IJzer en de lever: verantwoord gebruik van de diagnostische middelen Prof. Dr. C. Verslype Hepatologie
Patiënten met ijzerstapeling Tijdige, zorgvuldige en adequate diagnostiek Zo goed mogelijke behandeling en opvolging
Man, 60 jaar, arthrose Alkalische fosfatase 205 U/L < 270 AST 46 U/L < 38 ALT 80 U/L < 41 Gamma GT 23 U/L < 53 Bilirubine totaal 1.38 mg/dl < 1.00 Bilirubin direct 0.21 mg/dl < 0.50 IJzer 243 μg/dl (65 175) Transferrine 1.92 g/l (2.00-3.60) Transferrine saturatie 90 % (16 45) Ferritine 1820 μg/l (30 400)
Het normale ijzermetabolisme
Andrews, NEJM 1999
Pietrangelo et al. 2010
IJzermetabolisme: rol van de lever De lever speelt een belangrijke rol in de ijzeropslag en de regulatie van de ijzerstofwisseling. Hepcidine, gesynthetiseerd door de lever, remt de ijzerexport naar het plasma vanuit de dunne darm enterocyten vanuit de macrofagen door binding aan een specifieke ijzerexporter ferroportine De belangrijkste systemische regulatie processen welke de hepcidineproductie beïnvloeden zijn: Verhoogde beenmergactiviteit, anemie en/of hypoxie verlagen de hepcidine productie. IJzerstapeling of inflammatie verhogen de productie.
IJzermetabolisme: rol van de lever Niet-gebonden ijzer = reactief en toxisch Wanneer TF sat > 75% labiele plasma ijzer
Patiënten met ijzerstapeling 1. Welke diagnostiek en wanneer? 2. Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd? 3. Hoe wordt de prognose bepaald? 4. Waar bestaat de behandeling en de opvolging? 5. Wanneer, hoe en bij wie moet familieonderzoek worden uitgevoerd?
HFE (type I) hemochromatose Meest voorkomende erfelijke ziekte bij caucasisch ras Autosomaal recessief Homozygoot C282Y/C282Y of samengesteld heterozygoot C282Y/H63D Incidentie in Europa: 1/200 Drager frekwentie: 10%
EASL guidelines. J Hep 2010
Genetica - epidemiologie Van de Noord-Europese bevolking 0,5-1,5% homozygoot voor C282Y 3,5-15% heterozygoot voor de C282Y mutatie ongeveer 20% heterozygoot voor de H63D mutatie 1-3% het samengestelde C282Y/H63D-genotype De C282Y mutatie komt niet voor in individuen van Aziatische, Indische, Afrikaanse en Australische origine (Feder, 1996; Hanson, 2001).
HFE-gerelateerde ijzerstapeling Mutaties in het DNA: c.845g>a c.187c>g Veranderingen in het HFE-eiwit: p.cys282tyr p.his63asp Mutaties in het HFE-gen leiden tot relatief lage hepcidineconcentraties Enkel ijzerstapeling mogelijk indien homozygoot voor C282Y of samengesteld heterozygoot voor C282Y/H63D, evenwel niet obligaat
Prevalentie van homozygotie C282Y bij klinische hemochromatose: metaanalyse 80.6% (2260/2802) van de HC patiënten zijn homozygoot voor C282Y; ter vgl. bij 0.6% van gezonde personen (30/ 4913) 5.3% (114 of 2117) van de HC patiënten is samengesteld heterozygoot (C282Y/H63D); ter vgl.bij 1.3% van gezonde personen (43/ 3190) EASL guidelines. J Hep 2010
Penetrantie van genetische afwijking 1382 homozygoten voor HFE C282Y (metaanalyse, 16 studies): 26% van de vrouwen ferritine > 200 µg/l 32 % van de mannen ferritine > 300 µg/l 626 homozygoten die een leverbiopsie ondergingen (meta-analyse, 13 studies): excess weefsel ijzer (>25 μmol/g lever weefsel) bij 52% van de vrouwen en 75% van de mannen Serum ferritine > 1000 mg/l : gevorderde fibrose/ cirrose
Lage klinische penetrantie (5-50%?) menses, zwangerschap, dieet, bloedverlies, PPI ethanol, NAFLD/NASH, virale hepatitis Genetic modifiers Klassiek verloop: Absorptie 2-4mg/d, accumulatie 1g/jr Problematisch vanaf >20g (~ 40-50 jr)
Hereditaire hemochromatose HFE-gerelateerde hereditaire hemochromatose (type 1) C282Y homozygotie (52-100%)* C282Y/H63D samengestelde genotype (5%)* Non-HFE-gerelateerde hereditaire hemochromatose Type 2A hemojuveline mutaties Type 2B hepcidine mutaties Type 3 transferrine receptor-2 mutaties Type 4 ferroportine mutaties Overige Hereditair Hyperferritinemie Cataract Syndroom (HHCS) Heme oxygenase tekort Neonatale ijzerstapeling Aceruloplasminemie Congenitale atransferrinemie of hypotransferrinemie Dimetal transporter 1 mutaties * Bevolking Noord-Europese afkomst
Pietrangelo et al. 2010
Secundaire ijzerstapeling IJzerstapelende anemieën Ineffectieve erytropoiese Thalassemie syndromen Sideroblastische anemie Myelodysplastisch syndroom Congenitale dyserytropoiese Toegenomen erytropoiese Chronische hemolytische anemie Parenterale ijzertoediening (inclusief meervoudige bloedtransfusies)
Andere vermeende oorzaken van ijzerstapeling Metabool syndroom Obesitas Hypertensie Insuline resistentie Chronische leverziekten Hepatitis Alcoholabusus Non-alcoholische steatohepatitis (NASH) Porphyria cutanea tarda Afrikaanse ijzerstapeling
Vomen van erfelijke ijzerstapeling Genetische vorm Biochemische vorm Klinische vorm Brissot P, de Bels F. Current approaches to the management of hemochromatosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;36-41.
Wanneer aan erfelijke hemochromatose denken? Combinaties van symptomen (> individuele symptomen) van moeheid, gewrichtsklachten (chondrocalcinose), diabetes mellitus (vooral type 1), hart- en vaatziekten, impotentie of huidpigmentatie (en porfyria cutanea tarda) Onvoldoende bestudeerd
Niederau et al. (1985,1996) hebben patiënten langdurig (mediaan > 14 jaar) gevolgd en vonden een relatie tussen overleving en de ernst van ijzerstapeling. Een verminderde overleving werd veroorzaakt door: Cardiomyopathie Cirrose en verwikkelingen (HCC) diabetes mellitus Milman, 2001; Niederau, 1985, 1996; Adams, 1991
Niederau C. et al. Gastroenterology 1996
IJzerstatus Welke ijzerparameters dienen te worden bepaald, in welke volgorde, met welke testmethode? Hoe dienen de uitslagen van de ijzerparameters te worden geïnterpreteerd?
Serum ijzer Serumijzer Grote schommelingen (van dag tot dag, van uur tot uur, tussen labo s) Stijging: Niet nuchter primaire ijzerstapeling aandoeningen van de erytropoiese toegenomen hemolyse levercelbeschadiging
Transferrine Transferrine Glycoproteïne, transport van ijzer Bepaling rechtstreeks of benaderd door TIBC Negatief acute faze eiwit Daling in geval van ontsteking, leverlijden, eiwitverlies Gestegen: zwangerschap, ijzertekort
Transferrine saturatie De mate waarin transferrine verzadigd is met ijzer normaal 30% Stijging Ijzerstapeling Leverlijden TS afkapwaarde van 45% voor beide geslachten
Serum ferritine (ijzervoorraad lichaam) Ferritine is een oplosbaar eiwit met een holle kern. Fe 2+ wordt door ferritine opgenomen, geoxideerd tot Fe 3+ en in de kern opgeslagen. Ferritine kan ongeveer 4500 ijzeratomen in de kern bevatten. Op deze manier is ijzer in een niet-toxische vorm in de cel opgeslagen. De synthese van ferritine wordt gestimuleerd door ijzer. Verhoogde waarden van ferritine: Alle vormen van ijzerstapeling Ontstekingsprocessen en maligniteiten Chronische hemolyse Leverziekten en bij het metabool syndroom Halliday, 1984; Moirand, 1997; Fargion, 2001; Jehn, 2004; Mendler, 1999; Piperno, 2002; Rossi, 2001; Swinkels, 1999).
Biochemische diagnose 1. Hoog serum ijzer (lage sens/spec) 2. Transferrine saturatie > 45 % 3. Hoog ferritine Sluit andere oorzaken uit van gestegen ferritine Sluit verworven vormen uit van ijzerstapeling (zeker indien anemie) Genetica (HFE gen)
www.radio.univ-rennes1.fr
MRI T2: lever zwarter dan paravertebrale spieren Ijzerstapeling lever (1, 2, 3, 4b) lever >> milt Ijzerstapeling in RES (4a, secondaire vormen) milt >> lever
Pietrangelo et al. 2010
Behandeling en opvolging Wat is de optimale behandeling voor primaire hemochromatose? Welke parameters zijn zinvol om de effectiviteit te volgen? Welke waarden voor serumijzerindices worden nagestreefd? Wat zijn de prognostische factoren die de overleving bepalen? Wat is de behandeling van specifieke complicaties, met name levercomplicaties? Is er plaats voor leefstijladviezen: gewicht, alcohol, dieet? Zijn HH patiënten geschikt als bloeddonor?
Aderlatingen Geen direct vergelijkende studies beschikbaar Complicaties van ijzerstapeling zijn deels reversibel: Afname leverschade, cardiomyopathie, hypogonadotroop hypogonadisme en glucoseintolerantie Effect op gewrichtsklachten? McDonnell (1999): 43,5% van de respondenten had gewrichtsklachten, waarbij verbetering optrad bij 9,2%, terwijl er bij 34% een toename was Het behandelen van hemochromatose met flebotomie kan regressie geven van varices (Muting, 1990)
Aderlatingen: aantal en hoeveelheid? Aantal flebotomieën nodig om te komen tot een TS < 50% en ferritine < 50 μg/l is gecorreleerd met de mate van ijzerstapeling (Olynyk et al. 1998), doch niet te voorspellen Over de intensiteit van flebotomie, veelal empirisch eenmaal per week 500 ml, bestaan geen studies. Ijzeronttrekking bij een flebotomie: 200-250 mg
Therapietrouw Hicken et al. (2003), 118 patiënten Een adequate depletie (ferritine < 50 μg/l) bij 96,6% van de patiënten 84% was therapietrouw na een jaar vervolgen, een daling van 6,8% per jaar. Patiënten die bij screening werden gevonden en symptoomloos waren, vertoonden minder therapietrouw.
Voedingsadviezen - medicatie Meer ijzeropname Rood vlees Vitamine C Minder ijzeropname Zwarte thee PPI
Alcohol en ijzer 105 hemochromatosepatiënten: frequenter cirrose in leverbiopten bij de 15% patiënten met een alcoholconsumptie van > 80 g/dag, zonder dat er tussen de twee groepen een verschil was in ijzerconcentratie en leverijzerindex Adams et al (1996)
Onderzoeken: Opvolging Echo lever, ingeval van cirrose om de zes maand Glycemie Jaarlijks fibroscan Belangrijk: Familie screening (+18 jr) Vaccinatie HAV, HBV Cirrose: griep vaccin, pneumococcen
Protocol Hemochromatose U.Z.Leuven Bij diagnose: HbA1C, OGTT TSH T4 LH SHBG, testosteron bij mannen KST ijzerprotocol Fibroscan Echo cardio Biopsie bij geselecteerde patiënten (> 40 jaar en/of ferritine > 1000 en/of TA gestegen) Geen cirrose Jaarlijks Raadpleging bij verwijzende supervisor Jaarlijks tot maximum driejaarlijks HbA1C, glycemie (N), insuline (N), TSH T4 LH SHBG, testosteron bij mannen Fibroscan Echo lever (KST/CT) Cirrose 6-maandelijks Echo lever (KST/CT) α-fp Jaarlijks HbA1C, glycemie (N), insuline (N), TSH T4 LH SHBG, testosteron bij mannen Fibroscan Griepvaccin Raadpleging bij verwijzende supervisor 5-jaarlijks Pneumo-23 Eénmalig Familiescreening Ouders, sibs, > 18 jaar Vaccinatie HAV/HBV Eénmalig Familiescreening Ouders, sibs, > 18 jaar Vaccinatie HAV/HBV
Behandeling van specifieke complicaties Leverlijden Cirrose Hepatocellulair carcinoom Diabetes mellitus Gewrichtsaantasting Cardiale pathologie Impotentie.
Bloeddonor? Bloed van HH-patiënt is wellicht veilig (Leitman et al. 2003) 130 patiënten (74% homozygoot) voor 20 wekelijkse of tweewekelijkse flebotomieën. 1402 donaties: geen enkele seroconversie gezien van transfusie overdraagbare ziektes. Doch geen puur altruïsme: dus geweigerd door Rode Kruis
Besluit Centrale rol van hepcidine in ijzermetabolisme Hoog ferritine Denk in eerste plaats aan inflammatoire oorzaken of leververvetting Na controle van volledige ijzerstatus (TFSaturatie > 45%): overweeg genetische tests Beleid bij erfelijke ijzerstapeling is niet alleen aderlatingen; pas op voor miskende cirrose met ontstaan van HCC