GALENIEK: geneesmiddelformulering, klinische farmacologie en kinderen: omdat pediatrische formuleringen belangrijk zijn Apotheek, UZ Gent Apr. Pieter De Cock 1 een DOELTREFFENDE, VEILIGE en kosteneffectieve geneesmiddelentherapie verzekeren vanaf 1. het voorschrijven en de 2. bereiding van het geneesmiddel 3. over zijn toediening, 4. tot en met de opvolging van de therapie met respect voor de keuze/wil van het kind 2 2 1
3 3 UNLICENSED GEBRUIK (UG) geen produktlicentie voor gebruik bij kinderen magistrale bereidingen chemicalïen (zonder farmaceutische vergunning) Importmedicatie OFF-LABEL GEBRUIK (OG) gebruik buiten de voorwaarden van registratie andere toedieningsweg dosering leeftijdscategorie indicatie 4 4 2
Algemene pediatrische afdelingen 46% van het geneesmiddelenarsenaal 67 % van de kinderen krijgt 1 of meer GM UG of OG NICU Conroy et al. BMJ 2000 65 % van het geneesmiddelenarsenaal 90% van de baby s krijgt 1 of meer GM UG of OG Conroy et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999 5 5 BETTER MEDICINES FOR CHILDREN (EU, Pediatric Regulation, Jan. 2007) The Paediatric Investigation Plan shall specify the timing and the measures proposed to access the quality, safety and efficacy of the medicinal products in all subsets of the paediatric population that may be concerned. In addition, it shall describe any measures to adapt the formulation of the medicinal product so as to make its use more acceptable, easier, safe or more effective for different subsets of the paediatric population 6 6 3
Farmaceutische technologie Patientspecifieke formulatie 7 7 Farmaceutische technologie Patientspecifieke formulatie Oplosbaarheid Chemische stabiliteit Smaak Dosis PK-PD Permeabiliteit 8 8 4
Grootte Toedieningsweg Smaakcorrectie Doseringsschema Fysische stabiliteit Permeabiliteit Farmaceutische technologie Oplosbaarheid Chemische stabiliteit Smaak Dosis PK-PD Patientspecifieke formulatie 9 9 Grootte Toedieningsweg Smaakcorrectie Doseringsschema Fysische stabiliteit Permeabiliteit Farmaceutische technologie Ontwikkelingsfysiologie/ontogenie Psychologische ontwikkeling Ziektestatus : acuut/chronisch Culturele verschillen Setting : thuis versus ziekenhuis Gebruiksgemak voor ouders Patientspecifieke formulatie Oplosbaarheid Chemische stabiliteit Fysische stabiliteit Smaak Dosis PK-PD 10 10 5
IDEAL DRUG FORMULATION FOR CHILDREN Effective and safe Minimal dosage frequency Minimal impact on life-style Easily produced, stable Cost and commercial viability Convenient, easy, reliable administration no pain taste, smell One dosage form for a wide age range From : www.emea.europe.eu Reflection Formulations of choice for the paediatric population 2007 11 11 12 12 6
13 13 14 14 7
EXCIPIENTIA Bindmiddel Vulmiddel Lubrifieermiddel Coatingmiddel Oplosmiddel Smaakcorrigens Bewaarmiddel Buffer Anti-oxidantia Antischuimmiddel Verdikkingsmiddel Bevochtiger 15 15 EXCIPIENTIA 1974 : inerte substantie toegevoegd aan een geneesmiddel tot ontwikkeling van een adequate geneesmiddelvorm (vehikel) 1994: alle intentioneel toegevoegde componenten aan een geneesmiddelvorm behalve het geneesmiddel zelf 16 16 8
Omnia venenum sunt, nec sine veneno qiucquam existit; dosis sola facet ut venenum non sit Paracelcus, 15 e eeuw ~ Alles is gif zolang je het maar in een voldoende hoge dosis geeft 17 17 J. Breitkreutz, J. Boos, Exp. Opin. Drug Deliv. 4: 37-45 (2007) 18 18 9
1937 : 34 kinderen overleden tengevolge van inname sulfanilamide siroop Diethyleenglycol oplosmiddel (antivries): CNS, lever en niertoxiciteit 19 19 VLBW infants ~ flush van de centrale catheter met fysiologische oplossing dewelke bacteriostatisch benzylalcohol bevatte 20 20 10
Immature afbraakcapaciteit 21 21 Lethargie, stupor, coma, respiratoire depressie, cardiovasculaire collaps, lange termijn CNS toxiciteit 22 22 11
23 23 Cardiovasculaire toxiciteit, CNS toxiciteit, hyperosmolariteit, lactaat acidose, ototoxiciteit 24 24 12
Immature metabolisatie (alcohol dehydrogenase) Limiet? FDA (USA) : 25 mg/kg, levenslang EMA (Europa) : 200 mg/kg bij kinderen; 400 mg/kg bij volwassenen CBG (Nederland): 200 mg/kg bij kinderen 25 25 ~paracetamol IV Project UZLeuven : Prof K. Allegaert 26 26 13
De Cock R et al. Br J Clin Pharmacol 2013 Jan;75(1):162-71 27 27 Risico-inschatting 28 28 14
De Cock P., Allegaert K. et al. Percentiel 2012;17:24-27 29 29 Zorgvuldige selectie van excipiëntia aantal en concentratie beperken concentraties te vermelden op bijsluiter vermijden van nieuwe excipiëntia Onderzoek naar toxiciteit in relatie tot blootstelling (dosis) en leeftijd vanaf de geneesmiddelenontwikkeling diermodellen lange termijn toxiciteit interactie van combinaties 30 30 15
SMAAK EN GEUR Geurzin goed ontwikkeld van bij geboorte; mogelijks gevoeliger Smaakzin reeds vrij goed ontwikkeld bij geboorte, verdere ontwikkeling tot leeftijd van 4 maand voorkeur voor zoet (>< bitter) Chemische irritatie Testen zeer moeilijk diermodellen artificiële sensors bv. elektronische tong 31 31 32 32 16
Is een magistrale bereiding zo MAGISTRAAL? Fysische instabiliteit ph van siroop en fenobarbital Chemische instabiliteit invloed van excipiëntia op stabiliteit lichtgevoeligheid luchtgevoeligheid oxidantia Excipiëntia toxiciteit Microbiologische contaminatie Toxiciteit voor bereider en toediener antibiotica cytostatica 33 33 Onvoldoende stabiliteitsgegevens bij 54% van alle vloeibare formulaties Geen Europese standaarden bereidingsprotocol concentratie houdbaarheid 34 34 17
35 35 36 36 18
ORA BASE suspensiemedium Easier intake for small children Less feeding tube clotting Pharmacy : one liquid form Conclusion Based on a 15 ml daily intake of Ora (5ml three time daily), the normal maximum dosage for an adult, consumption of the discussed ingredients is at a level well within the EMEA Daily Use Thresholds and ADI. (report submitted to EMEA) 37 37 38 38 19
ALTERNATIEVEN Therapeutisch alternatief nifedipine - amlodipine andere toedieningsweg Dose banding - afronden overleg met arts/apotheek nodig Dispergeren van tabletten 10 mg in 10 ml: 1 mg ~1 ml?? Delen van tabletten uniforme distributie? From : WHO Working document 2010 QAS/11.399 2010 39 39 ALTERNATIEVEN Import van formulaties terugbetaling taal patiëntbijsluiter Orale toediening van IV medicatie ph vb furosemide overgevoeligheidsreacties (cfr excipiëntia) verhoogd risico op IV-PO toedieningsfouten prijs 40 40 20
ALTERNATIEVEN www.pletmedicatie.be Verpulveren van tabletten? Best et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011 41 41 Arch Dis Child 2012 42 42 21
DOSEERINSTRUCTIES Suspensie schudden Instructies naar ouders toe doseereenheid/schema toedieningsdevices 43 43 DOSISACCURAATHEID From : Pediatric Formulations: a roadmap. AAPS Chapter 6 : Allegaert K., De Cock P., Vandenanker J. The clinical relevance of pediatric formulations. 44 44 22
45 45 http://e-leren.vdab.be 46 46 23
Therapeutische range: 0,5-1 IU/ml 47 47 48 48 24
49 49 50 50 25
DANK U! VRAGEN? 51 51 26