Handleiding voor healthcareprofessionals

Handleiding voor healthcareprofessionals Ondersteuning van patiënten die behandeld worden met Tyverb in combinatie met: - een aromatase remmer - capecitabine Tyverb is geïndiceerd: voor de behandeling van patiënten met borstkanker waarbij de tumor een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertoont In combinatie met een aromatase remmer: voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde ziekte, die op dit moment niet in aanmerking komen voor chemotherapie. De patiënten in de registratieonderzoeken waren niet eerder behandeld met trastuzumab of een aromatase remmer. Per 1 januari 2013 100% declarabel als add on. In combinatie met capecitabine: voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde ziekte met progressie na eerdere behandeling met een antracycline en taxane bevattend behandelregime en behandeling met trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte. Per 1 januari 2013 100% declarabel als add on. Voorliggende informatie is bedoeld voor healthcareprofessionals die bij de behandeling zijn betrokken. NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 2 05.06.2013 12:38:31

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 3 05.06.2013 12:38:31

Inhoud 1. Klinische gegevens 4 1.1 Indicatie 4 1.2 Contra-indicaties 4 1.3 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik 4 2. Werkingsmechanisme 6 2.1 HER-signalering 6 2.2 HER2-positieve borstkanker 7 2.3 Tyrosine Kinase Remmers 7 3. Klinische effectiviteit 8 3.1 Tyverb in combinatie met een aromatase remmer 8 3.1.1 Registratiestudie met Tyverb plus aromatase remmer vs. aromatase remmer alleen (studie 008 ) 9 3.2 Tyverb in combinatie met capecitabine 10 3.2.1 Registratiestudie met Tyverb plus capecitabine vs. capecitabine alleen (studie 151 ) 11 4. Farmacokinetiek 13 5. Verpakking 13 6. Dosering en wijze van toediening 14 6.1 Tyverb in combinatie met een aromatase remmer 14 6.1.1 Letrozol 14 6.2 Tyverb in combinatie met capecitabine 14 6.2.1 Capecitabine (Xeloda ) 14 6.3 Tyverb-dosisaanpassingen 15 7. Bijwerkingen en management van bijwerkingen 16 7.1 Tyverb in combinatie met een aromatase remmer 16 7.2 Tyverb in combinatie met capecitabine 17 7.3 Diarree 18 7.3.1 Management van diarree 19 7.4 Cardiale bijwerkingen 24 7.5 Pulmonale bijwerkingen 25 7.6 Hepatobiliaire bijwerkingen 26 7.7 Rash en andere dermatologische bijwerkingen 26 7.8 Hand-voetsyndroom 28 8. Achtergrondinformatie voor praktische afhandeling van interacties met Tyverb 34 8.1 Inleiding 34 8.2 Relaties blootstelling met effectiviteit en toxiciteit van lapatinib 34 8.3 De farmacologie van lapatinib 34 8.4 Interacties van andere middelen met lapatinib 35 8.5 Interacties van lapatinib met andere middelen 35 8.6 Praktische interactieafhandeling 36 8.7 Voedselinteracties 36 8.8 Concluderend 36 9. Bewaren en vernietigen 41 10. Informatie op internet 42 Referenties 44 3 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 3 05.06.2013 12:38:31

1. Klinische gegevens 1.1 Indicatie Tyverb is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met borstkanker waarbij de tumor een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertoont. In combinatie met een aromataseremmer is het geïndiceerd voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde ziekte, die op dit moment niet in aanmerking komen voor chemotherapie. De patiënten in de registratieonderzoeken waren niet eerder behandeld met trastuzumab of een aromataseremmer. Per 1 januari 2013 100% declarabel als add on. Tyverb in combinatie met capecitabine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Patiënten komen in aanmerking voor behandeling met Tyverb, indien zij een progressieve ziekte hebben na eerdere behandeling met: een antracycline bevattend behandelregime én een taxane bevattend behandelregime én trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte. Tyverb in de combinatie met capecitabine is per 1 januari 2013 100% declarabel als add on. 1.2 Contra-indicaties Tyverb mag niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel lapatinib of voor een van de hulpstoffen. Tyverbtabletten bevatten geen lactose of bestanddelen uit noten. Raadpleeg voor contra-indicaties van de aromatase remmer en capecitabine de volledige productinformatie van het betreffende product. 1.3 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Diarree Bij behandeling met Tyverb is diarree, waaronder ernstige diarree, gemeld. Een profylactische behandeling van de diarree met antidiarreemiddelen is belangrijk. Voor objectivering van de diarree is de Bristol Stool Chart 1 in deze brochure opgenomen. Zie paragraaf 7.3. Verminderde LVEF Tyverb mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) die lager is dan de gebruikelijke normaalwaarden. Voorzichtigheid is geboden wanneer lapatinib wordt toegediend aan patiënten bij wie de linkerventrikelfunctie verminderd kan zijn, bijvoorbeeld bij instabiele of symptomatische angina, hartritmestoornissen of congestieve hartinsufficiëntie. 2 Zie paragraaf 7.4. Pulmonale bijwerkingen Patiënten die Tyverb gebruiken, dienen te worden gecontroleerd op symptomen van pulmonale toxiciteit, waaronder interstitiële longziekte en pneumonitis. Zie paragraaf 7.5. Hepatotoxiciteit Voorzichtigheid is geboden als Tyverb wordt voorgeschreven aan patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie. NB Capecitabine is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie. Zie paragraaf 7.6. Ernstig verminderde nierfunctie Bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie wordt aangeraden extra voorzichtig te zijn, aangezien er geen ervaring is met Tyverb in deze patiëntengroep. NB Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). 3 Belangrijkste interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdig gebruik van CYP 3A4-inductoren dient te worden vermeden vanwege het risico op een verminderde lapatinibspiegel. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP 3A4-remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een verhoogde lapatinibspiegel. Tijdens de behandeling met Tyverb dienen het drinken van grapefruitsap (een CYP 3A4- remmer) en het eten van grapefruits te worden vermeden. Zie hoofdstuk 8. 4 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 4 05.06.2013 12:38:31

Zwangerschap en borstvoeding Tyverb dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient aangeraden te worden adequate anticonceptiemaatregelen te nemen en niet zwanger te worden tijdens de behandeling met Tyverb. Nog niet is vastgesteld of Tyverb veilig kan worden gebruikt tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven. Het is niet bekend of lapatinib in de humane moedermelk wordt uitgescheiden. NB Capecitabine is gecontraïndiceerd bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. 5 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 5 05.06.2013 12:38:31

2. Werkingsmechanisme Tyverb behoort tot de groep van laagmoleculaire gerichte therapieën. Het is een selectieve reversibele remmer van tyrosine kinases van zowel EGFR, epidermal growth factor receptor, als HER2. Het wordt daarom een duale tyrosinereceptor kinaseremmer genoemd. 4 Tyverb bindt aan de HER2 en EGFR aan de binnenkant van de cel en remt de intracellulaire signaaltransductieroutes die zijn betrokken bij het vermenigvuldigen en overleven van tumorcellen. Tyverb werkt dus op een andere manier dan een monoclonaal antilichaam, zoals trastuzumab, dat aan de buitenkant van de cel het zogenaamde extracellulaire gedeelte van de HER2- receptor blokkeert. De overexpressie van HER2 is geassocieerd met een agressieve vorm van borstkanker. De rol van EGFR bij borstkanker is nog niet geheel opgehelderd. Het lijkt erop dat ten aanzien van de klinische effectiviteit van Tyverb de remming van HER2 belangrijker is dan het effect op EGFR. BUITENKANT van de cel EGFR HER2 2.1 HER-signalering De HER-receptorfamilie is essentieel voor normale ontwikkeling van cellen. Deze receptoren zijn eiwitten die worden aangetroffen op en binnen in cellen van bepaalde weefsels in het lichaam, zoals in borstweefsel. Ze bestaan uit drie delen: een extracellulair domein, waaraan bepaalde groeifactoren die in het lichaam circuleren kunnen binden; een transmembraandomein, dat het celmembraan overbrugt; een intracellulair domein, dat tyrosinekinaseactiviteit bevat. Binding van de groeifactor aan het extracellulaire domein zorgt ervoor dat receptoren zich in paren gaan groeperen (dimerisatie). Dit resulteert in fosforylering (activering) van het tyrosinekinasedeel van de receptor, dat op zijn beurt een cascade van signalen start, die naar de celkern wordt gestuurd om daar deling en groei te stimuleren. Deze signalering is gereguleerd en systematisch in normale borstcellen. 5 Twee van de belangrijkste routes verderop in het proces, die worden gestart door de activering van HER-receptoren, zijn: de mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseroute (MAPKroute), die bepalend is voor besturing van celdeling/- splitsing; de fosfatidyl-inositol-3-kinase/akt-route (PI-3K/ AKT-route), die van wezenlijk belang is voor de overleving van de cel. Figuur 1: werkingsmechanisme van Tyverb extracellulair domein (bindt aan het ligand) transmembraan domein cytoplastisch domein (kinase activiteit) Figuur 2: HER-receptor 6 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 6 05.06.2013 12:38:32

In borstkanker kunnen HER2-receptoren overmatig tot expressie komen. Dit resulteert in een toegenomen en ongecontroleerde signalering, die cellen stimuleert om met een abnormale snelheid te delen en apoptose (celdood) te weerstaan. 6 Ontregelde HER2-signalering wordt geassocieerd met diverse processen die zijn betrokken bij de vorming van tumoren, invasieve groei en metastasering. 2.2 HER2-positieve borstkanker Studies laten zien dat ongeveer 20 tot 30% van de borstkankerpatiënten met metastatische ziekte een tumor heeft waarin HER2 tot overmatige expressie is gekomen (bekend als HER2-positieve borstkanker). 7,8 Overmatige expressie is het resultaat van de veelvoudige aanwezigheid van het HER2-gen, dat codeert voor de HER2-receptor. HER2-positieve borstkanker heeft de neiging agressiever te zijn en sneller te groeien dan andere types borstkanker. In studies is aangetoond dat patiënten met HER2- positieve borstkanker een kortere overall -overleving hebben in vergelijking met patiënten zonder HER2- overexpressie. Ze kunnen eveneens een minder goede reactie hebben op hormonale therapieën en chemotherapie. 9,10 Na diagnose van borstkanker in gemetastaseerd of gevorderd stadium is de gemiddelde overlevingstijd, met behandeling, 18 tot 24 maanden. Dit is verkort met 50% bij patiënten bij wie de tumor een overmatige expressie van HER2 heeft. 7 2.3 Tyrosine Kinase Remmers Tyverb behoort tot de klasse van middelen die bekend staan als Tyrosine Kinase Remmers (TKI). Het is een klein molecuul dat het celmembraan passeert en reversibel bindt aan de adenosine trifosfaat-bindingsplaats (ATP-bindingsplaats) van het tyrosinekinasedeel van de ErbB-receptor. Dit voorkomt fosforilering van de receptor. Als gevolg daarvan wordt de activering van de celdelingenoverlevingsroutes geremd. Remming van deze routes resulteert in groeistilstand en/ of apoptose van de tumorcellen. 11 Door de intracellulaire binding werd met Tyverb activiteit aangetoond tegen receptoren waarvan het extracellulaire domein gemuteerd of verloren is gegaan (truncated). 12 HER2-gerichte monoklonale antilichamen, zoals trastuzumab, werken door binding aan het extracellulaire domein van de receptor. Daardoor ontbreekt activiteit in truncated HER2-receptoren (bekend als p95- HER2-receptoren) waarvan het extracellulaire domein verloren is gegaan. 13 7 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 7 05.06.2013 12:38:32

3 Klinische effectiviteit 3.1. Tyverb in combinatie met een aromatase remmer Een belangrijke fase III studie (zie paragraaf 3.1.1) bij patiënten met een HER2+/HR+ gemetastaseerd mammacarcinoom heeft aangetoond dat Tyverb in combinatie met een aromatase remmer een significant langere tijd tot optreden van ziekte progressie oplevert (PFS) dan een behandeling met een aromatase remmer alleen. De mediane PFS bedroeg 8,2 maanden bij patiënten behandeld met Tyverb en letrozol (een aromatase remmer), tegen 3,0 maanden bij de behandeling met alleen letrozol (p=0,019) 14 % in leven zonder progressie 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 +5,2 maanden 3,0 8,2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Tijd vanaf randomisatie (maanden) Tyverb 1500 mg + letrozol 2,5 mg (n=111) Letrozol 2,5 mg + placebo (n=108) Log rank p=0,019 Hazard ratio 0,71 (95% CI: 0,53 to 0,96) Bewerkt naar Johnston et al., 2009 14 Figuur 3: Primair eindpunt - PFS, vastgesteld door onafhankelijke beoordeling 8 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 8 05.06.2013 12:38:32

3.1.1 Registratiestudie met Tyverb plus aromatase remmer vs. aromatase remmer alleen (studie 008 ) Registratie van Tyverb in combinatie met een aromatase remmer voor de behandeling van gemetastaseerd HER2+/HR+ mammacarcinoom is verleend op basis van een internationale, gerandomiseerde gecontroleerde multicenter fase III trial. Tyverb in combinatie met de aromatase remmer letrozol was vergeleken met letrozol monotherapie in 1286 patiënten met een hormoongevoelige (HR+) gemetastaseerd mammacarcinoom. Van 1286 patiënten waren 219 patiënten ook HER2+. Patiënten met uitgebreide symptomatische viscerale ziekte waren uitgesloten van de studie. 34 De combinatie van Tyverb met letrozol gaf een significante verbetering van de PFS met 5.2 maanden tot 8.2 maanden ten opzichte van letrozol monotherapie (p=0.019) in de HER2+/HR+ groep (i.e. patiëntgroep voor primaire eindpunt). Dit gaf 29% risico-reductie op progressie of overlijden als gevolg van de HER2+/HR+ tumor (HR=0,71, 95% BI: 0,53-0,96). Tevens zijn de ORR en de CBR significant groter in dezelfde patiënten populatie wanneer Tyverb gecombineerd met letrozol werd gegeven (zie tabel). In de ITT populatie (i.e. alle patiënten, dus ook alle HER2-) is op geen van de eindpunten een statistisch significant effect bereikt. Het primaire eindpunt was de progressive-vrije overleving (PFS) in de HER2+/HR+ populatie, wat is gedefinieerd als de periode vanaf tijdstip randomisatie tot het optreden van eerste ziekteprogressie of overlijden ongeacht de oorzaak, beoordeeld door de onderzoeker. Secundaire eindpunten zijn Overall response rate (ORR), Clinical benefit rate (CBR), Overall survival (OS), PFS in intent to treat (ITT) populatie (HER2-/HR+ en HER2+/HR+) en veiligheid. 14 Tyverb + letrozol (n=111) letrozol (n=108) Mediane PFS (maanden) 8,2 3,0 HR =0,71 (95% BI: 0,53-0,96; P=0,019 ORR (%) 28 15 0,021 CBR # (%) 48 29 0,003 OS 33,3 32,3 HR=0,74 (95% BI 0,5-1,1; P=0,113) #. CBR: proportie patiënten met een complete response, partiële response, of stabiele ziekte voor tenminste 6 maanden 9 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 9 05.06.2013 12:38:32

3.2 Tyverb in combinatie met capecitabine Een belangrijke fase III-klinische studie (zie paragraaf 3.2.1) heeft aangetoond dat Tyverb in combinatie met capecitabine een significant langere tijd tot progressie van de ziekte (TTP) heeft dan een behandeling met capecitabine alleen. De mediane TTP, zoals vastgesteld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (het primaire eindpunt van de studie), bedroeg 6,2 maanden bij patiënten behandeld met Tyverb in combinatie met capecitabine, tegen 4,3 maanden bij de behandeling met alleen capecitabine (p=0,00013). 15 Een significante verbetering in de mediane TTP in de behandelgroep van Tyverb in combinatie met capecitabine werd ook vastgesteld op basis van inschatting van de onderzoekers (5,5 maanden voor de combinatie versus 4,2 maanden voor monotherapie met capecitabine, p=0,008). 2 Cumulatieve progressievrije populatie 43% afname van risico op progressie Fase III EGF 100151 studie Tyverb (1.250mg)+capecitabine (2.000mg/m 2 ) Capecitabine (2.500mg/m 2 ) HR: 0,57 (0,43-0,77) (95%CI) P=0,00013 (2-zijdig) Tijd (maanden) Bewerkt naar Cameron et al., 2008. 15 * TTP = tijd vanaf het begin van de behandeling tot aan progressie van de ziekte of overlijden als gevolg van borstkanker Figuur 4: Primair eindpunt TTP, vastgesteld door onafhankelijke beoordeling. 10 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 10 05.06.2013 12:38:32

3.2.1 Registratiestudie met Tyverb plus capecitabine vs. capecitabine alleen (studie 151 ) Registratie voor Tyverb voor terugkerende HER2- positieve borstkanker in gemetastaseerd of gevorderd stadium werd verleend op basis van een internationale gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenter, fase III-trial. Het primaire eindpunt was de onafhankelijk waargenomen tijd tot progressie (TTP). Secundaire eindpunten omvatten: progressievrije overleving, overall -overleving, responspercentage, klinisch voordeel en bijwerkingen. De data werden geanalyseerd door gebruik te maken van zowel onafhankelijke (geblindeerde) beoordeling als door beoordeling door onderzoekers. 15,16 Resultaten van de interim-analyse (n=324) zijn gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. 16 Resultaten van een latere analyse (n=399), waarin het voordeel van Tyverb plus capecitabine werd bevestigd, zijn gepubliceerd in Breast Cancer Research & Treatment. 15 Zowel bij de onafhankelijke (geblindeerde) beoordeling als bij de beoordeling door onderzoekers werd in vergelijking met capecitabine alleen een statistisch significante verbetering in de mediane TTP en het responspercentage gezien bij patiënten die Tyverb plus capecitabine kregen (tabel 1). 15,16 De overall -overlevingsdata zijn als volgt: Tyverb plus capecitabine 75 weken, vs. capecitabine alleen 64,7 weken (HR=0,87, p=0,210) 17. Hoewel de studie oorspronkelijk was opgezet om een statistisch significant verschil in overall - overleving aan het licht te brengen, is dit beïnvloed door de voortijdige sluiting van de studie en het lagere aantal patiënten dat werd gerekruteerd (399 van de geplande 528 patiënten). Daarnaast is de laatste analyse beïnvloed door de crossovers die konden plaatsvinden vanaf april 2006. HER2 B *Independent Data Monitoring Comittee TRIAL VOORTIJDIG GESTOPT IDMC* Behandeling tot ziekte progressie of onacceptabele toxiciteit. Figuur 5: trialschema 11 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 11 05.06.2013 12:38:33

Onafhankelijke beoordeling Tyverb + capecitabine (n=198) capecitabine (n=201) Mediane TTP (weken) 27,1 18,6 overall respons percentage (complete respons + partiële respons) (%) Klinisch voordeel percentage (complete respons + partiële respons + stabiele ziekte 6 maand (%) 23,7 13,9 29,3 17,4 HR 0,57 (0,43-0,77) p=0,0013 OR 1,9 (1,1, 3,4) p=0,017 OR 2,0 (1,2, 3,3) p=0,008 Onderzoekerbeoordeling Tyverb + capecitabine (n=198) capecitabine (n=201) Mediane TTP (weken) 23,9 18,3 overall respons percentage (complete respons + partiële respons) (%) Klinisch voordeel percentage (complete respons + partiële respons + stabiele ziekte 6 maand (%) 31,8 17,4 36,9 21,4 HR 0,72 (0,56-0,92) p=0,008 OR 1,9 (1,1, 3,4) p=0,017 OR 2,1 (1,3, 3,4) p=0,001 2,15,16, 35 Tabel 2: voordelen van Tyverb plus capecitabine versus capecitabine (ITT-populatie, april 2006, analyse) 12 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 12 05.06.2013 12:38:33

4. Farmacokinetiek 5. Verpakking Piekplasmaspiegels van Tyverb worden vier uur na orale toediening bereikt. De effectieve plasmahalfwaardetijd is ongeveer 24 uur. De binding van Tyverb aan plasma-eiwitten is hoog (hoger dan 99%) en de renale uitscheiding is niet significant. De eliminatie van Tyverb vindt plaats door levermetabolisme, primair via het cytochroom P450-enzym, CYP 3A4. 2 Tyverb is een orale behandeling (tablet). De Tyverbtabletten zijn ovale, biconvexe tabletten met een gele filmomhulling, aan één zijde gemarkeerd met GS XJG en bevatten 250 mg werkzame stof. Elk potje bevat 70 of 140 tabletten (zie figuur 6) Figuur 6: tablet en verpakking 13 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 13 05.06.2013 12:38:33

6. Dosering en wijze van toediening 6.1 Tyverb in combinatie met een aromatase remmer De aanbevolen dosering Tyverb is 1500 mg (zes tabletten van 250mg), eenmaal daags op elke dag van de behandeling. De dagelijkse dosering mag niet worden verdeeld over de dag. Tyverb dient ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd te worden ingenomen. Om de variabiliteit bij de individuele patiënt te minimaliseren, moet de toediening van Tyverb worden gestandaardiseerd in relatie tot de inname van voedsel, bijvoorbeeld altijd vóór of altijd ná dezelfde maaltijd (bijvoorbeeld altijd één uur vóór het ontbijt of altijd één uur na de lunch). De Tyverbtabletten dienen geheel te worden doorgeslikt met water. 6.1.1 Letrozol De aanbevolen dosering van letrozol 18 in deze combinatie is ook 2,5 mg éénmaal daags. Voor oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er bestaat geen klinisch relevante interactie met inname van voedsel. 6.2 Tyverb in combinatie met capecitabine De aanbevolen dosering Tyverb is 1250 mg (vijf tabletten van 250 mg), eenmaal daags op elke dag van de behandeling. De dagelijkse dosering mag niet worden verdeeld over de dag. Tyverb dient ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd te worden ingenomen. Om de variabiliteit bij de individuele patiënt te minimaliseren, moet de toediening van Tyverb worden gestandaardiseerd in relatie tot de inname van voedsel, bijvoorbeeld altijd vóór of altijd ná dezelfde maaltijd (bijvoorbeeld altijd één uur vóór het ontbijt of altijd één uur na de lunch). De Tyverbtabletten dienen geheel te worden doorgeslikt met water. 6.2.1 Capecitabine (Xeloda ) De dosering capecitabine (wanneer dit in combinatie met Tyverb wordt voorgeschreven) is 2000 mg/m 2 / dag, die verdeeld over twee momenten op de dag moeten worden ingenomen. De tijdsduur tussen de innamemomenten moet minstens twaalf uur bedragen. Capecitabinetabletten moeten tijdens het eten of binnen een half uur na de maaltijd met wat water worden ingenomen. De dosering capecitabine in de combinatie met Tyverb is lager dan de dosering capecitabine zoals deze in de productinformatie van capecitabine voor de behandeling van borstkanker staat vermeld. Doseringsvoorbeeld voor een vrouw met een lichaamsoppervlak van 1,60 m 2 : T yverb: 1250 mg eenmaal daags = 5 Tyverbtabletten van 250 mg eenmaal daags plus; capecitabine: 1,60 x 2000 mg = 3200 mg per dag = 1600 mg tweemaal daags = 2x capecitabine 500 mg tablet tweemaal daags + 4x capecitabine 150 mg tablet tweemaal daags. In totaal zijn dit zeventien tabletten per dag. Figuur 7: behandelschema in combinatie met capecitabine 14 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 14 05.06.2013 12:38:34

6.3 Tyverb-dosisaanpassingen Ouderen Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Tyverb bij patiënten van 65 jaar en ouder, maar er worden geen adviezen gegeven ten aanzien van dosisaanpassingen voor oudere patiënten. Verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie. Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wordt aangeraden extra voorzichtig te zijn, omdat er geen ervaring is met Tyverb in deze patiëntengroep. Verminderde leverfunctie Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie, hoewel onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om een aanbeveling te kunnen doen voor dosisaanpassing. De behandeling met Tyverb moet worden gestaakt bij patiënten die ernstige tekenen ervaren van hepatotoxiciteit. Dosisaanpassingen om bijwerkingen te behandelen Zie hoofdstuk 7 voor details ten aanzien van dosisaanpassingen voor het managen van bijwerkingen van Tyverb (klinisch of bij laboratoriumcontrole). Raadpleeg de productinformatie van de aromatase remmer of capecitabine voor dosisaanpassingen, gerelateerd aan het gebruik van desbetreffend middel. NB Letrozol is gecontraïndiceerd bij patiënten met premenopauzale endocriene status of die zwanger zijn of borstvoeding geven. NB Capecitabine is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nier- of leverfunctie. 15 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 15 05.06.2013 12:38:34

7. Bijwerkingen en management van bijwerkingen 7.1 Tyverb in combinatie met een aromatase remmer Tyverb in combinatie met letrozol wordt over het algemeen goed verdragen 14. De bijwerkingen zijn nauwgezet in kaart gebracht en goed te behandelen. Er trad geen onverwachte toxiciteit op. % of patiënten 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Populatie (n=1278) <1 9 22 32 <1 4 15 1 15 28 2 <1 8 <1 6 11 22 14 2 7 12 <1 7 6 T+L L T+L L T+L L T+L L T+L L Diarree Rash Misselijkheid Vermoeidheid Artralgie T+L L 10 Ernst G 4 G 3 G 2 G 1 T = Tyverb L = letrozol 1 12 1 6 16 De populatie bestaat uit alle gerandomiseerde patiënten die tenminste 1 doses van de behandeling hebben ontvangen Figuur 8: de meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van Tyverb in combinatie met letrozol 14 De meest gemeld bijwerkingen zijn diarree en huiduitslag. De meeste bijwerkingen waren mild (graad 1 en 2) van aard. Ernstige bijwerkingen (graad 3 en 4) werden zelden gezien en frequenties waren vergelijkbaar tussen beide behandelarmen. Staken van de studie door HER2+/HR+ patiënten als gevolg van bijwerkingen was 5%. 16 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 16 05.06.2013 12:38:34

7.2 Tyverb in combinatie met capecitabine Tyverb in combinatie met capecitabine wordt over het algemeen goed verdragen. 15,16,19 In de registratiestudie waarin Tyverb in combinatie met capecitabine werd vergeleken met capecitabine, werden de volgende bijwerkingen gemeld: 15,16 De meest voorkomende bijwerkingen (in 20% van de patiënten) waren: diarree, misselijkheid, huiduitslag (rash), braken, hand-voetsyndroom en vermoeidheid. Zie figuur 9. De meeste bijwerkingen van de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine waren mild tot matig ernstig van aard (graad 1 of 2). 15 Diarree en huiduitslag (rash) werden vaker gemeld bij behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine (voornamelijk door een toename in graad 1- of 2-events). De incidentie en ernst van hand-voetsyndroom waren vergelijkbaar met de behandeling met alleen capecitabine. Ernstige bijwerkingen (graad 3 en 4) werden weinig gemeld en waren vergelijkbaar bij de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine en met capecitabine alleen. Staken van de studie als gevolg van bijwerkingen kwam tijdens beide behandelingen even vaak voor (14%). 15 Voor meer informatie over bijwerkingen bij de behandeling met Tyverb, zie de volledige productinformatie. 2 Management van bijwerkingen In de paragrafen hierna worden aanwijzingen/ handreikingen gegeven ten aanzien van het managen van de meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine. Meer informatie over bijwerkingen met Tyverb en/ of capecitabine vindt u in de respectievelijke volledige productinformatie. 2,3 Figuur 9: de meest voorkomende bijwerkingen (in 20% van de patiënten) gerelateerd aan het gebruik van Tyverb in combinatie met capecitabine 15 17 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 17 05.06.2013 12:38:34

7.3 Diarree Behandeling met laagmoleculaire tyrosine kinase EGFR-remmers is geassocieerd met gastrointestinale bijwerkingen, waaronder diarree. 20 Aanbevelingen voor management van diarree In de meeste gevallen is diarree als gevolg van de behandeling met Tyverb goed te behandelen, echter, in zeldzame gevallen kan het ernstige of zelfs levensbedreigende vormen aannemen (wanneer de diarree gepaard gaat met dehydratie, verminderde nierfunctie en/of verstoring van de elektrolytenbalans). Vroegtijdige herkenning en behandeling is cruciaal bij management van diarree. Het ontlastingspatroon van patiënten dient bij voorkeur voorafgaand aan de behandeling te worden vastgesteld (baselinewaarde), zodat veranderingen tijdens de behandeling snel kunnen worden herkend. Hierbij dienen frequentie en consistentie van de ontlasting, alsmede duur en ernst van de symptomen te worden bekeken, alsmede additionele symptomen, zoals koorts, buikkrampen, misselijkheid, braken, duizeligheid en dorst. 21 Het is verstandig om patiënten te instrueren om symptomen van diarree tijdig te herkennen en contact met de arts of oncologieverpleegkundige te laten opnemen wanneer zij vier- tot zesmaal diarree per dag of nachtelijke diarree hebben. In figuur 11 (pagina 21) vindt u een aantal adviezen om de kans op ernstige complicaties van diarree als gevolg van de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine te verminderen. De adviezen zijn gebaseerd op protocollen binnen klinische studies met Tyverb, aanbevelingen vanuit de productinformatie van capecitabine en op gepubliceerde richtlijnen ten aanzien van de behandeling van diarree als gevolg van behandeling met cytostatica. Deze adviezen kunnen echter nooit een vervanging zijn van uw eigen klinische beoordeling of van lokaal geldende richtlijnen. In geval van bijwerkingen graad 2 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)) dient de arts vast te stellen in hoeverre de diarree het gevolg kan zijn van het effect van Tyverb en/of capecitabine. Zo nodig kunnen doseringsaanpassingen of (tijdelijk) staken van de behandeling worden overwogen. Adviezen hieromtrent vindt u in de respectievelijke volledige productinformatie van Tyverb en capecitabine. 2,3 In ernstige gevallen kan orale of intraveneuze toediening van elektrolyten noodzakelijk zijn. Tyverb is geregistreerd in combinatie met letrozol, een selectieve non steroïde aromatase remmer. Letrozol heeft ook diarree als bijwerking. In de registratiestudie van Tyverb + letrozol werd in de combinatiebehandeling diarree gemeld bij 32 % van de patiënten in graad 1, 2% graad 2, 9% graad 3 en <1% graad 4 versus in de letrozol+placebogroep 15 % in graad 1, 4% graad 2, <1% graad 3 en 0% graad 4. Tyverb is eveneens geregistreerd in combinatie met capecitabine, dat behoort tot de fluoropyrimidine cytostatica. Capecitabine heeft eveneens diarree als bijwerking. 2 In de registratiestudie werd diarree gemeld bij 65% van alle patiënten die met de combinatie Tyverb en capecitabine werden behandeld, vergeleken met 40% van de patiënten die werden behandeld met capecitabine (graad 1- en 2-bijwerkingen: 51% versus 30% in de respectievelijke behandelgroepen). 18 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 18 05.06.2013 12:38:35

7.3.1 Management van diarree Vroegtijdige herkenning en behandeling is cruciaal bij management van diarree. Het ontlastingspatroon van de patiënt dient bij voorkeur voorafgaand aan de behandeling te worden vastgesteld (uitgangswaarde), zodat veranderingen tijdens de behandeling snel kunnen worden herkend. Bijgaande tabel kan een hulpmiddel zijn in het gesprek met de patiënt. Bristol Stool Chart Type 1 Harde, losse keutels, noot-achtig (lastig om te ontlasten) Type 2 Worstvormig, brokkelig Type 3 Worstvormig, brokkelig Type 4 Worstvormig, glad en zacht Type 5 Zachte stoelgang, scherpe contouren Type 6 Zacht/zeer zacht met onduidelijke contouren Type 7 Waterige ontlasting, zonder structuur. Volledig vloeibaar Deze tabel (Bristol Stool Chart) is gebruikt met toestemming van de auteurs 1 19 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 19 05.06.2013 12:38:36

Meldingen van diarree in verschillende klinische studies met Tyverb Het vóórkomen en de aard van diarree, geassocieerd met het gebruik van Tyverb, zijn beoordeeld in verschillende klinische studies (n=2093).* 22 Graad Diarree was voornamelijk graad 1 en 2 (mild tot matig ernstig). Graad 3- en 4-diarree werd gemeld in respectievelijk 9% en <1% van de patiënten. Start en duur 42% van de patiënten met diarree ontwikkelde deze in de eerste zes dagen na de start van de behandeling. De mediane duur van de diarree bedroeg vijf dagen. Enkele patiënten ontwikkelden een ernstiger vorm van diarree vanuit graad 1 of 2. Management en afloop In de meeste gevallen (96%) herstelden de patiënten van de diarree. Meestal (85%) was het niet nodig om de behandeling te staken of de doses aan te passen. Diarree leidde slechts in uitzonderingsgevallen tot het definitief staken van de behandeling met Tyverb (2%). In geval interventie noodzakelijk was, reageerden patiënten goed op standaardbehandeling van diarree (bijv. loperamide). Bij ernstige diarree werden ook hydratie en antibiotica toegepast. * Het betrof zeven Tyverb-monotherapiestudies, een combinatiestudie met capecitabine, twee combinatiestudies met paclitaxel en een combinatiestudie met docetaxel. Vijf studies betroffen borstkankerpatiënten, de overige betroffen studies in andere solide tumoren dan borstkanker. 417 patiënten werden behandeld met Tyverb in doseringen van 1000 tot 1500 mg/dag. 20 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 20 05.06.2013 12:38:36

Schematisch overzicht van de behandeling van diarree Het onderstaande schema voor de behandeling van diarree bij behandeling met Tyverb (ontleend aan Benson et al., 2004) 21 wordt gevolgd door een samenvatting van de belangrijkste punten. AANBEVELING Tyverb krijgen en de veranderingen genoteerd kunnen worden; dieetveranderingen BEOORDELING (vergeleken met baseline) kruidensupplementen) en eetpatroon ONGECOMPLICEERD graad 1 of 2, zonder complicerende symptomen BEHANDELING waarschuwen: 2 x 2 mg als aanvangsdosis, gevolgd door 2 mg na elke diarree ontlasting per dag drinken Herbeoordeling na 24 uur ANDERE RISICOFACTOREN Diarree niet verbeterd Graad 1: 2 mg per 4 uur Graad 2: 2 mg per 2 uur (graad 2) Herbeoordeling na 24 uur GECOMPLICEERD graad 3 of 4 diarree of graad 1 of 2 met 1 van de volgende symptomen: graad 2) lichamelijke conditie BEHANDELING waarschuwen doorgaan met Tyverb en chemotherapie (indien van toepassing) stoppen met Tyverb intraveneus infuus) antibiotica en tweedelijns middelen tegen diarree gastro-enteroloog Diarree verbeterd Ga door met 2 mg loperamide na elke diarree ontlasting tot patiënt 12 uur diarreevrij is aangepast dieet voedsel toe aan het dieet de behandeling met Tyverb en chemotherapeutica Diarree verbeterd Ga door met loperamide Begin met tweedelijns middelen tegen diarree niet verbeterd na 1 week loperamide: Begin met tweedelijns geneesmiddelen 24 uur lang diarreevrij Voor graad 3 dosering (als de dosis > 750 mg was) en chemotherapie (indien van toepassing) van de chemotherapie De tekst in de paarse vakken betreft de classificering; de tekst in de groene vakken bevat aanwijzingen voor de behandeling. Figuur 11 21 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 21 05.06.2013 12:38:36

Graad 1 Graad 2 Ernst van diarree (NCI CTCA E graad v3.0) 23 Tyverb dosering 2 NB. In de productinformatie van Tyverb wordt onderbreken of staken van de behandeling in overweging gegeven in geval van bijwerkingen graad 2. De behandeling kan worden hervat met 1250 mg/dag wanneer de toxiciteit vermindert tot graad 1. Wanneer de toxiciteit zich herhaalt, dan dient na onderbreking te worden hervat met 1000 mg/dag. De aanvullingen in dit overzicht zijn gebaseerd op ervaringen van artsen binnen het klinische studie programma van Tyverb Letrozol 18 Capecitabine dosering 3 Behandeling van diarree 19,21 Supportive care 19,21 Toename van <4 stoelgangen per dag t.o.v. baseline; lichte toename in hoeveelheid ontlasting Geen doseringsaanpassing Toename van 4-6 stoelgangen per dag t.o.v. baseline of nachtelijke stoelgang; IV vloeistoffen < 24 uur; matige ernstige toename in hoeveelheid ontlasting; geen interferentie met dagelijkse activiteiten 1e episode: geen doseringsaanpassing 2e episode: geen doseringsaanpassing 3e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. Hervatten met 1250 mg/dag of dosering verminderen tot 1000 mg/dag 4e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. Hervatten met 1000 mg/dag Diarree komt voor bij 1-10% van de patiënten die letrozol gebruiken (gepoolde data uit klinische studies en post marketing ervaringen met letrozol: SmPC Letrozol 37 ). In de combinatiebehandeling met Tyverb zal bij diarree dosisaanpassing van letrozol meestal niet nodig zijn. Het is niet mogelijk de dosering letrozol te verminderen. Alleen stoppen is een mogelijkheid. Geen doseringsaanpassing 1e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. Hervat behandeling met 100% van de startdosering 2e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. Hervat behandeling op 75% van de startdosering 3e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. Hervat behandeling op 50% van de startdosering 4e episode: beëindig de behandeling Startdosering 4 mg, vervolgens 2 mg elke 4 uur of na elke stoelgang met diarree Behandeling voortzetten totdat 12 uur geen diarree is gesignaleerd Wanneer milde tot matig ernstige diarree langer dan 24 uur aanhoudt, dosering loperamide verhogen tot 2 mg per 2 uur en orale antibiotica starten (bv codeine) zie adviezen graad 3-4 vloeistoffen om verloren vocht en mineralen aan te vullen inclusief roomijs mager vlees en eieren Tabel 3: adviezen voor management van diarree, gerelateerd aan behandeling met Tyverb 22 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 22 05.06.2013 12:38:36

Graad 3 Graad 4 Ernst van diarree (NCI CTCA E graad v3.0) 23 Tyverb dosering 2 NB. In de productinformatie van Tyverb wordt onderbreken of staken van de behandeling in overweging gegeven in geval van bijwerkingen graad 2. De behandeling kan worden hervat met 1250 mg/dag wanneer de toxiciteit vermindert tot graad 1. Wanneer de toxiciteit zich herhaalt, dan dient na onderbreking te worden hervat met 1000 mg/dag. De aanvullingen in dit overzicht zijn gebaseerd op ervaringen van artsen binnen het klinische studie programma van Tyverb. Toename van >7 stoelgangen per dag t.o.v. baseline; incontinentie; noodzaak voor IV vloeistoffen; ernstige toename in hoeveelheid ontlasting; interferentie met dagelijkse activiteiten Bij elke episode: onderbreek Tyverb behandeling voor minstens 14 dagen totdat toxiciteit graad 1. Hervat behandeling met 1250mg/dag of dosering verminderen tot 1000 mg/dag Levensbedreigende situatie, noodzaak voor IC -opname (bv hemodynamische collaps) Bij elke episode: onderbreek Tyverb behandeling voor minstens 14 dagen totdat toxiciteit graad 1. Hervat behandeling met verlaagde dosering of overweeg beëindigen van de behandeling Letrozol 18 Capecitabine dosering 3 Behandeling van diarree 19,21 Supportive care 19,21 Diarree komt voor bij 1-10% van de patiënten die letrozol gebruiken (gepoolde data uit klinische studies en post marketing ervaringen met letrozol: SmPC Letrozol 37 ). In de combinatiebehandeling met Tyverb zal bij diarree dosisaanpassing van letrozol meestal niet nodig zijn. Het is niet mogelijk de dosering letrozol te verminderen. Alleen stoppen is een mogelijkheid. 1e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. graad 1. Hervat behandeling op 75% van de startdosering 2e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. Hervat behandeling op 3e episode: beëindig de behandeling 1e episode: beëindig de behandeling, of wanneer de arts toch wil doorbehandelen, onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. Hervat behandeling op 50% van de startdosering 2e episode: beëindig de behandeling geval van koorts of graad 3-4 neutropenie of wanneer symptomen langer dan 24 uur aanhouden gesignaleerd levensbedreigende complicaties optreden Wanneer een patiënt graad 1 of 2 diarree heeft met complicaties (zoals buikkrampen, ernstige misselijkheid of braken, afgenomen performance status, koorts, sepsis, graad 3 of 4 neutropenie, dehydratie), dan dient gehandeld te worden als bij een graad 3-4 diarree. 23 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 23 05.06.2013 12:38:36

7.4 Cardiale bijwerkingen Zoals met andere HER2-gerichte therapieën wordt Tyverb geassocieerd met meldingen van verminderde linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF). 2 LVEF werd nauwgezet gecontroleerd tijdens klinische trials met Tyverb. Afname van LVEF werd gedefinieerd als een teken of symptoom van verslechtering van LVEF, dat was: symptomatisch, zonder rekening te houden met de graad van afname (NCI CTCAE graad 3 of 4) asymptomatisch, maar met een afname van 20% ten opzichte van de uitgangswaarde, en lager dan de normaalwaardebenedengrens (NWB) die in de instelling wordt gehanteerd. Over alle klinische studies genomen is afname van LVEF gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten die Tyverb kregen, en was het asymptomatisch in meer dan 90% van de gevallen. Symptomatische afname van LVEF is waargenomen bij ongeveer 0,1% van de patiënten die Tyverb als monotherapie kregen; alle afwijkingen verdwenen na het staken van Tyverb. 2 Afname van LVEF werd gemeld bij 2,5% van de patiënten die in klinische registratiestudies Tyverb in combinatie met capecitabine kregen, in vergelijking met 1,0% van de patiënten die alleen capecitabine kregen. 2 LVEF gebeurtenis Tyverb dosering 2 LVEF onder NWB Onderbreek behandeling met Tyverb Tyverb kan worden hervat met 1000 mg/dag na 2 weken als LVEF herstelt tot normaal en de symptomen verdwijnen1 Controleer de LVEF regelmatig na instellen van de behandeling Als de symptomen zich opnieuw voordoen en/of de daarop-volgende LVEF-stijging een LV EF < NWB, stop dan de behandeling met Tyverb LVEF gebeurtenis NCI CTCAE graad 1 of graad 2* of LVEF NWB Handhaaf dosisniveau Symptomatische LVEF gebeurtenis of LVEF gebeurtenis NCI CTCAE graad 3 of graad 4 Onderbreek behandeling met Tyverb Tyverb kan na 2 weken opnieuw worden gestart met 1000 mg/dag als LVEF zich herstelt tot normaal en de symptomen verdwijnen1 Controleer de LVEF regelmatig na instellen van de behandeling Als symptomen zich opnieuw voordoen, stop dan de behandeling met Tyverb NWB = normaalwaarden benedengrens van de instelling *Ernst van de linksventriculaire systolische disfunctie (NCI CTCA E gradatie v 3.0) 12 Graad 1 = Asymptomatisch, ejectiefractie in rust (EF) < 60-50%; verkorting fractie (SF ) < 30-24% Graad 2 = Asymptomatisch, ejectiefractie in rust < 50-40%; verkorting fractie (SF ) < 24 15% Graad 3 = Symptomatisch, CHF (hartdecompensatie met stuwing) die reageert op behandeling; EF < 40-20%; SF <15% Graad 4 = Refractaire CHF of slecht onder controle; EF < 20%; behandeling geëndiceerd (zoals pacemaker, ventriculaire reductie chirurgie of harttransplantatie). Tabel 4: aanbevelingen voor management van verminderde LVEF, geassocieerd met Tyverb in combinatie met capecitabine 24 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 24 05.06.2013 12:38:36

Cardiale controle Om te controleren of de LVEF-waarde binnen de normaalwaarden van de instelling valt, moet deze bij alle patiënten worden onderzocht door middel van een echocardiogram (ECHO) of MUGA-scan, voordat met de Tyverb-behandeling wordt begonnen. LVEF moet ook worden gecontroleerd gedurende de behandeling om er zeker van te zijn dat deze niet daalt beneden een onacceptabel niveau. 2 De vervolgonderzoeken moeten op dezelfde manier worden uitgevoerd als het onderzoek naar de uitgangswaarde. Er is geen specifieke aanbeveling voor het aantal keren dat de LVEF moet worden onderzocht. 19 Aanbeveling voor het management van afgenomen LVEF Tabel 4 voorziet in aanbevelingen voor het management van afgenomen LVEF, geassocieerd met Tyverb-therapie. Tyverb moet worden gestaakt bij patiënten met symptomen geassocieerd met afgenomen LVEF met NCI CTCAE-graad 3 en hoger en/of als de LVEF zakt beneden de NWB. 2 Tyverb kan worden hervat met een gereduceerde dosis (1000 mg/dag) na minimaal twee weken, als de LVEF herstelt tot normaal en de patiënt asymptomatisch is. 7.5 Pulmonale bijwerkingen Interstitiële pneumonitis/longziekte is gemeld met kleinmoleculaire EGFR- remmers. 24 Interstitiële longziekte (ILD) is een algemene term voor een verscheidenheid aan chronische longafwijkingen, die de long op drie manieren kunnen aantasten. Ten eerste: het longweefsel is beschadigd op een bekende of onbekende manier. Ten tweede: de alveolaire tussenschotjes raken ontstoken. Ten derde: littekenvorming (of fibrose) begint in het interstitium (of weefsel tussen de alveoli) en de longen verliezen hun elasticiteit. Interstitiële pneumonitis (ook bekend als pulmonale fibrose) komt als vorm van ILD het meest voor. Patiënten met ILD vertonen kortademigheid bij inspanning en een nietproductieve droge hoest. Controle van pneumonitis is daarom een belangrijk element van het Tyverbklinisch programma. In de klinische registratietrial zijn geen gevallen van interstitiële pneumonitis waargenomen bij patiënten die Tyverb in combinatie met capecitabine kregen. Echter, over alle klinische trials is de incidentie van pneumonitis geschat op 0,1%. Aanbevelingen voor management van ILD/pneumonitis Patiënten die Tyverb krijgen, moeten worden gecontroleerd op symptomen van pulmonale toxiciteit, en Tyverb moet worden gestaakt bij patiënten die ernstige pulmonale symptomen ervaren met een NCI CTCAE-graad 3 of hoger. 25 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 25 05.06.2013 12:38:36

7.6 Hepatobiliaire bijwerkingen Hepatobiliaire bijwerkingen (vooral verhoogde leverenzymen en/of verhoogd bilirubine) is gemeld tijdens de behandeling met Tyverb. In zeldzame gevallen kunnen deze een fataal verloop hebben. Dergelijke bijwerkingen zijn regelmatig gemeld ( 1/100 tot < 1/10) bij patiënten die in de registratiestudie een combinatie van Tyverb en capecitabine kregen. De incidentie van hepatobiliaire bijwerkingen gedurende het gehele klinisch onderzoek met Tyverb is geschat op 0,4%. Hepatobiliaire bijwerkingen zijn gemeld met andere tyrosine kinaseremmers 25 en ook geassocieerd met capecitabinebehandeling. Aanbevelingen voor management van hepatobiliaire bijwerkingen De leverfunctie (transaminases, bilirubine en alkalische fosfatase) moet worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling en daarna maandelijks of indien klinisch geïndiceerd. Tyverb moet worden gestaakt als veranderingen in de leverfunctie ernstig zijn en de behandeling bij deze patiënten moet niet worden hervat. 7.7 Rash en andere dermatologische bijwerkingen Bij behandeling met EGFR-remmers worden bijwerkingen aan huid, haar en nagels gemeld die worden gerelateerd aan remming van EGFR in de epidermis, haarfollikels en het nagelbed. 26,27 In de registratiestudie van Tyverb + letrozol werd in de combinatiebehandeling rash (huiduitslag) gemeld bij 28 % van de patiënten in graad 1, 15% graad 2, 7% graad 3 en 0% graad 4 versus in de letrozol+placebo groep 11 % in graad 1, 2% graad 2, 0% graad 3 en 0% graad 4. In de registratiestudie van Tyverb + capecitabine werd rash (huiduitslag) gemeld bij ongeveer 28% van de patiënten die met Tyverb in combinatie met capecitabine werden behandeld, vergeleken met 14% van de patiënten die alleen met capecitabine werden behandeld (graad 1- en 2-events: 26% vs. 13%). 2,15 Huiduitslag als gevolg van behandeling met Tyverb is in het algemeen mild tot matig ernstig en slechts zelden pruritis; ernstige dermatologische bijwerkingen komen zelden voor. Papulopustulaire huiduitslag op de romp, soms ook in het gezicht of op het hoofd zijn regelmatig gemeld. Deze vorm van uitslag kan lijken op seborrhoeische dermatitis, folliculitis of een acneïforme drugeruptie, maar verschilt van acne vulgaris. Maculopapulaire rash op de romp kan ook voorkomen. Aanbevelingen voor management van huiduitslag (rash) Er zijn geen eenduidige evidence-based behandelingen bekend voor management van rash of andere dermatologische bijwerkingen als gevolg van de behandeling met Tyverb. 19 De aanbevelingen in tabel 5 zijn gebaseerd op de richtlijnen die werden gehanteerd in een aantal klinische studies met Tyverb. 28 Bij de meeste patiënten herstellen de dermatologische bijwerkingen die het gevolg zijn van de behandeling met Tyverb meestal tijdens de behandeling, zonder dat de behandeling onderbroken hoeft te worden. Soms gebeurt dat na een tijdelijke onderbreking van de behandeling of na het beëindigen van de behandeling. In klinische studies met Tyverb konden veel patiënten de behandeling hervatten met dezelfde dosering nadat de huiduitslag was verdwenen. 19 De beslissing tot medicamenteuze interventie (orale of uitwendige antibiotica of uitwendige corticosteroïden) is de verantwoordelijkheid van de voorschrijvend arts. In geval van uitgebreide, persisterende of terugkerende huidproblemen wordt aangeraden door te verwijzen naar een dermatoloog. Ook kunnen lokaal geldende dermatologische richtlijnen worden geraadpleegd. Aanbevelingen voor behandeling van andere dermatologische bijwerkingen Afwijkingen aan de nagels en paronychia kunnen incidenteel bij behandeling met Tyverb voorkomen (gemeld bij minder dan 1% van de patiënten). Voor paronychia worden lokale antiseptische behandeling en lokale potente corticosteroïden in combinatie met behandeling met tetracycline aanbevolen. Als geen verbetering optreedt, wordt verwijzing naar een dermatoloog aanbevolen. Ook zijn zilvernitraatapplicaties beschikbaar die met een stick kunnen worden opgebracht. 26 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 26 05.06.2013 12:38:36

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 27 05.06.2013 12:38:36 27

7.8 Hand-voetsyndroom Hand-voetsyndroom of palmar-plantair erythrodysesthesie (PPE) is een algemeen bekende bijwerking van bepaalde cytostatica, zoals capecitabine. 3 Symptomen betreffen: tinteling, doof gevoel, pijn, zwelling, rood worden, schilfering of blaarvorming op de handpalmen en voetzolen. 3 In de registratiestudie met Tyverb werd in vergelijking met capecitabine alleen, geen toename gezien in de incidentie van de ernst van hand-voetsyndroom bij het toevoegen van Tyverb aan capecitabine. De meeste bijwerkingen waren graad 1 of graad 2 in ernst en verdwenen vanzelf tijdens de behandeling van de patiënt. Aanbevelingen voor behandeling van handvoetsyndroom Volg de lokale richtlijnen en/of raadpleeg de capecitabine SmPC-tekst. Voor patiënten die graad 2- of graad 3-handvoetsyndroom ontwikkelen, is het nodig om de capecitabinetherapie te onderbreken tot de symptomen verdwijnen of afnemen tot graad 1. Bij graad 3-hand-voetsyndroom moeten vervolgdoseringen capecitabine worden verlaagd (zie tabel 6). Er zijn geen onderbouwde mogelijkheden voor de behandeling van hand-voetsyndroom. Management richt zich daarom op bescherming van handen en voeten en het vermijden van wrijven en warmte, die de symptomen erger maken. 28 NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 28 05.06.2013 12:38:36