ASD symptoms in children with ADHD ADHD & ASD - probleem Familial and genetic underpinnings Judith Nijmeijer Promotores: Ruud Minderaa, Jan Buitelaar Co-promotores: Catharina Hartman, Pieter Hoekstra Classificatie issues: Stricte scheiding ADHD-ASD in de DSM-IV en ICD-10 PDDNOS criteria ontbreken ADHD & ASD ADHD & ASD DSM-IV beschrijvingen zijn duidelijk verschillend Echter: praktijk = anders Veel symptoomoverlap Uit zich ook in wisselingen van diagnose door de tijd (Fein e.a., 2005) Prevalentie 20-50% ASD bij kk met ADHD 30-80% ADHD bij kk met ASD Oorzaken Gedeelde etiologie? Familiale aggregatie Tweelingonderzoek Moleculair genetisch nog schaars ADHD & ASD gedeelde genen? Overlappende linkage resultaten Associatie met dopamine en serotonine gerelateerde kandidaatgenen Zeldzame mutaties, o.a. CNVs 22q11 deletie (met COMT) Klinefelter syndroom Onderzoeksvragen Is ASD in ADHD familiaal? Spelen gen x omgeving effecten een rol bij het ontstaan van ASD symptomen bij kinderen met ADHD? Kunnen we risicogebieden vinden die een rol kunnen spelen bij het ontstaan van ASD symptomen bij kinderen met ADHD? 1
Sample - IMAGE Sample - TRAILS Groot, internationaal, Kaukasisch ADHD-CT sample 5-17 jaar Exclusie van kk met klassiek autisme G & E data voor 207 ADHD probands Linkage data voor 1143 ADHD probands en 1453 siblings G&E data voor 439 kk uit bevolkings en klinisch cohort, 10-13 jaar CBCL-scores op de ADHD-schaal >93 e percentiel ASD-maat 1 VISK Gericht op hele ASD spectrum 49 items 6 subschalen; 4 duidelijk gelinked aan DSM ASD-definitie 3-point scale Afgelopen 2 maanden ASD-maat 2 SCQ Autisme-screener 40 items gebaseerd op ADI-R 3 subschalen die corresponderen met DSM autisme domeinen (sociaal, communicatie, stereotypieën-beperkte interessen) Ja/nee vragen Helft v items retrospectief over lftd 4-5 jr Familialiteit van ASD symptomen in ADHD? Correlatie VISK en ADHD 0.28-0.40 Cross-sibling correlaties VISK 0.28 (p <0.001), ook na correctie voor ADHD Cross-sib cross trait correlaties n.s. (Proband VISK met sib ADHD) Conclusie familialiteit ADHD en ASS symptomatologie toont enige correlatie ADHD en ASS beide familiaal Echter: familialiteit van ASS en ADHD is onfhankelijk van elkaar! 2
GxE studie GxE studie Kandidaatgenen: 5-HTT & COMT Perinatale risico factoren: Laag geboortegewicht Roken tijdens de zwangerschap ASD-symptomen VISK COMT: Val158Met polymorphisme 5-HTT: 5-HTTLPR insertie/deletie polymorphisme Roken en laag geboortegewicht > gedichotomiseerd (0-1) Statistiek: lineaire regressie Confounders: sexe, leeftijd, SES, angst, oppositioneel gedrag TRAILS als replicatie-sample Resultaten GxE Resultaten GxE COMT Val-Val + roken > meer stereotypieën 5HTTLPR S-S + roken > meer teruggetrokken gedrag 5HTTLPR S-S + laag geboortegewicht > meer rigide gedrag (Deels) gerepliceerd in TRAILS Linkage studies Genome-wide QTL linkage SCQ vs VISK scores als kwantitatieve trekken Internationaal vs NL sample 5407 SNP s (Single Nucleotide Polymorphisms) Linkage studie SCQ 1143 probands, 1453 sibs Totaalscore en scores op SCQ subschalen als uitkomstmaten Multipoint, regression-based linkage; Merlin Leeftijd, geslacht, en later ADHDscores als covariaten 1.000 simulaties onder de 0- hypothese van geen linkage 3
Thresholds Chromosome 12q24 Chromosome 15q24; pleiotroop? Chromosome 7q36 7q2.2-36.21 best gerepliceerde ASS locus! Piek bevat PAX1P1 (Alzheimer!) Chromosome 16p13 vlakbij eerder suggestieve linkage Chromosome 18p11 (LOD 3.216) Adenylate cyclase activating polypeptide (ADCYAP1)? 4
Resultaten-Discussie 15q: pleiotroop? Andere loci lijken ASD specifiek, 7q ligt in meest gerepliceerde regio v autisme 18p bijna significante LOD, vlakbij interessant gen (ADCYAP1) plus eerder gevonden bij Asperger IMAGE vond andere loci voor ADHD 1p36 9p23 11q21 Dus ook hier blijkt: onafhankelijke loci voor ASS en ADHD Linkage studie VISK 261 probands, 354 sibs Linkage voor VISK totaal + subschaal scores én voor ADHD score Merlin-regress Daarna associatie-analyse (LWAS) in alle significante en suggestieve loci LWAS: SNP-data uit GAIN + data geïmputeerd obv HapMap data Resultaten linkage - VISK Significante locus op 7q11.23 Relatie met autisme en Williams syndrome 9 suggestieve loci, 4 mogelijk pleiotroop (4q, 7p, 18q, 22q) Echter: niet gevonden bij analyses met ADHD-symptomen als QT Conclusies ASS en ADHD komen vaak samen voor Beide erfelijk, maar grotendeels onafhankelijk van elkaar Aannemelijk dat gen*e interacties belangrijke rol spelen Eerste aanwijzingen voor kandidaat regio s in genoom Toekomstig onderzoek REPLICATIE!! Functionele betekenis gengebieden Betekenis ASD symptomen bij kinderen met ADHD bijv. voor prognose en behandeling Kernverschillen tussen ADHD en ASD vooral mbt sociaal functioneren Verder bestuderen van onderliggende deficits oa dopaminerge en serotonerge systemen 5
Vragen? 6