Therapeutische hypothermie na een hartstilstand

116 Tijdschr. voor Geneeskunde, 71, nr. 2, 2015 doi: 10.2143/TVG.71.02.2001780 Pentalfa: Cardiologie/neurologie/intensieve zorgen 1 Therapeutische hypothermie na een hartstilstand I. Meex 2, J. Dens 3, C. Genbrugge 2, B. Ferdinande 3, 4, C. De Deyne 2, 5 Samenvatting Een hartstilstand buiten het ziekenhuis komt vaak voor. Ondanks de evolutie in de reanimatietechnieken is er nog steeds een zeer slechte prognose, die voornamelijk veroorzaakt wordt door de initiële en de secundaire neurologische schade. Therapeutische hypothermie (TH) of targeted temperature management (TTM) is een doeltreffende manier om de hersenen te beschermen tegen de nadelige secundaire cerebrale effecten na een hartstilstand. In geval van een hartstilstand buiten het ziekenhuis met een initieel defibrilleerbaar ritme is de richtlijn voor koeling eenduidig en goed onderbouwd. Bij niet-defibrilleerbare ritmes of een hartstilstand binnen het ziekenhuis is er minder eensgezindheid, maar in de praktijk worden ook deze patiënten vaak behandeld met hypothermie. Koeling wordt het best zo snel mogelijk gestart, zonder duidelijke voorkeur wat betreft de exacte koelingstechniek. De doeltemperatuur is sinds de publicatie van de TTM-studie opnieuw een punt van hevige discussie: na de Bernard- en de HACA-studie ( Hypothermia After Cardiac Arrest ) in 2002 was de richtlijn tussen 32 C en 34 C en in de TTM-studie was er geen verschil in mortaliteit, noch in neurologische uitkomst op 180 dagen na het arrest tussen een 33 C- en een 36 C-groep. De internationale richtlijnen raden momenteel een duur aan tussen 12 en 24 uur, waarna het opwarmen traag en gecontroleerd gebeurt en waarbij men zich bij gebrek aan gegevens bij een hartstilstand steunt op de evidentie bij een neurotrauma. Er is een consensus dat koorts na gecontroleerde hypothermie agressief behandeld moet worden. De mogelijke bijwerkingen van hypothermie, zoals bradycardie, elektrolytenstoornissen, bloedingen en infecties, kunnen met het huidige intensievezorgenmanagement perfect vroegtijdig herkend en behandeld worden. Inleiding Per jaar krijgen ongeveer 400.000 Europeanen een hartstilstand buiten het ziekenhuis. Ondanks de evolutie in de reanimatietechnieken en de voorlichtingscampagnes bedraagt de overlevingskans voor een 1 Interactief Postgraduaat Onderwijs in het kader van het Pentalfa -project georganiseerd door de Faculteit Geneeskunde KU Leuven (http://www.med.kuleuven.be/ pentalfa); centrale moderator van deze sessie: dr. B. Ferdinande. 2 Dienst anesthesie-kritieke zorgen, Ziekenhuis Oost-Limburg Genk. 3 Dienst cardiologie, Ziekenhuis Oost-Limburg Genk. 4 Dienst hart- en vaatziekten, UZ Leuven campus Gasthuisberg. 5 Correspondentieadres: prof. dr. C. De Deyne, dienst anesthesie-kritieke zorgen, Ziekenhuis Oost-Limburg Genk, Schiepse Bos 6, 3600 Genk; e-mail: cathy.dedeyne@zol.be patiënt met een hartstilstand buiten het ziekenhuis ongeveer 10%. Na een succesvolle reanimatie is de initiële neurologische schade opgelopen tijdens de arrestperiode zelf de voornaamste overlijdensoorzaak (1). Ook het verdere therapeutische beleid (na de ziekenhuisopname) blijkt echter meer en meer impact te hebben op de uiteindelijke overleving. Het gebruik van neuroprotectief temperatuurmanagement vaak ook therapeutische hypothermie (TH) of targeted temperature management (TTM) genoemd verbetert de neurologische uitkomst na een succesvolle reanimatie (2, 3). De huidige richtlijnen raden het gebruik van TH aan bij patiënten die na een geslaagde reanimatie comateus blijven (niet opvolgen van bevelen), maar er is nog veel discussie over de meest doeltreffende toepassing. Deze discussie betreft de vragen of TH toegepast moet worden onafhankelijk van het initiële ritme (bij zowel een defibrilleerbaar als een niet-defibrilleerbaar ritme), wanneer (of hoe snel na

Therapeutische hypothermie na een hartstilstand 117 het arrest) TH gestart moet worden, welke koelingsmethode het best gebruikt wordt, of het gebruik van TH niet meer verwikkelingen (dan winst) meebrengt en vooral welk temperatuurbeleid (TTM) het meest optimaal is. Wie zou behandeld moeten worden met TH? De twee studies (de HACA- ( Hypothermia After Cardiac Arrest ) en de Bernard-studie) die de aanzet hebben gegeven tot de richtlijnen over hypothermie na een hartstilstand, namen enkel patiënten op met ventrikelfibrillatie/-tachycardie (VF/VT) als initieel ritme (2, 3). Ze toonden aan dat significant meer patiënten in de hypothermiegroep het ziekenhuis konden verlaten met een goede neurologische uitkomst ( cerebral performance category (CPC) 1-2) en dat de mortaliteit zes maanden na de hartstilstand significant lager was. Meerdere studies hebben deze resultaten bevestigd, telkens bij patiënten met een initieel defibrilleerbaar ritme na een arrest (4-7). Het effect van hypothermie op patiënten met een niet-defibrilleerbaar ritme is dan ook nog steeds een punt van discussie. Enkele studies meldden een significante daling in de mortaliteit bij patiënten met pulseless electrical activity (PEA) of asystolie als initieel ritme (4, 8). Recent vergeleken Lundbye et al. het effect van TH op de mortaliteit en de neurologische uitkomst na een hartstilstand met PEA of asystolie als eerste ritme bij 52 patiënten tegenover 48 patiënten uit een historische controlegroep (niet behandeld met TH) (9). In de TH-groep werd er zowel een significant verlaagde mortaliteit (72% versus 81%) als een significant verbeterde neurologische uitkomst (CPC 1-2) (29% versus 13%) vastgesteld. Het number needed to treat (het aantal patiënten die behandeld moesten worden om bij één patiënt een voordelig effect te bekomen) in de niet-defibrilleerbare patiëntengroep werd vastgelegd op zes. Dit is exact hetzelfde cijfer als bij patiënten met een hartstilstand door VF/VT (3). In tegenstelling tot deze resultaten melden verschillende studies geen verbetering in de neurologische uitkomst of de mortaliteit bij een initieel nietdefibrilleerbaar ritme (5, 6, 10). Een grote cohortstudie in deze groep toonde zelfs een trend naar een minder goede prognose in de groep patiënten behandeld met TH (7). Een recente meta-analyse (met gegevens uit twee gerandomiseerde en twaalf niet-gerandomiseerde studies) bevestigde nochtans een verlaagde in-hospitaalmortaliteit na reanimatie met een initieel niet-defibrilleerbaar ritme én behandeld met TH, maar bevestigde vooral de gebrekkige kwaliteit en de vele methodologische tekortkomingen van alle huidige desbetreffende studies (11). Dezelfde onduidelijkheid over de mogelijke winst van TH na een arrest betreft tevens de patiënten die succesvol gereanimeerd werden na een hartstilstand in het ziekenhuis. Het is bekend dat een sterk verhoogde comorbiditeit bij deze patiënten leidt tot een significant lagere overleving na een hartstilstand met een succesvolle reanimatie en ook bij deze patiënten is het toepassen van TH niet ontegensprekelijk geassocieerd met een betere uitkomst. De meest recente richtlijnen van de American Heart Association raden dan ook aan om alle comateuze volwassen patiënten na een hartstilstand buiten het ziekenhuis met VF als initieel ritme te koelen (klasse I). Deze richtlijnen geven aan dat hypothermie overwogen kan worden bij patiënten met een ander initieel ritme of ook na een hartstilstand in het ziekenhuis (klasse IIb) (12). Naast het bovenvermelde gebruik van TH na een hartstilstand bij volwassen patiënten is het gebruik van deze neuroprotectieve koeling veel evidenter (en ondersteund met meer gerandomiseerde studiegegevens) bij neonaten met hypoxisch-ischemische encefalopathie. Dit gaat typisch om aterm geboren neonaten die bij de geboorte door bv. placentaloslating of navelstrengomstrengeling een hypoxisch-ischemisch insult doormaken. Het gebruik van TH (koeling tot 32 C à 33 C gedurende een periode van 72 uur zo snel mogelijk na de geboorte) leidt bij deze neonaten tot zowel een verlaagde mortaliteit als een verbeterde neurologische uitkomst (13, 14). Wanneer de behandeling met TH starten? In experimentele studies is herhaaldelijk aangetoond dat het neuroprotectieve effect van TH het grootst is als de koeling gestart wordt tijdens of vlak na de hartstilstand (15). Uitstel van de TH-inductie vermindert de positieve effecten. Klinische studies zijn hierin echter minder duidelijk. Bernard et al. koelden patiënten reeds buiten het ziekenhuis door hun kleren te verwijderen en koelelementen te plaatsen (3). Op deze manier werd er een doeltemperatuur van 33 C behaald binnen 120 minuten na het herstel van de circulatie. In de HACAstudie werd de koeling gestart bij de aankomst in

118 I. Meex, J. Dens, C. Genbrugge, et al. het ziekenhuis (105 minuten na het herstel van de circulatie) en werd de doeltemperatuur bereikt binnen acht uur (2). Niettegenstaande het verschil in tijdstip waarop de koeling werd gestart (en de doeltemperatuur bereikt werd), toonden beide studies een verbetering aan van de neurologische uitkomst (zonder verschil in positief effect). Ondanks het feit dat er weinig klinische studies zijn die aantonen dat uitstel van koeling leidt tot minder voordeel voor de patiënt, raadt het International Liaison Committee on Resuscitation aan om zo snel mogelijk te starten met koeling (16). Over de veiligheid, de haalbaarheid en de doeltreffendheid van koeling buiten het ziekenhuis werden verschillende studies gepubliceerd (17). Deze studies toonden aan dat de koeling gestart kan worden vlak na het herstel van de circulatie, met een significante daling in de lichaamstemperatuur tot gevolg, zonder daarbij de incidentie aan verwikkelingen te verhogen. De meest recente en gerandomiseerde studie waarbij prehospitaalkoeling met koud fysiologisch water (maximaal twee liter aan 4 C) na het herstel van de circulatie werd vergeleken met standard care, toonde geen verschil aan in overleving: noch bij de VF-(62,7% versus 64,5%; p = 0,69), noch bij de niet-vf-patiënten (19,2% versus 16,3%; p = 0,30) (18). Ook de neurologische uitkomst was niet beter in de interventiegroep. Nochtans was de lichaamstemperatuur bij de ziekenhuisopname significant lager in de behandelde groep en was de tijd nodig tot het bereiken van een lichaamstemperatuur van 34 C significant korter. Aangezien er geen bewijs is van het effect van koeling buiten het ziekenhuis op de neurologische uitkomst, zijn er geen specifieke richtlijnen hierover en wordt er bij de meeste patiënten na een hartstilstand gestart met koeling bij de ziekenhuisopname (op de dienst spoedgevallen). Hoe koelen? Er zijn verschillende koelingsmethoden beschikbaar, met het gebruik van eenvoudige, niet-invasieve tot hoogtechnologische, dure toestellen. De meeste studies hebben gebruikgemaakt van conventionele oppervlaktekoeling, zoals koelelementen, koude lucht of waterdekens. Koelelementen kunnen eenvoudig aangebracht worden, zijn goedkoop en kunnen ook gebruikt worden buiten het ziekenhuis. Net zoals bij koelingsdekens verloopt deze koeling echter eerder traag en is er vaak een niet-intentionele overkoeling van de patiënt beneden de doeltemperatuur (19). Koude fysiologische intraveneuze oplossingen (gekoeld tot 4 C en toegediend a rato van maximaal 30 ml/kg lichaamsgewicht) induceren een verlaging van de lichaamstemperatuur met gemiddeld 1,5 C en zijn nu de meest gebruikte eerste stap van TH (20). De bovenvermelde gerandomiseerde studie van Kim et al. vermeldt wel een verhoogde incidentie van longcongestie (op de initiële thoraxfoto), geassocieerd met een grotere nood aan diuretica (maar zonder verdere klinische gevolgen) (18). Andere, weliswaar niet-gerandomiseerde studies hebben dit verhoogde risico op longcongestie niet aangetoond (17, 20). De meeste vergelijkende studies tussen moderne koeltoestellen en geen of basiskoeling (koude lucht of koelelementen) observeerden een snellere koeling en minder niet-intentionele overkoeling met de moderne toestellen (21-23). Er is op dit ogenblik weinig literatuur over de vergelijking tussen de twee meest gebruikte moderne koelingstoestellen: het endovasculaire koelingstoestel Coolgard en het oppervlaktekoelingstoestel Arctic Sun. Beide technologieën werken met een continu feedbackmechanisme (de patiënten worden gekoeld op geleide van de eigen temperatuur) (21). Bij oppervlaktegekoelde patiënten werd er een hogere incidentie van hyperglykemie aangetoond, terwijl er bij endovasculair gekoelde patiënten een hogere incidentie van hypomagnesiëmie en bloedingen (verhoogde nood aan bloedtransfusies) werd beschreven (24-26). Behalve dat de endovasculaire technologie zorgde voor een snellere koeling (met een stabieler behoud van de doeltemperatuur), konden de weinige vergelijkende gegevens geen verdere verschillen aantonen. Er werd ook geen verschil waargenomen in overleving met een goede neurologische uitkomst (24, 26). Welke temperatuur en hoelang? Ongeacht de gebruikte technologie ligt de aanbevolen doeltemperatuur voor TH tussen 32 C en 34 C (verwijzend naar beide initiële studies: de HACA- (32-34 C) en de Bernard-studie (33 C)) (2, 3). In een consensus werd in de meeste TH-protocollen 33 C als doeltemperatuur gebruikt. Experimentele modellen tonen aan dat voor elke graad Celsius-daling in de lichaamstemperatuur het cerebrale metabolisme daalt met 6%. Kim et al. evalueerden de uitkomst en de neveneffecten van drie doeltemperaturen (32 C, 33 C en 34 C) bij 62 patiënten (13 ptn 32 C, 21 ptn 33 C en 28 ptn 34 C) na een

Therapeutische hypothermie na een hartstilstand 119 hartstilstand (27). Ze vonden geen statistisch significant verschil in mortaliteit of neurologische uitkomst tussen de verschillende doeltemperaturen. Er werd wel een hoger risico beschreven op arteriële hypotensie in de groep met doeltemperatuur 32 C, hoewel het kleine en ongelijke aantal patiënten in de verschillende temperatuurgroepen hierbij zeker in rekening genomen moet worden. Lopez-de-Sa et al. vergeleken 32 C met 34 C bij 36 patiënten na een hartstilstand (18 ptn 32 C en 18 ptn 34 C) en vonden een significant betere neurologische uitkomst in de 32 C-groep (28). Hierbij werd er geen verschil beschreven in neveneffecten, behalve een mindere trend tot bradycardie in de 34 Cen minder epileptische insulten in de 32 C-groep. Ten slotte heeft de recente TTM-studie een doeltemperatuur van 33 C vergeleken met een van 36 C (gedurende een periode van 24 uur). Deze toonde bij 939 patiënten na een hartstilstand geen verschil in mortaliteit, noch in neurologische uitkomst op 180 dagen na het arrest (29). Evenwel werd er in deze TTM-studie in beide groepen (zowel 33 C als 36 C) een periode van 36 uur strikte normothermie (temperatuur < 37,5 C) (met het gebruik van actief temperatuurmanagement) toegevoegd aan de koelingsperiode. De onderzoekers van de TTM-studie veronderstelden dat in beide initiële studies (de HACA- en de Bernard-studie) veel patiënten in de normotherme controlegroep koorts hadden, wat een verhoogde mortaliteit in de controlegroep kon veroorzaken (2, 3). Derhalve benadrukten zij het verhinderen van koorts in beide groepen (door deze 36-uursperiode van strikte normothermie). Dit maakt het echter bijzonder moeilijk om op dit ogenblik enige uitspraak te doen inzake het vergelijkende neuroprotectieve effect van een koeling van 33 C ten opzichte van 36 C. Ook betreffende de koelingsduur was er in beide initiële studies geen overeenkomst (HACA-studie: 12 tot 24 uur TH en Bernard-studie: 12 uur TH). Shinozaki et al. analyseerden de temperatuurgegevens van 56 patiënten na een hartstilstand behandeld met TH en beschreven een betere neurologische uitkomst bij patiënten die gedurende minstens achttien opeenvolgende uren een strikte doeltemperatuur van 33 C (± 1 C) behielden (30). In een recente studie vergeleken Lee et al. een 24-uursperiode van 33 C met een 72-uursperiode van 32 C bij patiënten met een hartstilstand ten gevolge van een primair anoxisch (verhanging, verdrinking, astma, enz.) insult (31). Zij vonden geen significant verschil in mortaliteit of neurologische uitkomst en beschreven evenmin een significant verschil in neveneffecten van TH in beide groepen. In de meeste TH-protocollen wordt er een duur van 24 uur aangehouden, terwijl internationale richtlijnen een duur van 12 tot 24 uur van hypothermie aanraden (16). Wat met het opwarmen na TH? De ervaring met het gebruik van neuroprotectieve hypothermie tijdens cardiochirurgie heeft geleerd dat een snelle opwarming een nadelige impact heeft op de neuropsychologische uitkomst door een tijdelijke onbalans tussen het cerebrale zuurstofverbruik en het zuurstofaanbod (32). Ook bij de toepassing van TH bij patiënten met een zwaar hersentrauma kan een snelle opwarming leiden tot een slechtere uitkomst (ten gevolge van het heroptreden van intracraniale overdruk) (33). Klinische gerandomiseerde studies over de optimale opwarmingssnelheid na hypothermie zijn er niet. Derhalve wordt aangeraden om na de periode van TH een trage opwarmingsfase te installeren met het gebruik van koelingstoestellen die een trage, gecontroleerde opwarming toelaten van 0,3 C per uur tot maximaal 0,5 C per uur (34). Indien men tijdens deze opwarming geen gebruikmaakt van koelingstoestellen, maar de patiënt spontaan laat opwarmen, wordt er vaak vastgesteld dat er een zeer trage en zeer moeilijke opwarming wordt gezien bij patiënten met een slechte neurologische uitkomst. In een retrospectieve cohortstudie (128 patiënten na een hartstilstand) konden Bouwes et al. dit niet bevestigen. Ze vonden tevens dat de nood aan actieve opwarming niet gecorreleerd was met een slechtere uitkomst (35). In tegenstelling tot deze resultaten rapporteerden Benz-Woerner et al. dat een langere tijd van passieve opwarming geassocieerd was met een hogere mortaliteit (36). Zij besloten dat patiënten met een ernstigere vorm van globale ischemie-reperfusieschade ook een meer verstoorde thermoregulatie (en een tragere passieve opwarming) vertonen. Wat met koorts na de koeling? Vóór het hypothermietijdperk werd hyperthermie (of koorts) na een hartstilstand geassocieerd met een ongunstige neurologische uitkomst (37). Zeiner et al. vonden bij 156 patiënten na een hartstilstand (niet behandeld met TH) dat een temperatuur hoger dan 38,3 C tijdens de eerste 48 uur na de hartstilstand significant geassocieerd was met een slechtere uitkomst.

120 I. Meex, J. Dens, C. Genbrugge, et al. Ze vonden dat er voor iedere C hoger dan 37 C een meer dan verdubbeling van de incidentie van een slechte neurologische uitkomst was. Recent rapporteerden Gebhardt et al. een retrospectieve studie over 336 patiënten na een hartstilstand, van wie 221 behandeld met TH en 115 niet behandeld met TH (38). Ze vonden een significant lagere incidentie van koorts (gedefinieerd als een lichaamstemperatuur hoger dan 38 C tijdens de eerste 48 uur na het arrest) in de TH- (79/221 ptn of 36%) versus de niet-thgroep (62/115 ptn of 54%). Bovendien was koorts niet geassocieerd met een slechte uitkomst in de gehele groep, maar wel significant geassocieerd met mortaliteit in de niet-th-groep. De onderzoekers van deze studie besloten dat TH het nadelige effect van koorts op de uitkomst na een hartstilstand afzwakt, wat mogelijk te wijten is aan de tijdsverschuiving en het optreden van de temperatuursverhoging op een later tijdstip na het arrest. Een retrospectieve studie van Leary et al. vond wel een significante associatie tussen hyperthermie (temperatuur 38,5 C) en een verhoogde neurologische morbiditeit bij patiënten behandeld met TH na een hartstilstand (35, 39). Ze rapporteerden een hyperthermie-incidentie van 41% zonder verschil tussen patiënten met en zonder koorts wat betreft de mortaliteit en een goede neurologische uitkomst. Bij patiënten met koorts was een hogere lichaamstemperatuur (> 38,7 C) wel significant geassocieerd met een slechtere neurologische uitkomst. De reeds vermelde recente TTM-studie heeft na de koelingsperiode (33 C vergeleken met 36 C) een 36-uursperiode van strikte normothermie (temperatuur < 37,5 C) aangehouden, met een indifferent effect op de mortaliteit en de neurologische uitkomst, wat een huidige uitspraak over het beleid rond de temperatuur en koorts na de koeling bijzonder moeilijk maakt (29). In sommige TH-protocollen wordt er dan ook een 12 tot 24 uur durende periode van normothermie opgenomen. Gezien de wat tegenstrijdige resultaten is er geen sluitend bewijs voor een voordelig effect van gecontroleerde normothermie na de opwarming van patiënten na een hartstilstand, maar hyperthermie zou wel vermeden moeten worden (klasse I). Bijwerkingen/verwikkelingen van TH Het verlagen van de lichaamstemperatuur tot 32-34 C heeft enkele inherente bijwerkingen tot gevolg. Er zijn gekende ritmestoornissen (voornamelijk bradycardie), elektrolytenstoornissen (hypokaliëmie en hypomagnesiëmie), een verhoogd risico op bloedingen en voornamelijk ook een verhoogd risico op infecties (24, 40). In de initiële HACA-studie was er bij de patiënten die gekoeld werden tussen 32 C en 34 C overigens een duidelijke trend tot een toegenomen risico op infecties (2). Perbet et al. beschreven een incidentie van 65% van vroegtijdige pneumonie bij patiënten na een hartstilstand behandeld met TH (41). Er werd hierbij echter geen correlatie vastgesteld tussen het optreden van respiratoire infecties en de uiteindelijke mortaliteit na een hartstilstand. In de recente TTM-studie werden er bij een vergelijking van de bijwerkingen van een koelingsprotocol op 33 C en 36 C geen significante verschillen aangetoond (29). Het is dan ook algemeen aanvaard dat met het huidige intensievezorgenmanagement de mogelijke bijwerkingen van TH tijdig herkend en behandeld kunnen worden en derhalve geen effect meer hebben op de uiteindelijke uitkomst (24). Besluit Het gebruik van therapeutische hypothermie (TH) is een doeltreffende manier om de hersenen te beschermen tegen de nadelige secundaire cerebrale effecten na een hartstilstand. Het voordeel van koeling tijdens de reanimatie is aangetoond in meerdere experimentele modellen, maar de vertaling naar klinische situaties lijkt niet zo evident. Sinds de publicatie van beide initiële studies in 2002 (de HACA- ( Hypothermia After Cardiac Arrest ) en de Bernard-studie) is het gebruik van TH vrijwel alom geïntegreerd in de huidige protocollen voor de behandeling van patiënten na een hartstilstand op de dienst spoedgevallen en de dienst intensieve zorgen. Er zijn op dit ogenblik evenwel meer vragen dan antwoorden, voornamelijk over de ideale doeltemperatuur, de duur van de koeling en het beleid bij het opnieuw opwarmen na de koeling. Misschien is het wel belangrijker om koorts te voorkomen dan te koelen op een lagere temperatuur. Misschien zal er in de toekomst ook een onderscheid gemaakt worden tussen ernstige en minder ernstige hersenbeschadiging (bv. aan de hand van de benodigde tijd tot het herstel van de circulatie bij de reanimatie) en zal niet voor elke patiënt na een hartstilstand een egaal koelingsprotocol (zowel qua doeltemperatuur als qua koelingsduur) optimaal blijken. De recente resultaten van de Targeted Temperature Management -studie (TTM) hebben in ieder geval alle vragen weer aangewakkerd. Er staan dan

Therapeutische hypothermie na een hartstilstand 121 ook veel internationale studieprotocollen in de startblokken die hopelijk de meeste vragen over het gebruik van neuroprotectief temperatuurmanagement na een hartstilstand zullen beantwoorden. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract Therapeutic hypothermia after cardiac arrest The use of therapeutic hypothermia is an efficient way to protect the brain against the deleterious secondary cerebral effects after cardiac arrest. The advantage of cooling during reanimation has been proven in several experimental models, but translating it into clinical situations seems less evident. Since the publication of the HACA ( Hypothermia After Cardiac Arrest ) and the Bernard trial in 2002, the use of therapeutic hypothermia has been implemented in protocols for the treatment of post-cardiac syndrome in the emergency room and the intensive care. For the time being, however, there are still more questions than answers, especially about the optimal target temperature, the duration of the cooling and the optimal rewarming schedules. Perhaps it is more important to prevent fever rather than to cool at a low temperature. Maybe in the future, severe and less severe brain damage will be treated differently and maybe not every post-cardiac arrest patient will get an equal cooling protocol. Without any doubt, the recent results of the Targeted Temperature Management (TTM) trial have turned cooling into a hot topic again, and the discussion about the old questions has been reopened. Many international study protocols are ready to provide the answers. Literatuur 1. Laver S, Farrow C, Turner D, Nolan J. Mode of death after admission to an intensive care unit following cardiac arrest. Intensive Care Med 2004; 30: 2126-2128. 2. Group HACA-S. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurological outcome after cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346: 549-565. 3. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med 2002; 346: 557-563. 4. Arrich J. Clinical application of mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Crit Care Med 2007; 35: 1041-1047. 5. Oddo M, Ribordy V, Feihl F, et al. Early predictors of outcome in comatose survivors of ventricular fibrillation and nonventricular fibrillation cardiac arrest treated with hypothermia: a prospective study. Crit Care Med 2008; 36: 2296-2301. 6. Don CW, Longstreth W Jr, Maynard C, et al. Active surface cooling protocol to induce mild therapeutic hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest: a retrospective before-and-after comparison in a single hospital. Crit Care Med 2009; 37: 3062-3069. 7. Dumas F, Grimaldi D, Zuber B, et al. Is hypothermia after cardiac arrest effective in both shockable and nonshockable patients? Clinical perspective insights from a large registry. Circulation 2011; 123: 877-886. 8. Testori C, Sterz F, Behringer W, et al. Mild therapeutic hypothermia is associated with favourable outcome in patients after cardiac arrest with non-shockable rhythms. Resuscitation 2011; 82: 1162-1167. 9. Lundbye JB, Rai M, Ramu B, et al. Therapeutic hypothermia is associated with improved neurologic outcome and survival in cardiac arrest survivors of non-shockable rhythms. Resuscitation 2012; 83: 202-207. 10. Soga T, Nagao K, Sawano H, et al. Neurological benefit of therapeutic hypothermia following return of spontaneous circulation for out-of-hospital non-shockable cardiac arrest. Circ J 2012; 76: 2579-2585. 11. Kim YM, Yim HW, Jeong SH, Klem ML, Callaway C. Does therapeutic hypothermia benefit adult cardiac arrest patients presenting with non-shockable initial rhythms? A systematic review and meta-analysis of randomized and non-randomized studies. Resuscitation 2012; 83: 188-196. 12. Peberdy MA, Callaway CW, Neumar RW, et al. Part 9: postcardiac arrest care: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2010; 122 (18 Suppl 3): S768-S786. 13. Groenendaal F, Casaer A, Dijkman KP, et al. Introduction of hypothermia for neonates with perinatal asphyxia in the Netherlands and Flanders. Neonatology 2013; 104: 15-21. 14. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2013: CD003311. 15. Kuboyama K, Safar P, Radovsky A, Tisherman SA, Stezoski SW, Alexander H. Delay in cooling negates the beneficial effect of mild resuscitative cerebral hypothermia after cardiac arrest in dogs: a prospective, randomized study. Crit Care Med 1993; 21: 1348-1358. 16. Nolan JP, Morley PT, Hoek TV, et al. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: an advisory statement by the advanced life support task force of the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation 2003; 108: 118-121. 17. Kämäräinen A, Hoppu S, Silfvast T, Virkkunen I. Prehospital therapeutic hypothermia after cardiac arrest from current concepts to a future standard. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2009; 17: 53. 18. Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 45-52.

122 I. Meex, J. Dens, C. Genbrugge, et al. 19. Merchant RM, Abella BS, Peberdy MA, et al. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: unintentional overcooling is common using ice packs and conventional cooling blankets. Crit Care Med 2006; 34: S490-S494. 20. Kliegel A, Losert H, Sterz F, et al. Cold simple intravenous infusions preceding special endovascular cooling for faster induction of mild hypothermia after cardiac arrest--a feasibility study. Resuscitation 2005; 64: 347-351. 21. Gillies MA, Pratt R, Whiteley C, Borg J, Beale RJ, Tibby SM. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: a retrospective comparison of surface and endovascular cooling techniques. Resuscitation 2010; 81: 1117-1122. 22. Finley Caulfield A, Rachabattula S, Eyngorn I, et al. A comparison of cooling techniques to treat cardiac arrest patients with hypothermia. Stroke Res Treat 2011; 2011: 690506. 23. Heard KJ, Peberdy MA, Sayre MR, et al. A randomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation 2010; 81: 9-14. 24. Polderman KH, Herold I. Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in the intensive care unit: practical considerations, side effects, and cooling methods. Crit Care Med 2009; 37: 1101-1120. 25. Pittl U, Schratter A, Desch S, et al. Invasive versus noninvasive cooling after in- and out-of-hospital cardiac arrest: a randomized trial. Clin Res Cardiol 2013; 102: 607-614. 26. Tømte Ø, Drægni T, Mangschau A, Jacobsen D, Auestad B, Sunde K. A comparison of intravascular and surface cooling techniques in comatose cardiac arrest survivors. Crit Care Med 2011; 39: 443-449. 27. Kim JJ, Yang HJ, Lim YS, et al. Effectiveness of each target body temperature during therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Am J Emerg Med 2011; 29: 148-154. 28. Lopez-de-Sa E, Rey JR, Armada E, et al. Hypothermia in comatose survivors from out-of-hospital cardiac arrest. Pilot trial comparing 2 levels of target temperature. Circulation 2012; 126: 2826-2833. 29. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33 C versus 36 C after cardiac arrest. N Engl J Med 2013; 5: 2197-2206. 30. Shinozaki K, Oda S, Sadahiro T, et al. Duration of wellcontrolled core temperature correlates with neurological outcome in patients with post-cardiac arrest syndrome. Am J Emerg Med 2012; 30: 1838-1844. 31. Lee BK, Lee SJ, Jeung KW, Lee HY, Heo T, Min YIL. Outcome and adverse events with 72-hour cooling at 32 C as compared to 24-hour cooling at 33 C in comatose asphyxial arrest survivors. Am J Emerg Med 2014; 32: 297-301. 32. Grigore AM, Grocott HP, Mathew JP, et al. The rewarming rate and increased peak temperature alter neurocognitive outcome after cardiac surgery. Anesth Analg 2002; 94: 4-10. 33. Clifton G, Miller ER, Choi SC, et al. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury. N Engl J Med 2001; 344: 556-563. 34. Nolan JP, Soar J, Zideman DA, et al. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010 Section 1. Executive summary. Resuscitation 2010; 81: 1219-1276. 35. Bouwes A, Robillard LB, Binnekade JM, et al. The influence of rewarming after therapeutic hypothermia on outcome after cardiac arrest. Resuscitation 2012; 83: 996-1000. 36. Benz-Woerner J, Delodder F, Benz R, et al. Body temperature regulation and outcome after cardiac arrest and therapeutic hypothermia. Resuscitation 2012; 83: 338-342. 37. Zeiner A, Holzer M, Sterz F, et al. Hyperthermia after cardiac arrest is associated with an unfavorable neurologic outcome. Arch Intern Med 2001; 161: 2007-2012. 38. Gebhardt K, Guyette FX, Doshi AA, Callaway CW, Rittenberger JC. Prevalence and effect of fever on outcome following resuscitation from cardiac arrest. Resuscitation 2013; 84: 1062-1067. 39. Leary M, Grossestreuer AV, Iannacone S, et al. Pyrexia and neurologic outcomes after therapeutic hypothermia for cardiac arrest. Resuscitation 2013; 84: 1056-1061. 40. Geurts M, MacLeod MR, Kollmar R, Kremer PH, van der Worp HG. Therapeutic hypothermia and the risk of infection: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2014; 42: 231-242. 41. Perbet S, Mongardon N, Dumas F, et al. Early-onset pneumonia after cardiac arrest: characteristics, risk factors and influence on prognosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1048-1054.