tegengestelde werking van D1 en D2 zijn ze vaak complementair (6). De activatie hangt af van de graad van depolarisatie van het postsynaptisch membraan en het op voorhand gefaciliteerd zijn door glutamaat. Depolarisatie zorgt voor een signaalvrijstelling, hyperpolarisatie echter zorgt voor een verminderde stimulatie van DA (6). Een gestegen DA concentratie in VTA zorgt initieel voor een gereduceerde afvuring. MAAR volgehouden inhibitie van DA neuronen in het putamen door DA toont een omkering. Deze omkering is te wijten aan D2-receptor desensitisatie die geïnduceerd wordt door stimulatie van D2 EN D1/D5 receptoren. Deze desensitisatie is langdurig en kan tot 90 minuten duren. De desensitisatie ontstaat door fosforylatie van de G-proteïne gekoppelde receptor, hierdoor ontstaat een ontkoppeling van de receptor en het G-proteïne waardoor een vermindering van de functie van de receptoren ontstaat. Deze fosforylatie is langdurig. D2 moet zeker groot genoeg zijn voor die omkering en D1/D5 moeten in matige hoeveelheden aanwezig zijn. D1 en D5 zijn vooral noodzakelijk voor de inductie van de fosforylatie maar niet voor het onderhouden van het langdurig effect ervan. Ook toevoegen van D1/D5 heft de desensitisatie niet op (23). - 14 -

Leerproces o Prediction error / positieve en negatieve bekrachtigers Beloningen, leerprocessen en geheugen zijn aparte complexe mechanismen, maar hangen sterk samen(2, 5). De koppeling van de hoeveelheid dopamine, en de beloning of straf die hiermee geassocieerd is, aan een gebeurtenis is volledig afhankelijk van een prediction error. De prediction error is de maatstaf voor het verschil van de verwachtingen van een persoon omtrent een gebeurtenis, de prediction, die gestockeerd wordt in de hogere hersencentra en de eigenlijke gebeurtenis. Het verschil wordt op zijn beurt dan berekend in de lagere hersencentra. Een verhoogde vrijstelling van dopamine in de VTA en NA en het daaropvolgend beloningsgevoel kan enkel optreden wanneer de prediction error positief is. Dit houdt in dat de eigenlijke gebeurtenis de verwachting overtreft. Wanneer een verwachting niet wordt ingelost, is de prediction error negatief en wordt er geen of minder dopamine vrijgesteld (20). Het hersennetwerk met vrijstelling voor een positief of negatief resultaat is m.a.w. hetzelfde, er is enkel een verschil in activiteit.(12) Dit alles houdt echter ook in dat om een blijvende vrijstelling van dopamine te hebben, de beloning steeds beter moet zijn dan de beloning die de laatste keer bij diezelfde gebeurtenis plaats vond. De dopaminerespons maakt geen onderscheid tussen de waarschijnlijkheid van een beloning en de grootte zolang de verwachte waarde maar dezelfde is (1). o Conditionering Men meent dat de eerste keer wanneer men bij een bepaalde stimulus een beloningseffect krijgt, dit meestal onverwacht is en berust op louter toeval (14, 20). Wanneer men echter bij toeval gemerkt heeft dat deze stimulus belonend is, zal men een predicatieve waarde geven aan deze stimulus voor het geval men deze in de toekomst nogmaals zou tegenkomen. Door het herhaaldelijk al dan niet volgen van een beloning op een verwachting, wordt de persoon geconditioneerd (5). Conditionering houdt in dat de persoon een leerproces ondergaat waardoor hij de stimulus al automatisch gaat koppelen aan een bepaalde verwachting ongeacht het resultaat dat het zal hebben. De handeling wordt met andere woorden een gewoonte. Door deze conditionering kan er verandering optreden bij de verwachting en de prediction error. Hierdoor kan de persoon zijn beloningsgevoel versterken of verzwakken over de tijd, dat op zijn beurt een effect zan hebben op toenaderingsgedrag op de beloning. - 15 -

Bij geconditioneerde stimuli speelt de VTA een cruciale rol in de NAcc-stimulatie. Na enige tijd is de CS zelf in staat de VTA dopaminecellen te activeren. Hierdoor is bij een geconditioneerde stimulus de respons kleiner. Er wordt namelijk enkel gereageerd op het begin van de CS, de prediction error, en niet op het effect, ongeacht of de stimulus het gewenste effect heeft of niet(2, 14, 20).Een hypothese stelt dat afhankelijkheid een pathologische vorm van dit conditioneringprincipe is (5). Een geconditioneerd signaal versterkt met behulp van proliferatie van AMPA receptoren, de groei van nieuwe synapsen en een gestegen presynaptische vrijstelling van glutamaat. Long-termpotentiation is een van de hoofdmechanismen van de synaptische plasticiteit die voor het associatief leerproces zorgen. LTP berust op stimulatie van NMDA receptoren in de VTA (14). Men kan beloning en straf ook bewust gebruiken in een leerproces, hierbij spreekt men dan van operante conditionering. Door de persoon,vaak een kind, te straffen wanneer hij het fout doet en te belonen wanneer hij het goed doet, gaat hij na enige tijd automatische de goede handeling doen, omdat hij dan weet dat hij beloond wordt. Dit staat dan naast de Pavloviaanse conditionering die volgens andere principes werkt, die echter ook wel samenhangen met de Prediction Error (1). o Tijdsgerelateerd verschil in dopamine vrijstelling Van belang is ook het moment van inlossen van de verwachting. Bij een vertraagd inlossen zal op het verwachte moment geen dopamine vrijgesteld worden maar de vrijstelling zal dan plaatsvinden op het ingeloste moment. De hoeveelheid dopamine die bij een vertraagde beloning wordt vrijgesteld is kleiner dan wanneer diezelfde beloning op het verwachte moment zou optreden. Om deze reden zullen mensen dus vaak kiezen voor snelle beloningen, tenzij de uitgestelde beloningen echt de moeite lonen (1). - 16 -

1.1.2 Glutamaat Glutamaat receptoren zorgen ervoor dat vrijstelling van DA uit VTA mogelijk is (5). Anderzijds wordt glutamaat zelf ook vrijgesteld uit VTA, maar dit enkel bij frequente stimulatie (6). Met een korte uiteenzetting van het beloningsgerelateerd leerproces in de VTA wordt getracht de werking van Glu duidelijk te maken. Een neutrale omgevingsstimulus bewerkstelligt een Glu-signaal. Dit signaal is te zwak om DA cellen te activeren. Wanneer DA beloningsgerlateerde neuronen afgevuurd worden via mach-receptor (14) en via D1/D5 receptoren (24), wordt de ventrale striatum neuronen gedepolariseerd (24). Hierdoor worden de cortiale NMDA-Glu receptoren gestimuleerd. Bijgevolg gaan de Ca-kanalen open waardoor Ca (24), dat als second messenger beschouwd wordt, vrijgesteld wordt. Hierdoor ontstaan er synaptische veranderingen wat men LTP noemt (14, 24). Dit heeft als gevolg dat Glu de DA cellen wel kan activeren waardoor er plots een forse DA-vrijstelling ontstaat (14). Bij een langdurig verhoogd DA-level, zoals het geval is bij druggebruik, kan er een verhoogde expressie van Glu-receptoren in de cortex ontstaan (23). 1.1.3 Serotonine Serotonine neuronen zijn te vinden op de middenlijn van het mesencephalon en de medulla, meer bepaald in de dorsale (DRN) en mediane (MRN) raphe nucleus, welke projecteren naar de volledige hersenen. Hierdoor werkt het ook via de hypothalamus, de amygdala, de laterale habenula en de parabrachiale nucleus. Daarnaast stimuleert het de mediale voorhersenen en de VTA (13). Omgekeerd ontvangt het ook DA projecties uit het VTA (25). Zijn werking kan dus in verband gebracht worden met het dopaminesysteem (13). De 5HT1A receptor is een receptor met inhibitorische functie. Deze is vooral te vinden in raphe nucleus, de OFC en de anterieure cingulate cortex (ACC) en is laag in de VTA, de striatum en de amygdala. 5HT2A is een excitorische receptor. Deze is ook hoog in de OFC en de ACC, maar echter laag in de Raphe Nc. alsook de VTA, de hypothalamus en de laterale habenula. De Serotonine transporter is dan logischerwijs hoog in de raphe nc. en laag in de andere delen (13). - 17 -

Indien men de inhibitorische 5HT1A receptor zou inhiberen in de raphe nc., verhoogt het beloningseffect. Dit zou kunnen impliceren dat serotonine een inhibitoire invloed heeft op het beloningssysteem. Echter andere studies beweren dat het effect van serotonine niet strikt inhibitoir is maar eerder afhankelijk van de hedonie (13). Serotonine heeft dus een effect op beloningen. Het heeft zijn rol op drie vlakken: hedonie, motivatie en leerproces (13). Serotonine neuronen vertonen een ander afvuringspatroon dan bijvoorbeeld de DA neuronen in de SN. De DRN neuronen hebben een tonisch patroon. Dit tonisch vuren hangt enerzijds samen met verwachte beloningen waardoor het belangrijk is in de motivatie, anderzijds hangt het ook samen met ontvangen beloningen wat wijst op een functie in de hedonie. Over het algemeen kan men stellen dat de activiteit van de DRN neuronen evenredig is met de grootte van de beloning. SN neuronen daarentegen vertonen een fasisch patroon waarvan de activiteit gerelateerd is met de reward prediction error (26). Bepaalde studies echter zeggen dat serotonine ook fasisch zou kunnen vuren en zo ook zijn rol heeft bij de reward prediction error (13). Serotonine controleert de tijdschaal van de reward prediction (25). Het is betrokken bij al dan niet impulsief gedrag (25) en staat hiervoor in voor de delayed rewards, waarmee we beloningen bedoelen waar het individu een tijdje op moet wachten, maar die mogelijks wel groter zijn dan de onmiddellijke beloning (13, 25). Dit houdt in dat hoe hoger de serotonine activiteit, hoe groter de overweging voor een delayed reward in de keuze (25). Wanneer er een tekort is aan serotonine in de voorhersenen zal men sneller kiezen voor kleine onmiddellijke beloningen omdat er te weinig motivatie is om te wachten op een later komende grote beloningen (13, 25, 27). Schweighofer et al. bevestigen dat serotoninetekort meer impulsief gedrag gaat teweeg brengen maar vonden echter in hun studie dat hoge serotonine levels geen beter effect hebben op delayed rewards dan de normale levels (28). Long et al. gaan ook akkoord op vlak van impulsief gedrag en voegen daaraan toe dat een vermindering van serotonine in de hersenen gepaard gaat met verminderde keuze voor de veilige optie (7). - 18 -

Serotonin and the Evaluation of Future Rewards FIGUUR 1 : Serotonine en de evaluatie van toekomstige beloningen (27) Schweighofer et al. reviewen de functie van serotonine aan de hand van bovenstaande voorstelling (Zie fig.1) (27) Van belang bij delayed rewards, is de discount factor. Deze discount factor representeert hoever in de toekomst een persoon rekening zal houden met beloningen (27). Op zowel figuur a als b is een situatie getekend waarbij een persoon moet wachten op grote delayed reward, en terwijl hij wacht lijdt hij dus kleine verliezen. De lijngrafiek stelt de discount factor voor. Bij een grote discount factor zal de lijn zeer snel dalen (fig. a) waardoor de persoon geen nut meer zal zien in het wachten op de delayed reward. Hij zal bijgevolg kiezen voor de onmiddellijke beloning als dit een mogelijkheid is. Bij een kleine discount factor zal de lijn minder dalen (fig. b)waardoor de persoon de waarde van de delayed reward zal inzien (27). Serotonine staat in voor de controle van deze discount factor. Er zal sprake zijn van een grote discount factor bij een gedaald serotonine niveau. Dit is het geval bij afhankelijkheidsproblemen (27). Mensen die op kinderleeftijd al beter de onmiddellijke verleiding konden weerstaan, bleken op volwassen leeftijd meer sociaal vaardig en hoger academisch opgeleid (28). De studie van Tanaka et al. wijst erop dat serotonine vooral een effect heeft op uitgestelde straf in plaats van op uitgestelde beloning (29). Men kan echter stellen dat het meer gaat over het inschatten van voor- en nadelen van een uitgesteld event t.o.v. het onmiddellijke event. - 19 -

Sommige studies suggereren dat Serotonine en DA een omgekeerde werking (13, 25) hebben en dat het serotonine daarom ook instaat voor het voorspellen van straf (13). Miyazaki vond in zijn studie echter een ander resultaat. Uit zijn studie is te besluiten dat DA en Serotonine onafhankelijk van elkaar informatie geven en dus niet elkaars omgekeerde werking hebben. Serotonine zou dus hierbij instaan voor de tijdschaal van verwachtingen en DA voor de amplitude van de beloningsverwachtingen (25). Een stoornis in het serotonine systeem speelt zijn rol in pathologie: zoals depressie, PTSS, OCD, shizofrenie en eetstoornissen (3, 13). 1.2 Extinctie Eens het leerproces voltooid is, kan men zich natuurlijk afvragen hoe men deze conditionering nu teniet doet. Dit proces noemt men extinctie. Extinctie is geen zaak van vergeten, het is op zich ook een actief leerproces (10, 20, 30). De persoon in kwestie moet leren dat een bepaalde stimulus niet de verwachte beloning zal krijgen. Dit houdt ook in dat de reward prediction error voor de gebeurtenis moet veranderen. Deze zal verminderen tijdens extinctie. Voor verandering zal een ander neuronaal netwerk geactiveerd moeten worden dan het oorspronkelijke (20, 30). Zoals elk ander leerproces is ook dit proces niet iets dat van de ene op de andere moment plaatsvindt. Leerprocessen hebben tijd nodig. Bijkomend is dan nog dat ondanks een voltrokken leerproces, de neiging om te hervallen in de oorspronkelijk conditionering altijd groter zal blijven dan wanneer deze conditionering er nooit geweest is. Ook zal bij herval de oorspronkelijke conditionering sneller terug opgebouwd zijn (20, 30). Dit is te verklaren doordat extinctie de oorspronkelijke conditionering niet uitwist maar inhibeert. Deze inhibitie kan ongedaan gemaakt worden door representatie van de oorspronkelijk stimulus, presentatie van een geassocieerde stimulus of verandering in context. Door deze factoren zal dus herval optreden (10). Het extinctiemechanisme kan gebruikt worden bij de behandeling van afhankelijkheid (30). - 20 -

1.3 Verschil tussen mensen Het volgende wat we ons zullen afvragen is: waarom zijn mensen zo verschillend op vlak van beloningen. De ene persoon zal heel snel tevreden zijn met iets eenvoudig terwijl de andere een grote uitdaging of iets spectaculair nodig heeft om ervan te kunnen genieten. Ook zal de ene veel vatbaarder zijn voor verslavingen dan de andere. De verschillen op vlak van het beloningssysteem zijn toe te schrijven aan verschillende componenten. Een heel belangrijke factor is de genetica. Daarom zullen we in dit stuk bekijken in hoeverre genen meespelen in dit proces en of deze ook deels aan de basis liggen van verslavingen. Anderzijds hebben ook andere factoren hun invloed, zoals bijvoorbeeld geslacht en leeftijd. 1.3.1 Leeftijd Gedurende het leven veranderen personen sterk. Zowel hun karakter verandert, als hun bezigheden, interesses en gedrag. De belangrijkste ontwikkelingsperiode ligt meestal in de adolescentie. Hier ondergaat de persoon de snelste en vaak ook de belangrijkste veranderingen. Hier wordt echt het karakter gevormd en vaak ook een grondslag gelegd van hoe de toekomst er zal uitzien en welke weg de persoon zal inslaan. Adolescenten staan er in onze maatschappij voor bekend vaak roekeloos te zijn en allerlei nieuwigheden te willen ontdekken en beleven. Nu is er ook onderzocht wat het verschil is in het beloningsysteem tussen adolescenten en volwassenen. Na een meestal redelijk beschermde kindertijd, moeten adolescenten leren voor zichzelf te denken. Dit houdt ook in dat ze zelf moeten inschatten welke risico s bepaalde beslissingen inhouden. De PFC stuurt connecties naar de amygdala, het striatum en de hypothalamus. Dit mechanisme leidt tot beslissingen, het inschatten van toekomstige gevolgen van gedrag, regeling van emoties en gedragsinhibitie (31). Het probleem is echter dat deze eigenschap en daarbij horende banen zich maar traag ontwikkelen (31, 32). Dit houdt in dat adolescenten in tussentijd aan grotere risico s zijn blootgesteld dan andere leeftijdsgroepen. Dat uit zich onder andere in het feit dat er veel meer verkeersongelukken plaatsvinden in deze leeftijdsgroep, dat ze veel sneller met afhankelijkheid te maken hebben, enz. - 21 -