Klinische uitkomsten van allogene stamceltransplantatie bij patiënten met een recidief AML, MDS of ALL

Klinische uitkomsten van allogene stamceltransplantatie bij patiënten met een recidief AML, MDS of ALL Auteurs Trefwoorden F.T.W.E van Workum, F.W.M.B. Preijers, N.P.M. Schaap en A.V.M.B. Schattenberg ALL, MDS, recidief AML, SCT Samenvatting Veertig patiënten met een recidief acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute lymfatische leukemie (ALL) werden behandeld met een allogene stamceltransplantatie (SCT). Bij alle 40 patiënten was de aandoening in remissie geweest na behandeling met een intensieve chemotherapie, een autologe SCT of een SCT. Recidieven traden op tussen 3 en 115 (mediaan 14) maanden na de eerste remissie. Achtentwintig patiënten (7) overleden 0,4 tot 85 maanden (mediaan 5) na de SCT. Twaalf patiënten (3) zijn nog in leven en 11 zijn in complete remissie (CR) met een follow-up van 0,9 tot 288 (mediaan 120) maanden. Drie factoren hebben een duidelijk verband met de overleving: de overleving was lager indien de patiënt al eerder was behandeld met een SCT (p=0,02), indien acute graft-versus-hostziekte graad II optrad (p=0,004), en indien de SCT niet plaatsvond in CR (p=0,03). Geconcludeerd werd dat patiënten met een recidief AML, MDS en ALL behandeld kunnen worden met een SCT, maar alléén als het recidief niet binnen 6 maanden na eerdere therapie optreedt, als de patiënt weer in CR gebracht kan worden en als de patiënt niet al eerder behandeld werd met een SCT. (Ned Tijdschr Hematol 2009;6:128-34) Inleiding Na behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) of acute lymfatische leukemie (ALL) met agressieve chemotherapie, autologe stamceltransplantatie (ASCT) of stamceltransplantatie (SCT) krijgt 24 tot 57% van de patiënten een recidief. 1,2 Van de patiënten met een myelodysplastisch syndroom (MDS) of een AML volgend op een MDS krijgt 55% van de patiënten binnen 4 jaar een recidief na ASCT of SCT. 3 De behandeling van patiënten met een recidief AML, MDS en ALL blijft problematisch. De ziektevrije overleving van een recidief AML is na 3 jaar 17% indien de patiënten met alléén chemotherapie behandeld worden en 26% na behandeling met een SCT. 4 Voor patiënten met een recidief ALL die allogeen getransplanteerd worden in tweede complete remissie is de ziektevrije overleving na 5 jaar 23%. 5 Patiënten met een recidief of progressieve AML of MDS na SCT en die behandeld worden met chemotherapie, een tweede SCT en/of met donorlymfocyteninfusie (DLI), hebben een overleving van 24% na 1 jaar. 6 Samengevat varieert de overleving van patiënten met een recidief AML, MDS of ALL na intensieve therapie van 17 tot 26%. 4-6 In deze studie werden de resultaten van SCT onderzocht bij 40 patiënten die behandeld werden voor een recidief AML, MDS of ALL. Patiënten en methoden Patiënten Tussen augustus 1983 en januari 2008 werden in het Medisch Centrum van de Radboud Universiteit Nijmegen 40 patiënten (18 vrouwen en 22 mannen) behandeld met een recidief AML (n=27), MDS (n=7) of ALL (n=6). De diagnose recidief werd gesteld 3 tot 115 (mediaan 14) maanden na eerdere behandeling met alléén intensieve chemotherapie (n=25), ASCT 128 v o l. 6 n r. 4-2 0 0 9 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Tabel 1. Histologische differentiële diagnose. UPN Leeftijd* (jaren) Diagnose bij eerste behandeling Eerdere behandeling Interval CR-recidief (maanden) DLI vóór SCT Chemotherapie vóór SCT (voor recidief) Donor Acute GVHD** (graad) Overleving (maanden) 1 40 AML CT 11 nee ja VUD 0 19+ 2 31 AML CT 3 nee ja SIB I 57+ 3 50 AML CT 21 nee ja SIB 0 173+ 4 43 AML CT 14 nee ja SIB I 120+ 5 20 AML CT 30 nee ja SIB 0 129+ 6 30 AML CT 40 nee ja SIB I 156+ 7 21 AML CT 16 nee ja SIB III 176+ 8 42 AML CT 10 nee ja SIB I 107+ 9 56 AML CT 11 nee ja SIB 0 12 10 58 AML CT 23 nee ja SIB 0 0 11 50 AML CT 5 nee ja SIB II 4 12 49 AML CT 4 nee ja SIB 0 3 13 48 AML CT 4 nee ja SIB II 2 14 20 AML CT 9 nee ja VUD IV 1 15 38 AML CT 3 nee nee SIB I 6 16 34 AML CT 20 nee ja SIB NE 1 17 54 AML CT 5 nee ja SIB I 8 18 38 AML CT 115 nee ja SIB 0 7 19 41 AML CT 13 nee ja VUD II 6 20 45 AML CT 10 nee ja VUD 0 11 21 18 AML CT 6 nee ja SIB 0 4 22 18 ALL CT 11 nee ja SIB 0 2 23 21 ALL CT 5 nee ja SIB IV 5 24 48 ALL CT 56 nee ja SIB I 45 25 23 ALL CT 70 nee ja SIB 0 288+ 26 47 AML ASCT 35 nee ja VUD I 71+ 27 38 AML ASCT 13 nee ja VUD 0 7 28 30 AML ASCT 15 nee nee VUD 0 6 29 33 AML ASCT 48 nee ja VUD 0 1+ 30 35 MDS SCT 22 nee nee SIB 0 85 31 62 MDS SCT 13 ja nee syngeen 0 12 32 51 MDS SCT 24 ja ja SIB IV 4 33 51 MDS SCT 43 ja nee SIB IV 2 34 42 MDS SCT 11 nee nee SIB II 55 35 54 MDS SCT 12 ja nee SIB NE 0 36 44 MDS SCT 15 nee ja VUD II 6 37 43 AML SCT 20 nee ja SIB III 1 38 51 AML SCT 9 ja nee SIB IV 1 39 43 ALL SCT 32 ja ja SIB NE 1 40 22 ALL SCT 49 nee ja SIB 0 1+ UPN=uniek patiëntennummer, *=leeftijd op het moment van SCT voor recidief, CT=chemotherapie, SCT=allogene stamceltransplantatie, ASCT=autologe SCT, DLI=donorlymfocyteninfusie, VUD=vrijwillige, niet-verwante donor, SIB= sibling donor (broer of zus), syngeen=eeneiige tweeling, **=na SCT, voor recidief, NE=niet te evalueren, +=aantal maanden in leven op 1 januari 2008. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 n r. 4-2 0 0 9 129

Tabel 2. Oorzaken van overlijden. recidief 14 GVHD 7 infectie 6 bloeding 1 Aantal patiënten GVHD= graft-versus-host-disease. (n=4) of een SCT (n=11). De behandeling voor dit recidief bestond, naast de allogene SCT, uit alléén ondersteunende zorg (n=4), DLI (n=4), DLI gevolgd door 1 remissie-inductiekuur (n=2) of 1 of 2 achtereenvolgende cycli chemotherapie zonder DLI (n=30). Achtentwintig van de 40 patiënten (7) bereikten met deze behandeling een CR. Niet alle patiënten met een recidief kregen een allogene SCT ter behandeling. We selecteerden de patiënten op grond van leeftijd, ziektekenmerken en comorbiditeit. De tijd tussen het vaststellen van het recidief en de behandeling hiervan met een allogene SCT varieerde van 0,5 tot 24 (mediaan 6) maanden. Ten tijde van de behandeling van het recidief varieerde de leeftijd van de patiënten van 18 tot 62 (mediaan 42) jaar. De mediane leeftijd van de stamceldonoren (17 vrouwen en 23 mannen) was 40 jaar (uitersten: 19-70 jaar). De donoren waren humaan leukocytenantigeen (HLA)-identieke familieleden (n=30) of HLA-identieke, niet-verwante donoren (n=9). In 1 geval waren patiënt en donor een syngene tweeling. Als een patiënt al eerder behandeld was met een SCT werd gebruik gemaakt van dezelfde donor. De conditionering voor de transplantatie was bij 34 patiënten myeloablatief en bij 2 patiënten non-myeloablatief. De standaard myeloablatieve conditionering bestond uit 120 mg/kg cyclofosfamide en 2 x 4,5 Gy totale lichaamsbestraling óf 16 mg/kg busulfan. Bij 8 patiënten met een verwante donor werd 48 mg/m 2 idarubicine toegevoegd. Patiënten die getransplanteerd werden met stamcellen van niet-verwante donoren kregen naast de standaard conditionering tevens 8 mg/kg Thymoglobuline (anti-thymocytenglobuline). De niet-myeloablatieve conditionering bestond uit fludarabine (120 mg/m 2 ) en cyclofosfamide (4.800 mg/m 2 ). Vier patiënten werden niet geconditioneerd en getransplanteerd in de pancytopene fase van een voorgaande chemotherapiekuur. Stamcellen werden verkregen uit beenmerg (n=26) of uit het bloed (n=14). Bij de 11 patiënten die al eerder behandeld waren met een SCT werd geen T-celdepletie toegepast, omdat verwacht werd dat deze patiënten na de eerste SCT tolerant waren voor lymfocyten van de donor. Bij de andere patiënten vond T-celdepletie van het transplantaat plaats door gebruik te maken van counterflowcentrifugatie, of met behulp van negatieve immuunmagnetische celsorteermethoden (Isolex, Nexell-Baxter, Irvine, Californië, Verenigde Staten of CliniMACS, Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Duitsland). 7 Achtendertig patiënten kregen na de transplantatie ciclosporine A. Na de transplantatie werden patiënten behandeld in eenpersoonskamers waarin de lucht via zogenoemde High Efficiency Particulate Air (HEPA)-filters wordt gezuiverd. De antibiotische profylaxe bestond uit tweemaal daags 500 mg ciprofloxacine oraal, alsmede co- 10 10 8 8 recidieven 4 overleving 4 25% 2 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Figuur 1. Cumulatieve incidentie van recidieven na behandeling met een stamceltransplantatie voor een recidief AML, ALL of MDS. Figuur 2. Overleving van patiënten na behandeling met een stamceltransplantatie voor een recidief AML, ALL of MDS. 130 v o l. 6 n r. 4-2 0 0 9 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

10 10 ziektevrije overleving 8 4 2 23% overleving 8 4 2 p=0,02 eerste SCT 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 tweede SCT 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Figuur 3. Ziektevrije overleving van patiënten na behandeling met een stamceltransplantatie voor een recidief AML, ALL of MDS. Figuur 4. Overleving van patiënten die met een eerste of tweede stamceltransplantatie (SCT) werden behandeld. trimoxazol tegen Pneumocystis carinii en aciclovir tegen herpesinfecties. De belangrijkste kenmerken van de patiënten zijn samengevat in Tabel 1 op pagina 129. Definities De ernst van acute- en chronische omgekeerde afstotingsreacties (graft-versus-hostziekte ( graft-versushost-disease ; GVHD)) werd bepaald aan de hand van respectievelijk de criteria van Glucksberg et al. en Shulman et al. 8,9 Engraftment (het aanslaan van het transplantaat ) werd gedefinieerd als de eerste van 3 achtereenvolgende dagen waarop het aantal leukocyten 1,0 x 10 9 /l is. Afstoting is primair indien het leukocytenaantal niet boven 1,0 x 10 9 /l uitkomt en secundair indien het transplantaat is aangeslagen maar de leukocyten daarna weer verdwijnen. Transplantatiegerelateerde mortaliteit is overlijden zonder recidief. Recidief wil zeggen: het weer aanwezig zijn van klinische kenmerken en/of resultaten van laboratoriumonderzoek die kenmerkend zijn voor de oorspronkelijke ziekte. De overleving is gedefinieerd als de tijd tussen de SCT (voor de behandeling van het recidief) en het overlijden van de patiënt, of het einde van de follow-up. Ziektevrije overleving is overleving zonder recidief. De follow-up was tot 1 januari 2008. Statistiek De chikwadraattest werd gebruikt om de verschillen tussen 2 categoriale variabelen aan te tonen. Wanneer er minder dan 5 patiënten in 1 van de uitkomstgroepen zaten, werd hiervoor de fisher-exacttest gebruikt. De overleving en de ziektevrije overleving werden berekend met behulp van de kaplan-meier-methode, waarbij de log-ranktest werd gebruikt om verschillen tussen 2 groepen op significantie te testen. P-waarden van kleiner dan 0,05 werden als significant beschouwd. Resultaten Aanslaan van het transplantaat en afstoting Drie patiënten overleden voordat het transplantaat was aangeslagen. Deze patiënten overleden 14 tot 37 dagen na de SCT door infecties (n=2) of bloedingen (n=1). Bij de overige 37 patiënten sloeg het transplantaat aan tussen 9 en 88 (mediaan 28) dagen na de SCT. Secundaire afstoting trad niet op. Oorzaken van overlijden Achtentwintig patiënten (7) overleden 0,4 tot 85 (mediaan 5) maanden na de SCT. Veertien patiënten overleden door een directe complicatie van de SCT en 14 patiënten overleden met een recidief. Een overzicht van de oorzaken van overlijden is weergegeven in Tabel 2. Acute en chronische GVHD Twaalf van de 37 patiënten (32%) bij wie het transplantaat aansloeg, kregen acute GVHD graad II-IV. De overige 25 patiënten (68%) hadden geen of slechts graad I acute GVHD. Van de 27 patiënten die 100 dagen of langer in leven bleven, hadden er 8 (3) n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 n r. 4-2 0 0 9 131

beperkte ( limited ) en 7 (26%) meer uitgebreide ( extensive ) chronische GVHD. Overleving, ziektevrije overleving en de kans op een recidief Vijftien van de 37 patiënten (41%) bij wie het transplantaat aansloeg, had een recidief na 1,4 tot 78 (mediaan 5) maanden. De kans om in de eerste 5 jaar na de SCT een recidief te krijgen was 54% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,34-0,74) (zie Figuur 1 op pagina 130). Twaalf patiënten waren op 1 januari 2008 nog in leven gedurende 1 tot 288 (mediaan 114) maanden. De 5-jaarsoverleving was 29% (95% BI 0,15-0,43) (zie Figuur 2 op pagina 130). De 5-jaars ziektevrije overleving was 26% (95% BI 0,12-0,40) (zie Figuur 3 op pagina 131). De invloed van acute GVHD op de overleving, ziektevrije overleving en het krijgen van een recidief Er is geanalyseerd of het optreden van acute GVHD van invloed was op de (ziektevrije) overleving of op het krijgen van een recidief. Van de patiënten bij wie acute GVHD optrad, kreeg 23% een recidief tegenover 56% van de patiënten zonder acute GVHD (p=0,03). De overleving na 5 jaar van patiënten met acute GVHD graad II was 8% (95% BI 0-0,24) terwijl de overleving 43% (95% BI 0,23-0,63) was bij patiënten die geen GVHD hadden of GVHD graad I (p=0,004). De ziektevrije overleving na 5 jaar was respectievelijk 8% (95% BI 0-0,24) en 39% (95% BI 0,19-0,59) (p=0,01). Het verband tussen het tijdstip van optreden van het eerste recidief en de overleving na SCT De patiënten die een recidief kregen binnen 6 maanden, hadden 5 jaar na SCT een overleving van 14% (95% BI 0-0,40). Trad het recidief na meer dan 6 maanden op dan was de overleving 5 jaar na SCT 32% (95% BI 0,14-0,50). Dit verschil is niet significant (p=0,33). Ook voor de ziektevrije overleving na 5 jaar werd geen significant verschil gevonden (p=0,44). Patiënten die in CR getransplanteerd werden tegenover patiënten die niet in CR waren Patiënten die in CR getransplanteerd werden, hadden een betere overlevingskans in vergelijking met patiënten bij wie de ziekte niet in CR was. De overleving na 5 jaar was 37% (95% BI 0,19-0,55) voor patiënten die in CR waren en 9% (95% BI 0-0,26) voor patiënten die niet in CR waren op het moment van de SCT (p=0,03). De ziektevrije overleving na 5 jaar voor patiënten in CR en niet in CR was respectievelijk 33% (95% BI 0,15-0,51) en 9% (95% BI 0-0,26) (p=0,05). Overleving van patiënten die al eerder met een allogene SCT waren behandeld vergeleken met patiënten die dit nog niet waren Elf van de 40 patiënten waren reeds eerder behandeld met een SCT. Van deze 11 patiënten overleden er 10 (91%) na 0,5 tot 85 (mediaan 3) maanden, terwijl 18 van de overige 29 patiënten (62%) overleden na 0,4 tot 45 (mediaan 5) maanden (p=0,12). Vier van de 11 patiënten die voor de tweede maal met een SCT behandeld werden, kregen een recidief, tegenover 11 van de overige 29 patiënten (p=1,0). Acute GVHD graad II trad op bij 6 van de 9 (67%) te evalueren patiënten die een tweede SCT kregen en bij 6 van de 28 (21%) patiënten die voor de eerste keer een SCT ondergingen (p=0,04). Voor de uitgebreide chronische GVHD was dit het geval bij respectievelijk 3 van de 5 () en 4 van de 22 (18%) patiënten (p=0,09). De overleving na 5 jaar was 1 (95% BI 0-0,30) voor patiënten die voor de tweede keer behandeld werden met een SCT en 36% (95% BI 0,18-0,54) voor patiënten die voor het eerst een SCT kregen (p=0,02) (zie Figuur 4 op pagina 131). De ziektevrije overleving na 5 jaar was respectievelijk 1 (95% BI 0-0,30) en 32% (95% BI 0,14-0,50) (p=0,03). Discussie De behandeling van een recidief AML, ALL en MDS na eerdere intensieve chemotherapie al dan niet gevolgd door een (A)SCT blijft een moeilijk probleem. In deze analyse werden de resultaten van een SCT voor de behandeling van een recidief onderzocht. De bestudeerde patiënten vormen een selectie: niet iedere patiënt met een recidief komt nogmaals in aanmerking voor een intensieve behandeling. Bepalend hierbij zijn de algemene klinische toestand, eventuele problemen bij eerdere intensieve behandeling, comorbiditeit en de leeftijd. Het overlijden door complicaties van de transplantatie was hoog. Deze al eerder intensief behandelde patiënten zijn uiteraard gevoeliger voor ernstige infecties. Daarnaast is de kans op een tweede recidief van de oorspronkelijke ziekte groot. De incidentie en de ernst van GVHD waren ook relatief hoog. 10 Dit 132 v o l. 6 n r. 4-2 0 0 9 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij patiënten met een recidief acute myeloïde leukemie, acute lymfatische leukemie of myelodysplastisch syndroom kan een allogene stamceltransplantatie overwogen worden. 2. Een dergelijke behandeling lijkt alléén zinvol indien de patiënt op het moment van transplantatie in complete remissie is en niet eerder met een allogene stamceltransplantatie is behandeld. 3. Desondanks zijn de morbiditeit en de mortaliteit in deze patiëntengroep hoog. komt door de significant hogere incidentie van acute GVHD graad II bij de patiënten die voor de tweede keer behandeld werden met een SCT. Bij een eerste SCT werden de T-lymfocyten voor 98% uit het transplantaat verwijderd, in tegenstelling tot bij patiënten die voor de tweede keer behandeld werden met een SCT. Verwacht werd dat deze patiënten in meerdere mate tolerant geworden zouden zijn voor de lymfocyten van de donor. De lage (ziektevrije) overleving die werd gevonden bij deze patiënten kan gedeeltelijk verklaard worden door deze verhoogde incidentie van ernstige acute GVHD. Daar staat echter tegenover dat door het optreden van acute GVHD significant minder recidieven voorkwamen, aangezien GVHD geassocieerd is met het graft-versus-leukemie/mdseffect. Bij de patiënten die een eerste SCT kregen en bij wie nu dus wel T-celdepletie werd toegepast, waren de incidentie en de ernst van acute GVHD relatief laag. In deze patiëntengroep was de overleving na 5 jaar 22%, hetgeen vergelijkbaar is met de percentages tussen de 15% en 4 uit andere studies. 6,11,12 De overleving werd in deze studie negatief beïnvloed door de patiënten die voor de tweede maal een allogene SCT ondergingen. Van deze subgroep van 11 overleefden slechts 2 patiënten (18%) langer dan 4 jaar, hetgeen minder is dan de beschreven 26% en 3 uit 2 grotere studies. 13,14 Er kan alleen gespeculeerd worden of de resultaten van een tweede SCT beter zouden zijn geweest als voor de tweede SCT een minder intensieve conditionering gekozen was. Verschillende factoren bepalen de resultaten van SCT voor de behandeling van een recidief. 13,15 De (ziektevrije) overleving is groter wanneer de transplantatie in CR plaatsvindt en dit werd door deze studie bevestigd. Factoren die geassocieerd zijn met een slechtere overleving zijn een leeftijd van 40 jaar en het optreden van een recidief binnen 6 maanden na behandeling. De mediane leeftijd in onze onderzoekspopulatie was 42 jaar, hetgeen een negatieve invloed gehad zal hebben op de (ziektevrije) overleving. De geïncludeerde patiënten die binnen 6 maanden na de primaire behandeling een recidief kregen, hadden een kortere overleving dan de patiënten die later een recidief kregen, maar het verschil was niet significant. Conclusie De behandeling van een recidief AML, MDS of ALL na intensieve therapie blijft een probleem. Patiënten met AML, MDS en ALL die niet eerder behandeld zijn met een SCT en die later dan 6 maanden na de behandeling een recidief krijgen, kunnen kandidaten zijn voor een intensieve behandeling met een SCT, indien de SCT in CR plaatsvindt. Referenties 1. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, De Witte T, Labar B, Resegotti L, et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N Engl J Med 1995;332:217-23. 2. Ribera JM, Oriol A, Bethencourt C, Parody R, Hernández- Rivas JM, Moreno MJ, et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica 2005;90:1346-56. 3. De Witte T, Suciu S, Verhoef G, Labar B, Archimbaud E, Aul C, et al. Intensive chemotherapy followed by allogeneic or autologous stem cell transplantation for patients with myelodysplastic syndromes (MDSs) and acute myeloid leukemia following MDS. Blood 2001;98:2326-31. 4. Gale RP, Horowitz MM, Rees JK, Gray RG, Oken MM, Estey EH, et al. Chemotherapy versus transplants for acute myelogenous leukemia in second remission. Leukemia 1996;10:13-9. 5. Doney K, Hägglund H, Leisenring W, Chauncey T, Appelbaum FR, Storb R. Predictive factors for outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:472-81. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 n r. 4-2 0 0 9 133

6. Pollyea DA, Artz AS, Stock W, Daugherty C, Godley L, Odenike OM, et al. Outcomes of patients with AML and MDS who relapse or progress after reduced intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2007;40:1027-32. 7. Preijers FW, Van Hennik PB, Schattenberg AV, Ruijs P, Ploemacher RE, De Witte T. Counterflow centrifugation allows addition of appropriate numbers of T cells to allogeneic marrow and blood stem cell grafts to prevent severe GVHD without substantial loss of mature and immature progenitor cells. Bone Marrow Transplant 1999;23:1061-70. 8. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, Buckner CD, Neiman PE, Clift RA, et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors. Transplantation 1974;18:295-304. 9. Shullman HM, Sullivan KM, Weiden PL, McDonald GB, Striker GE, Sale GE, et al. Chronic graft-versus-host syndrome in man. Am J Med 1980;69:204-17. 10. Schattenberg AV, De Witte T, Preijers FW, Raemaekers J, Muus P, Van der Lely N, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for leukemia with marrow grafts depleted of lymphocytes by counterflow centrifugation. Blood 1990;75:1356-63. 11. Bacigalupo A, Lamparelli T, Gualandi F, Occhini D, Bregante S, Raiola AM, et al. Allogeneic hemopoietic stem cell transplants for patients with relapsed acute leukemia: longterm outcome. Bone Marrow Transplant 2007;39:341-6. 12. Craddock C, Tauro S, Moss P, Grimwade D. Biology and management of relapsed acute leukemia. Br J Haematol 2005;129:18-34. 13. Bosi A, Laszlo D, Labopin M, Reffeirs J, Michallet M, Gluckman E, et al. Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2001;19:3675-84. 14. Eapen M, Giralt SA, Horowitz MM, Klein JP, Wagner JE, Zhang MJ, et al. Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant 2004;34:721-7. 15. Grigg AP, Szer J, Beresford J, Dodds A, Bradstock K, Durrant S, et al. Factors affecting the outcome of allogeneic bone marrow transplantation for adult patients with refractory or relapsed acute leukaemia. Br J Haematol 1999;107:409-18. Ontvangen 10 november 2008, geaccepteerd 10 februari 2009. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dhr. F.T.W.E van Workum, coassistent Dhr. dr. N.P.M. Schaap, internist-hematoloog Dhr. dr. A.V.M.B. Schattenberg, internist-hematoloog Universitair Medisch Centrum St Radboud Afdeling Hematologie Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Tel.: 024 361 47 62 E-mailadres: a.schattenberg@hemat.umcn.nl Dhr. dr. F.W.M.B. Preijers, bioloog-immunoloog Universitair Medisch Centrum St Radboud Centraal Hematologisch Laboratorium Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Correspondentie graag richten aan dhr. dr. A.V.M.B. Schattenberg. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 134 v o l. 6 n r. 4-2 0 0 9 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e