Patiënten met een intracraniële bloeding onder de nieuwe orale anticoagulantia: aanwijzingen voor de praktijk

Neurochirurgie Patiënten met een intracraniële bloeding onder de nieuwe orale anticoagulantia: aanwijzingen voor de praktijk Patients with an intracranial hemorrhage who are treated with the new oral anticoagulants: instructions for practice E.A. Oudeman 1, M.J. Wondergem 2, dr. N.D.Kruyt 3, dr. Y.B. Roos 4, prof. dr. W.P. Vandertop 5 Samenvatting In recente trials bij patiënten met atriumfibrilleren zonder kleplijden blijken nieuwe orale anticoagulantia (NOAC s) minstens even effectief te zijn in de preventie van beroertes en systemische embolieën als vitamine K-antagonisten (VKA s). Aangezien NOAC s daarnaast gebruiksvriendelijker zijn en gepaard gaan met minder intracraniële bloedingen, is het de verwachting dat deze middelen in toenemende mate zullen worden voorgeschreven. Daarom zal men in de praktijk vaker geconfronteerd gaan worden met patiënten met een intracraniële bloeding die NOAC s gebruiken. In deze gevallen bestaat er geen specifiek antidotum om de antistolling te couperen. Deze bijdrage beoogt daarom een overzicht te geven van de huidige (on)mogelijkheden en hoe hier in de praktijk mee om te gaan. (Tijdschr Neurol Neurochir 2013;114:111-118) Summary Recent trials have demonstrated that the novel oral anticoagulants (NOACs) are a good alternative to vitamin K antagonists (VKAs) for stroke prevention among non-valvular atrial fibrillation patients. With less intracranial bleeding complications and superior user friendliness it is likely that their use will increase in the nearby future. Still, like other anticoagulants, NOACs are associated with intracranial hemorrhage. Unlike VKAs however, there are currently no treatment guidelines for these situations as there are no recognized antidotes or approved agents to reverse their anticoagulant effect. This contribution presents the currently available options for the monitoring and reversal of NOACs. Inleiding Recent zijn nieuwe orale anticoagulantia (NOAC s) geregistreerd die we in de praktijk in toenemende mate zullen tegenkomen: dabigatran, rivaroxaban en apixaban. Deze middelen zijn minstens even effectief gebleken als warfarine (vitamine K-antagonist, in Nederland zijn acenocoumarol en fenprocoumon verkrijgbaar) ter preventie van beroertes en systemische embolieën bij patiënten met atriumfibrilleren zonder kleplijden. 1-3 NOAC s kunnen gegeven worden in een vaste dosering, het monitoren van therapeutische spiegels is niet meer nodig en er zijn minder interacties met voeding en andere medicamenten. 1-3 Hierdoor zijn zij veel gebruiksvriendelijker dan vitamine K-antagonisten (VKA s). Bovendien treden bij 1 ANIOS neurochirurgie, afdeling neurochirurgie, VU medisch centrum; Neurochirurgisch Centrum, Amsterdam, thans ANIOS neurologie, afdeling neurologie, Universitair Medisch Centrum, Utrecht, 2 hematoloog, afdeling Hematologie, VU medisch centrum, Amsterdam, 3 neuroloog, afdeling Neurologie, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam, 4 neuroloog, afdeling Neurologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, 5 neurochirurg, afdeling Neurochirurgie, VU medisch centrum; Neurochirurgisch Centrum, Amsterdam. Correspondentie graag richten aan: mw. drs. E.A. Oudeman, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Postbus 85500, 3510 GA Utrecht. e-mail: e.a.oudeman@umcutrecht.nl Belangenconflict: Geen gemeld. Financiële vergoeding: N.D. Kruyt ontving financiële vergoeding van Boehringer Ingelheim voor het geven van lezingen. Trefwoorden: couperen, intracraniële bloedingen, monitoren, nieuwe orale anticoagulantia. Keywords: Anticoagulants, Antidotes, Cerebrovascular Disorders, Drug Monitoring, Intracranial Hemorrhages. Ontvangen 10 november 2012, geaccepteerd 29 januari 2013. 111 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 114 - nr. 3 - september 2013

3 Figuur 1. Vereenvoudigde weergave van de stollingscascade. *Stollingsfactoren waar vitamine K- antagonisten op aangrijpen. het gebruik van NOAC s minder intracraniële bloedingen op dan bij het gebruik van warfarine. 1-3 Indien bij atriumfibrilleren antistolling geïndiceerd is, geeft de European Society of Cardiology in haar richtlijn sinds kort de voorkeur aan NOAC s boven VKA s. 4 Het is dan ook de verwachting dat de komende jaren steeds meer patiënten deze middelen krijgen voorgeschreven. Praktisch betekent dit dat de kans dat men op korte termijn patiënten gaat zien met NOAC s geassocieerde intracraniële bloedingen gaat toenemen. In deze gevallen bestaat helaas geen specifiek antidotum. 4 Bewijs en ervaring omtrent het bepalen van de mate van antistolling, het couperen en het uitvoeren van spoedeisende operaties onder NOAC s is vooralsnog zeer beperkt. 5 Voor een optimale behandeling is het van belang dat gestandaardiseerde protocollen ontwikkeld worden. Vooruitlopend hierop geven wij in dit artikel een overzicht van de momenteel bekende eigenschappen van bovenstaande NOAC s gevolgd door aanwijzingen voor het beleid bij patiënten die zich presenteren met een intracraniële bloeding of die een electieve ingreep dienen te ondergaan en deze middelen gebruiken. Nieuwe orale anticoagulantia: werkingsmechanismen De stollingscascade kan in gang gezet worden via de intrinsieke route, waarvan de stollingseiwitten reeds in het bloed aanwezig zijn en via de extrinsieke route, waarvoor tissue factor nodig is dat door beschadigde cellen wordt uitgescheiden. Beide routes komen samen bij factor X. Factor Xa vormt samen met factor V, calcium en fosfolipiden het protrombinasecomplex. Dit complex katalyseert de omzetting van protrombine in trombine, dat vervolgens fibrinogeen omzet in fibrine. De fibrinemonomeren polymeriseren vervolgens en stabiliseren de primaire hemostatische plug, die gevormd is door de geaggregeerde thrombocyten bij het ontstaan van de bloeding (zie Figuur 1). Vitamine K-antagonisten remmen de aanmaak van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren II, VII, IX en X. NOAC s grijpen daarentegen aan op slechts één punt in de stollingscascade. Dabigatran is een directe en specifieke remmer van trombine (factor IIa). 1 Rivaroxaban en apixaban zijn directe en selectieve remmers van factor Xa. Zij binden zowel aan factor Xa in oplossing als aan factor Xa gebonden in het protrombinasecomplex (zie Figuur 1). 2,3 NOAC s zijn sneller werkzaam dan VKA s en hebben een kortere halfwaardetijd (zie Tabel 1). 6-8 Bovendien hebben zij relatief weinig interacties met andere medicamenten en voeding. Interacties die kunnen plaatsvinden Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 114 - nr. 3 - september 2013 112

Neurochirurgie Tabel 1. Overzicht van de NOAC s. 6-8 Middel Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Soort Trombineremmer Factor Xa-remmer Factor Xa-remmer Dosering* 2 dd 150mg oraal of 2 dd 110mg oraal 1 dd 20mg oraal of 1 dd 15mg oraal Tmax (uren) 2-3 2-4 1-3 T½ (uren)** 12-17 5-9*** 8-14 Plasma eiwit binding 35% 92-95% 87% 2 dd 5mg oraal Interacties P-glycoproteïne P-glycoproteïne CYP3A4 P-glycoproteïne CYP3A4 Uitscheiding 85% urine, 6% faeces 67% urine, 33% faeces 27% urine, 55% faeces * Bij matig tot ernstig gestoorde nierfunctie, een hoog bloedingsrisico, verstorende comedicatie of een leeftijd > 80 jaar wordt gekozen voor dabigatran 2 dd 110mg oraal of rivaroxaban 1 dd 15mg oraal. ** Bij gezonde volwassenen. *** Bij ouderen is de T½ van rivaroxaban 7-11 uur. Tmax = maximale plasmaconcentratie, T½ = halfwaardetijd, CYP3A4 = cytochroom P450 3A4. gaan via de enzymen CYP3A4- of P-glycoproteïne. Deze enzymen verlagen de plasmaconcentratie van NOAC s. CYP3A4- of P-glycoproteïne remmers (onder meer ciclosporine, ketoconazol, verapamil en amiodarone) verhogen dus de plasmaconcentratie van NOAC s met als gevolg toename van het bloedingsrisico. CYP3A4 of P-glycoproteïne inductoren (o.a rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, Sint Janskruid en fenobarbital) verlagen het bloedingsrisico (en de werking van NOAC s). 6-8 De halfwaardetijd van dabigatran is verlengd bij een verminderde nierfunctie. 6 Dit geldt eveneens, in mindere mate, voor factor Xa-remmers. 7,8 Mate van antistolling bepalen Bij NOAC s is het monitoren van het therapeutisch effect zoals bij VKA s niet noodzakelijk, waardoor het gebruikersgemak enorm wordt vergroot. 6-8 In bepaalde situaties, zoals in geval van een intracraniële bloeding of als een spoedeisende invasieve ingreep noodzakelijk is, is het wel wenselijk om te bepalen of er sprake is van een antistollend effect (zie Tabel 2). Voor alle laboratoriumtesten geldt dat het tijdstip van bloedafname ten opzichte van het tijdstip van inname van het NOAC van invloed is op de laboratoriumuitslag. Binnen twee uur na inname van het NOAC kan de uitslag fout-negatief zijn. De piekspiegel wordt twee tot vier uur na inname van het NOAC verwacht, de dalspiegel 12-24 uur na inname. 6-9 Dabigatran Bepaling van de protrombinetijd (PT) of de International Normalized Ratio (INR) is niet zinvol, aangezien deze waarden zelfs bij hoge plasmaconcentraties dabigatran slechts minimaal verlengd, respectievelijk verhoogd zijn. 9 Bij relevante plasmaconcentraties van dabigatran zijn de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aptt), de standaard trombinetijd (TT), de verdunde trombinetijd (dtt) en ecarin clotting time (ECT) verlengd. 9 Een normale aptt sluit een relevante plasmaconcentratie van dabigatran uit zodat een (neuro)chirurgische interventie veilig kan worden verondersteld. Dit geldt eveneens voor de TT, die zeer gevoelig is voor het uitsluiten van een relevante plasmaconcentratie. Bij een (slechts minimaal) verlengde aptt of TT echter, is het onduidelijk in welke mate de stolling geremd is en kan een operatie dus risicovol zijn. 9 De dtt (zoals bijvoorbeeld de Hemoclot Thrombin Inhibitors-test) en de ECT hebben een lineair verband met de plasmaconcentratie van dabigatran en zijn geschikt om deze kwantitatief vast te stellen. Zij zijn in de meeste laboratoria echter nog niet beschikbaar. 9 Rivaroxaban Bij relevante plasmaconcentraties van rivaroxaban is de PT verlengd en de anti-xa-activiteit verhoogd. 10 Bij normale waarden van deze tests is het effect op de stolling dusdanig laag dat een (neuro)chirurgische interventie veilig kan worden verondersteld. De INR, specifiek ontwikkeld voor het meten van de effecten van VKA s, de aptt en TT zijn ongeschikt voor het aantonen of uitsluiten van een antistollend effect door rivaroxaban. 10,11 113 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 114 - nr. 3 - september 2013

3 Tabel 2. Overzicht van de beschikbare laboratoriumtesten voor bepaling van een antistollend effect. 9-12 Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban aptt TT dtt/ect Indien normaal lijkt neurochirurgische interventie veilig Indien normaal lijkt neurochirurgische interventie veilig Goede correlatie, (nog) niet bruikbaar in de praktijk Anti- Xa- Activiteit Indien normaal lijkt neurochirurgische interventie veilig* PT Indien normaal lijkt neurochirurgische interventie veilig INR Indien normaal lijkt neurochirurgische interventie veilig* Indien normaal lijkt neurochirurgische interventie veilig aptt = geactiveerde partiële tromboplastinetijd, TT = trombinetijd, dtt = verdunde trombinetijd, ECT = ecarin clotting time, PT = protrombinetijd, INR = International Normalized Ratio, = Niet bruikbaar. * < 5 ug/l Apixaban Er zijn momenteel nog geen resultaten gepubliceerd over bepalen van de mate van antistolling bij gebruik van apixaban. Aangezien de werking echter vergelijkbaar is met rivaroxaban, mogen vooralsnog dezelfde aanbevelingen gebruikt worden. 12 Bij relevante plasmaconcentraties van apixaban is de PT verlengd en de anti-xaactiviteit verhoogd. Bij normale waarden van deze tests is het effect op de stolling dusdanig laag dat een (neuro) chirurgische interventie veilig kan worden verondersteld. 11 Correctie van de stolling Wanneer een patiënt die NOAC s krijgt voorgeschreven een intracraniële bloeding krijgt en een verlengde aptt, TT, anti-xa-activiteit of PT heeft, wijst dit op goede medicatietrouw en is de stolling gestoord. 9-11 Er bestaat dan helaas op dit moment geen specifiek antidotum. 13 Desondanks worden diverse bestaande, niet-specifieke middelen, zoals vierstollingsfactorenconcentraat (PCC), recombinant factor-viia (rviia) en geactiveerd protrombinecomplexconcentraat (FEIBA) als mogelijkheden genoemd om de stolling te normaliseren (zie Tabel 3 op pagina 115). 13 Klinische data omtrent het corrigeren van de stolling zijn echter schaars en aanbevelingen worden gedaan op basis van dierexperimenteel onderzoek en onderzoek bij gezonde vrijwilligers. Aangezien stollingsfactoren hier mogelijk anders functioneren dan in patiënten en de veiligheid en effectiviteit van deze middelen niet in de doelgroep is onderzocht, moet men voorzichtig zijn deze conclusies naar de klinische situatie te extrapoleren. Na corrigeren dient de mate van antistolling opnieuw bepaald te worden. Indien de appt en PT genormaliseerd zijn, lijkt (neuro)chirurgisch ingrijpen veilig. Bij een intracraniële bloeding onder NOAC s dient het beleid, naast algemene maatregelen, gericht te zijn op een ruime (intraveneuze) vochtsuppletie met als doel de renale uitscheiding van NOAC s te waarborgen. 13 Bij staken van de medicatie is de verwachting dat het anticoagulerende effect bij patiënten met een goede nierfunctie binnen één tot twee dagen verdwenen is. 13 Bij gelijktijdige behandeling met plaatsjesremming of bij een lage trombocytenspiegel (<50 x 10 9 ) dient tevens transfusie van trombocyten gegeven te worden. 12 Dabigatran Indien inname van dabigatran minder dan twee uur geleden is, kan geactiveerde kool worden toegediend. In vitro absorbeerde dit meer dan 99.9% van de dosering. 14 Gezien de beperkte mate van eiwitbinding kan hemodialyse overwogen worden. In een open-label studie kregen zes proefpersonen met ernstig nierfalen 50mg dabigatran etexilaat toegediend. Hemodialyse bleek in twee uur tijd 62% en in vier uur tijd 68% van het circulerende dabigatran te verwijderen. 15 Pragmatische overwegingen, zoals de beschikbaarheid en de duur van deze behandeling kunnen in de praktijk belemmeringen zijn. Dierexperimenteel onderzoek toonde een effect aan van PCC (Beriplex en Cofact ) op de bloedingstijd, maar niet op het normaliseren van de TT, aptt en ECT. 13 In een andere dierexperimentele studie voorkwam 100 IU/kg PCC hematoomevolutie. 16 In een gerandomiseerde Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 114 - nr. 3 - september 2013 114

Neurochirurgie Tabel 3. Overzicht van de mogelijkheden voor correctie van de stolling bij het gebruik van NOAC s. Middel Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Geactiveerde kool* Ja 13 Geen data Ja 8 Hemodialyse Ja 14 Nee** Nee** PCC Mogelijk 12,15-18 Ja 16 Geen data rviia Mogelijk gedeeltelijk 12,15 Mogelijk gedeeltelijk 12,19 Geen data FEIBA Mogelijk 12 Mogelijk 18 Geen data FFP Nee 12,15 Nee** Nee** Pd- factor Xa Nee** Mogelijk 18 Mogelijk 18 * Binnen enkele uren na inname. ** Op theoretische gronden. PCC = vierstollingsfactorenconcentraat, rviia = recombinant factor VIIa, FEIBA = geactiveerd protrombinecomplexconcentraat, Pd-factor Xa = plasma- derived factor Xa, FFP = Fresh Frozen Plasma Tabel 4. Staken van dabigatran voor electieve ingrepen. 6,21 Nierfunctie (kreatinineklaring in ml/min) Hoog bloedingsrisico* Normaal bloedingsrisico > 80 2 dagen 24 uur 50-80 2-3 dagen 1-2 dagen < 50 4 dagen > 48 uur * Hieronder vallen neurochirurgische ingrepen en lumbaal puncties studie met twaalf gezonde volwassenen werd echter geen effect gezien van 50 IU/kg PCC op de aptt, TT of ECT na 2.5 dag dabigatran 2 dd 150 mg. 17 Mogelijk zijn voor het normaliseren van de stolling bij gebruik van dabigatran hogere doseringen PCC nodig. 18,19 Dierexperimenteel onderzoek liet geen effect zien van rviia (Novoseven ) op de hematoomevolutie. 16 In ander dierexperimenteel onderzoek werd de bloedingstijd gecorrigeerd, hoewel de TT, aptt en ECT niet normaliseerden na toediening van rviia. 13 FEIBA corrigeerde in dierexperimenteel onderzoek de bloedingstijd, hoewel de TT, aptt en ECT niet normaliseerden. 13 In dierexperimenteel onderzoek verminderde FFP de hematoomevolutie na toediening van hoge concentraties dabigatran, echter na toediening van een normale concentratie dabigatran werd geen verschil met een placebo aangetoond. 16 Gezien de enorme hoeveelheden FFP die benodigd zijn voor het normaliseren van de stolling bij gebruik van dabigatran, zal FFP in de acute situatie niet bruikbaar zijn. 13 Rivaroxaban Het toedienen van geactiveerde kool is bij rivaroxaban niet onderzocht. De verwachting is dat dialyse gezien de hoge eiwitbinding van rivaroxaban niet werkzaam is. 7 In de reeds eerder genoemde studie met twaalf gezonde volwassenen normaliseerde 50 IU/kg PCC direct de verlengde PT als gevolg van rivaroxaban. 17 In deze studie is echter niet het effect van PCC op herstel van de bloedingsneiging in vivo onderzocht. In dierexperimenteel onderzoek corrigeerde rviia gedeeltelijk de bloedingstijd, hoewel de factor-xa-activiteit niet normaliseerde. 13,19 Dierexperimenteel onderzoek toonde aan dat FEIBA de door rivaroxaban verlengde bloedingstijden en PT gedeeltelijk normaliseerde. 19 Momenteel zijn er geen data over het gebruik van FFP voor het normaliseren van de stolling bij gebruik van rivaroxaban. Gezien de enorme hoeveelheden die voor normaliseren benodigd zijn, lijkt het in de praktijk niet bruikbaar. 13 Onlangs is modified plasma- derived factor Xa (pd-factor Xa) onderzocht als mogelijk antidotum. Voorlopige studies zijn hoopvol waarbij de door factor Xa-remmers gemedieerde antistolling werd gecorrigeerd. 19 115 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 114 - nr. 3 - september 2013

3 aptt dabigatran rivaroxaban/apixaban Hb trombocyten trombocytentransfusie rviia rviia aptt dabigatran rivaroxaban/apixaban Hb trombocyten rviia Figuur 2. Behandeling van patiënten met een intracraniële bloeding onder de NOAC s. NOAC = nieuwe orale anticoagulantia, aptt = geactiveerde partiële tromboplastinetijd, TT = trombinetijd, PT = protrombinetijd, anti-xa = anti-xa-activiteit, Hb = Hemoglobine, T < 50 = trombocyten < 50 x 10 9 /L, PCC = vierstollingsfactorenconcentraat, rviia = recombinant factor VIIa, FEIBA = geactiveerd protrombinecomplexconcentraat. * Binnen twee uur na inname van het NOAC kan de aptt of PT fout- negatief zijn. Apixaban Momenteel zijn er nog geen data over het gebruik van hemodialyse, PCC, rviia, FEIBA of FFP voor het normaliseren van de stolling bij gebruik van apixaban. 13 Wel toonde een voorlopig dierexperimenteel onderzoek aan dat geactiveerde kooltoediening binnen drie uur na inname van apixaban de opname reduceerde. 8 In voorlopige studies lijkt pd- factor Xa in staat de door apixaban gemedieerde antistolling te corrigeren. 19 Electieve invasieve ingrepen Bij patiënten die dabigatran gebruiken wordt aan de hand van de nierfunctie bepaald wanneer deze voor de ingreep gestaakt moet worden (zie Tabel 4). 6,21 Bij patiënten die rivaroxaban gebruiken wordt geadviseerd dit minimaal 24-48 uur vooraf te staken, afhankelijk van het bloedingsrisico. 7 Voor het pre-operatief staken van apixaban zijn geen adviezen gevonden. Gezien de beperkte ervaringen lijkt het raadzaam deze marges ruim toe te passen. Hierbij dient niet alleen rekening gehouden te worden met de nierfunctie, maar ook met de leverfunctie en interacties met andere medicatie. 22 Het is niet noodzakelijk om pre-operatief de stollingstijden te controleren, maar wordt, zeker in geval van verminderde nierfunctie, wel geadviseerd. Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 114 - nr. 3 - september 2013 116

Neurochirurgie Aanwijzingen voor de praktijk 1. Intracraniële bloedingen onder NOAC s zullen in toenemende mate gaan voorkomen. 2. De behandeling van intracraniële bloedingen onder NOAC s is naast geringe klinische ervaring, gebaseerd op dierexperimenteel onderzoek en onderzoek bij gezonde vrijwilligers (zie Figuur 2). 3. Een landelijk register waarin klinische data geregistreerd worden, is noodzakelijk voor een beter begrip van de NOAC s in spoedsituaties. 4. Staak bij electieve ingrepen: - dabigatran aan de hand van de nierfunctie één tot vier dagen van tevoren - rivaroxaban één tot twee dagen van tevoren. NOAC s zijn binnen enkele uren na herstarten werkzaam, waardoor zij niet herstart dienen te worden indien er nog kans op een (na)bloeding is. Voor het herstarten dient de nierfunctie gecontroleerd te worden. 6 Discussie Gezien de genoemde voordelen van NOAC s ten opzichte van VKA s is de verwachting dat deze middelen in toenemende mate voorgeschreven zullen gaan worden. Hoewel minder frequent dan bij VKA s, komen ook bij NOAC s intracraniële bloedingen voor. In tegenstelling tot het couperen van de VKA s is er nog weinig tot geen ervaring met het couperen van NOAC s en ontbreekt een specifiek antidotum. 13 Inmiddels zijn er case reports gepubliceerd waar (intracraniële) bloedingen, conservatief behandeld, bij patiënten met NOAC s fataal bleken. 5,23 Hierbij lijkt een verminderde nierfunctie een belangrijke prognostische factor. 23,24 Gegevens over de behandeling van de intracraniële bloedingen die in de trials optraden zijn niet systematisch gedocumenteerd, aldus de onderzoekers. 25 Het corrigeren van de stolling bij gebruik van NOAC s met PCC, FEIBA of rviia is alleen in vitro en in diermodellen onderzocht. De resultaten hiervan zijn niet eenduidig en de stolling wordt niet consistent genormaliseerd. 13,19,21,22 Dialyse bij dabigatran, zoals door de fabrikant geadviseerd, zal in de praktijk in de acute situatie vaak niet mogelijk zijn en heeft op zichzelf al een procedureel bloedingsrisico. Bij een levensbedreigende bloeding zal, ondanks het ontbreken van gefundeerd bewijs, met de nu bestaande middelen gehandeld moeten worden. Wanneer ondanks pogingen tot normaliseren de stollingstijden verlengd blijven, kan het in een spoedeisende situatie voorkomen dat toch besloten wordt tot een neurochirurgische interventie. Gezien het per-operatieve bloedingsrisico dat hiermee gepaard gaat, blijft de beslissing om hiertoe over te gaan een keuze die gewogen moet worden per individuele patiënt. Conclusie De positieve resultaten van de klinische trials, de beperkte interacties met voeding en andere medicamenten en de sterk verbeterde gebruiksvriendelijkheid zullen er toe leiden dat het gebruik van NOAC s snel toeneemt. Hoewel in vergelijking met VKA s onder NOAC s minder intracraniële bloedingen optreden, zullen deze toch in toenemende mate in de kliniek gezien gaan worden. Ervaring omtrent de behandeling van intracraniële bloedingen onder NOAC s is echter schaars. Relevante plasmaconcentraties kunnen redelijk vastgesteld worden middels bepaling van de aptt, TT, PT of anti-xaactiviteit. Vooralsnog ontbreken specifieke antidota. Tot deze ontwikkeld zijn, zal met behulp van diverse middelen zoals geactiveerde kool, hemodialyse, PCC en rviia getracht moeten worden de stolling te normaliseren. Het lijkt ons bijzonder zinvol op landelijk niveau klinische data van patiënten met een (intracraniële) bloeding onder NOAC s te registreren. Zo kan een beter inzicht verkregen worden in het effect van deze middelen zelf en het effect van pogingen tot normaliseren van de stolling in spoedsituaties. Referenties 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. 2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91. 3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92. 117 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 114 - nr. 3 - september 2013

3 4. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33:2719-47. 5. Garber ST, Sivakumar W, Schmidt RH. Neurosurgical complications of direct thrombin inhibitors- catastrophic hemorrhage after mild traumatic brain injury in a patient receiving dabigatran. Case report. J Neurosurg 2012;116:1093-6. 6. European Medicines Agency. Pradaxa. Summery of Product Characteristics. Te vinden op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/ EPAR_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf 7. European Medicines Agency. Xarelto. Summery of Product Characteristics. Te vinden op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/ EPAR_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf. 8. European Medicines Agency. Eliquis. Summery of Product Characteristics. Te vinden op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/ EPAR_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf. 9. Ryn J van, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate- a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116-27. 10. Douxfils J, Mullier F, Loosen C, et al. Assessment of the impact of rivaroxaban on coagulation assays: Laboratory recommendations for the monitoring of rivaroxaban and review of the literature. Thromb Res 2012;21:Epub ahead of print. 11. Samama MM en Guinet C. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011;49:761-72. 12. Schalij M, namens de Werkgroep NOACs van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen. 2012. 13. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012;87:S141-5. 14. Rijn J van, Sieger P, Kink- Eiband M, et al. Adsorption of dabigatran etexilate in water of dabigatran in pooled human plasma by activated charcoal in vitro. 51st ASH Annual Meeting And Exposition. New Orleans, LA; 2009. 15. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: An open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010;49:259-68. 16. Zhou W, Schwartling S, Illanes S, et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke 2011;42:3594-9. 17. Eerenberg ES, Kamphuizen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: A randomized, placebocontrolled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573-9. 18. Pragst I, Zeitler SH, Doer B, et al. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J Thromb Haemost 2012;10:1841-8. 19. Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol 2012;87:S119-26. 20. Godier A, Miclot A, Le Bonniec B, et al. Evaluation of prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII to reverse rivaroxaban in a rabbit model. Anaesthesiology 2012;116:94-102. 21. Huisman MV, Lip GYH, Diener HC, et al. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: Resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012;107:838-47. 22. Miesbach W en Seifried E. New direct oral anticoagulants current therapeutic options and treatment recommendations for bleeding complications. Thrombosis and Haemostasis 2012;108:625-32. 23. Lillo-Le Louet A, Wolf M, Soufir L, et al. Life- threatening bleeding in four patients with an unusual excessive response to dabigatran: Implications for emergence surgery and resuscitation. Thrombosis and Haemostasis 2012;108:583-5. 24. Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med 2012;366:864-6.36. Tripodi A. The Laboratory and the New Oral Anticoagulants. Clin Chem 2012;366:864-6. 25. Persoonlijke correspondentie met auteurs RE-LY studie. Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 114 - nr. 3 - september 2013 118