Omniplasma : extra veiligheid in vele stappen Kennisplatform Transfusiegeneeskunde, 4 april 2013 Christine Kramer
Belangrijk Veiligheid staat voorop bij de bloedvoorziening Diverse maatregelen dragen bij aan een veilige bloedtransfusieketen van donor tot patiënt De bloedvoorziening in Nederland is qua veiligheid van een hoogstaand niveau
Terug van weggeweest.. In de periode 1996 2002 was er ESDEP Gepoold + SD-behandeld plasma Grondstof afkomstig van Sanquin Bereiding tot ESDEP door Octapharma Gestopt vanwege: - risico van prionentransmissie => veiligheid (- klachten mbt product: breuk en hyperfibrinolyse) Nu nieuw proces waarbij een prionreducerende productiestap aanwezig is Advies vanuit MAR Sanquin Omniplasma aan het productassortiment toe te voegen
Wat is Omniplasma? Lijkt op versbevroren plasma (FFP), want: - zelfde indicaties - AB0-afhankelijk - is ook bevroren - handelingen gelijk aan FFP Maar: - gepoold plasma product (380 / 760 kg, ca. 600 / 1200 donaties) - geneesmiddel - virus- en prionreducerende processtappen
Een geneesmiddel, waarom??? Oude regelgeving: pools > 12 donors Nieuwe regelgeving: industrieel bereidingsproces Voor Omniplasma ca. 600 donaties + industrieel bereidingsproces Requirement for the collection, processing and quality control of blood, blood components and plasma derivatives, WHO Technical Report Series, No. 840 (1994) Guideline on plasma-derived medicinal products, EMA/CHMP/BWP/706271/2010 DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL OF 6 NOVEMBER 2001 ON THE COMMUNITY CODE RELATING TO MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE
Productieproces Omniplasma Snel ontdooien en poolen van single donor FFP Volledige celverwijdering door filtratie S/D behandeling en verwijderen van S/D reagentia Prionreductiestap Sterielfiltreren (0,45 µm en 0,2 µm) Aseptisch afvullen (200 ml) & snel invriezen (-60 C) Kwaliteitscontrole en interne chargevrijgifte Externe chargevrijgifte door autoriteiten Omniplasma
Productieproces Omniplasma: Verwijdering van cellen en celfragmenten Verwijdering van cellen en celdebris met industrieel filter (1 µm filter) Afwezigheid cellen => minder bijwerkingen Snel ontdooien en poolen van single donor FFP Volledige celverwijdering door filtratie S/D behandeling en verwijderen van S/D reagentia Prionreductiestap Steriel filtreren (0,45 µm en 0,2 µm) Aseptisch afvullen (200 ml) & snel invriezen (-60 C) Kwaliteitscontrole en interne chargevrijgifte Externe chargevrijgifte door autoriteiten Omniplasma Telkamer: geen cellen detecteerbaar Industrieel filter (dieptefilter)
Productieproces Omniplasma: Verwijdering van cellen en celfragmenten MB= methyleenblauw-behandeld plasma Barz D. Detection of antigen structures in blood cells in differently prepared plasma presentations. Anaesthesiol Reanim 1994; 19:155 158.
Productieproces Omniplasma SD-behandeling S= solvens: Tri(n-butyl)phosphate (TNBP) D= detergens: Octoxynol-9; Triton X-100 Snel ontdooien en poolen van single donor FFP Volledige celverwijdering door filtratie S/D behandeling en verwijderen van S/D reagentia Prionreductiestap Steriel filtreren (0,45 µm en 0,2 µm) Aseptisch afvullen (200 ml) & snel invriezen (-60 C) Kwaliteitscontrole en interne chargevrijgifte Externe chargevrijgifte door autoriteiten Omniplasma voor inactivering van enveloped (lipide-omhulde) virussen zoals -HIV - HCV -HBV -WNV -CMV Bij Octaplas geen melding van transmissie van enveloped virussen
Productieproces Omniplasma SD-behandeling solvens/detergens: TNBP and Triton X-100 DNA / RNA AIDS-virus HIV lipide envelop eiwitmantel
Productieproces Omniplasma SD-behandeling SD-behandeling is effectief voor inactiveren van enveloped virussen Een virusreductie van 4 log 10 wordt beschouwd als een effectieve reductie De reductiefactor wordt uitgedrukt in logaritme: 1 log 10 => reductiefactor 10 (90% reductie) 2 log 10 => reductiefactor 100 (99% reductie) 3 log 10 => reductiefactor 1.000 (99,9% reductie) 4 log 10 => reductiefactor 10.000 (99,99% reductie)
Uitvoering virusvalidatiestudie Downscaling van proces (laboratoriumsetting) Spiking van startmateriaal met hoge titer virus Meten van virustiter voorafgaande aan de processtap Uitvoering processtap Meten van virustiter na uitvoering van de processtap Berekenen van reductiefactor Reductiefactor = Log 10 virustiter voor processtap virustiter na processtap
Resultaten validatiestudie SD-behandeling HIV: Valid for HIV1/2 Total inactivation 4 log 10 to LOD within 1 minute, i.e. 98.9% time-safety-margin PRV: Model for HBV Total inactivation 4 log 10 to LOD within 1 minute, i.e. 98.9% time-safety-margin 6.3 log 10 6.3 log 10 Red line = kinetics Blue square = below limit of detection (LOD)
Verwijderen van SD-chemicaliën Tijdens het zuiveringsproces worden de SD-chemicaliën verwijderd Olie-extractie (fasescheiding mbv wonderolie) gevolgd door hydrofobe interactiechromatografie (C18-kolom) (vaste-fase-extractie) In eindproduct: TNBP 2 μg/ml Triton X-100 5 μg/ml Bijkomstigheid van deze chromatografie is dat deze bijdraagt aan verwijdering van zowel enveloped als non-enveloped virussen
Omniplasma en virusveiligheid Donorselectie en donorscreening Additionele NAT-screening voor HAV en Parvovirus B19 op minipools (resp. 480 en 96 monsters) Plasmapool voor productie max. 10 IE/µl Parvovirus B19 (Ph.Eur. 1646) SD-behandeling; effectief voor enveloped virussen Verwijdering SD-chemicaliën met als bijkomstigheid verwijdering van alle typen virussen Immuunneutralisatie; aanwezigheid van neutraliserende antistoffen tegen - hepatitis A-virus - parvovirus B19 - hepatitis E-virus? NB: effectiviteit van immuunneutralisatie is afhankelijk van viral load en hoeveelheid en effectiviteit antistoffen
Immuunneutralisatie Y VP Y Y YAntibodies against VP Y VPR VP = Virus protein VPR = Virus protein receptor
Productieproces Omniplasma Verwijderen van pathogenen: prionen Snel ontdooien en poolen van single donor FFP Volledige celverwijdering door filtratie S/D behandeling en verwijderen van S/D reagentia Prionreductiestap Steriel filtreren (0,45 µm en 0,2 µm) Aseptisch afvullen (200 ml) & snel invriezen (-60 C) Kwaliteitscontrole en interne chargevrijgifte Externe chargevrijgifte door autoriteiten Prionen zijn pathogene eiwitten Prionen veroorzaken neurodegeneratieve ziektes zoals scrapie, BSE, Kuru en Creutzfeldt-Jakob ziekte Overdracht van prionen door eten van met BSE geïnfecteerd vlees Humane variant van BSE => variant Creutzfeldt-Jakob ziekte (vcjd) Omniplasma
Verwijderingsstappen: prionen In vergelijking tot productieproces Octaplas (ESDEP) wordt bij Octaplas LG en Omniplasma een prionreductiestap toegepast Prionreductie: affiniteitschromatografie met prion-specifieke ligand (ProMetic Biosciences, Cambridge, UK) Tests zijn uitgevoerd conform: vigerende CHMP position statement on Creutzfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products. T-E Svae et al. Prion safety of transfusion plasma and plasma-derivatives typically used for prophylactic treatment. Transfus Apher Sci. 2008 Aug;39(1):59-67. A. Neisser-Svae et al. Prion removal effect of a specific affinity ligand introduced into the manufacturing process of the pharmaceutical quality solvent/detergent (S/D)-treated plasma OctaplasLG. Vox Sang. 2009 Oct;97(3):226-33.
Productieproces Omniplasma Verwijderen van pathogenen Prion protein (PrP Sc ; vcjd) Enveloped (HIV; top) and non-enveloped (HAV; bottom) viruses Bacteria (E. coli; top, S. aureus; bottom) Parasites (Trypanozoma cruzi; top, P. falciparum; bottom) The highly infectious units have a molecular diameter of 17-27 nm Affiniteitschromatografie Most viruses have a capsid diameter of 18-120 nm. SD-behandeling + immuunneutralisatie Almost all bacteria range from 0.5 to 5 μm in size. sterielfiltratie (0,2 μm) The parasite lifecycle stage found in blood varies from 1.0 to 20 μm in size.
Omniplasma: Biochemische aspecten Omniplasma is een gepoold product; hierdoor geen grote variaties in samenstelling in tegenstelling tot versbevroren plasma Controles op productiepool Controles op eindproduct Interne vrijgifte Vrijgifte door OMCL (Official Medicines Control Laboratory)
QC parameters voor vrijgifte Parameters FFP (plasma ref SQ) Ph.Eur. 6.3 01/2009:1646* FPS** Omniplasma Octaplas LG Mean (n=6) ± Std.dev. Totaal eiwit [mg/ml] 50 45 45-70 58 ± 1 Fibrinogeen [mg/ml] (2.0-4.0) n.s. 1.5-4.5 2.6 ± 0.1 FV [IU/mL] 0.7 0.5 0.5 0.8 ± 0.1 FVIII [IU/mL] 0.7 0.5 0.5 0.8 ± 0.1 FXI [IU/mL] 0.7 0.5 0.5 0.9 ± 0.1 aptt [sec] (lab.afh. 35) n.s. 23-40 30 ± 1 NaPTT [sec] 150 150 362 ± 52 Proteïne C [IU/mL] ( 0.7) 0.7 0.7 0.95 ± 0.08 Proteïne S [IU/mL] ( 0.6) n.s. 0.3 0.61 ± 0.04 Plasmine inhibitor [IU/mL] 0.72-1.32*** 0.2 0.2 0.56 ± 0.06 * Europese farmacopee: beschrijft eisen voor farmaceutische producten ** Finished product specification *** Ref op basis van 100 gezonde bloeddonors Voor meer parameters zie SPC
QC parameters voor vrijgifte Parameters Ph.Eur. 6.3 01/2009:1646 FPS** Omniplasma Octaplas LG Mean (n=6) ± Std.dev. ph 6.5-7.6 7.0-7.6 7.3 ± 0.0 Osmolaliteit [mosmol/kg] 240 320-420 360 ± 5 Natrium [mmol/l] 200 200 163 ± 3 Kalium [mmol/l] 5.0 5.0 3.6 ± 0.1 Calcium [mmol/l] 5.0 5.0 1.9 ± 0.1 Citraat [mmol/l] 25 15-25 22 ± 1 Fosfaat [mmol/l] n.s. 2.0-7.5 5.7 ± 0.4 Glycine [mg/ml] n.s. 4.0-6.0 5.1 ± 0.1 TnBP [µg/ml] < 2 2.0 Comply (<0.5) Octoxynol [µg/ml] < 5 5.0 Comply (<1.9) Anti-HAV IgG [IU/mL] 1 1 2.3 ± 0.6 Anti-HEV IgG [IU/mL]* 0,2 0,88 ± 0,22 Anti-B19 IgG [IU/mL] n.s. 20 34 ± 3 n.s., not specified. Fysiologisch, maar geen QC: viscositeit +20 C = 1.63 mpa s (1.5-1.7 is normale range voor plasma)
Omniplasma: proteïne S en α2-antiplasmine Hellstern, et al Transfus Med Hemother. 2011;38(1):65-70
Overzicht Octaplas (1992) Octaplas LG (2009) Omniplasma (2012) Virusveiligheid SD-behandeling SD-behandeling SD-behandeling Immuunneutralisatie Immuunneutralisatie Immuunneutralisatie Prionenreductie Geen Affiniteitschromatografie met prionspecifiek ligand α2-antiplasmine Verlaagd Verhoogd tov Octaplas (tgv kortere tijdsduur SD-behandeling) Proteïne S Verlaagd Verhoogd tov Octaplas (tgv kortere tijdsduur SD-behandeling) Affiniteitschromatografie met prionspecifiek ligand Verhoogd tov Octaplas (tgv kortere tijdsduur SDbehandeling) Verhoogd tov Octaplas (tgv kortere tijdsduur SDbehandeling) Grondstof Diverse buitenlandse plasmabronnen Diverse buitenlandse plasmabronnen Sanquinplasma : onbetaald en vrijwillig NL plasma
Bewaren van Omniplasma Houdbaarheid van 4 jaar Bewaren bij -18 C (buiten invloed van licht) Conform SPC: 24 uur ontdooid bij + 2-8 C, 8 uur bij kamertemperatuur (+ 20 tot + 25 C) Omniplasma is een geneesmiddel, de SPC omschrijft productkarakteristieken, gebruik en opslag Bij een geneesmiddel gaat het om werkzaamheid en veiligheid; toepassing van het geneesmiddel in lijn met de SPC bewaakt deze parameters Gebruik buiten SPC: niet wenselijk; verantwoordelijkheid ligt bij de behandelaar; er moet duidelijke motivatie voor afwijking zijn Summary of Product Characteristics opvragen via: www.cbg-meb.nl
Bewaren van plasma Bewaren FFP (Sanquin Bloedwijzer 12.4, Transfusiegids 1.1.2): -25 C, 2 jaar (nb: geteld vanaf de afname van het plasma!) bij voorkeur onmiddellijk gebruiken na ontdooiing: max. 24 uur bij +2 C tot +6 C of 6 uur bij +18 C tot +25 C CBO Richtlijn Bloedtransfusie mbt ontdooid plasma: - rekbaar, maar: Bij voorkeur dienen ontdooide plasmaproducten zo snel mogelijk te worden toegediend, echter met behoud van voldoende stollingsactiviteit kan het product ook bij 2-6 ºC worden bewaard gedurende minstens 24 uur. - met betrekking tot ftalaten (weekmakers): Gezien het ontbreken van alternatieven moeten de voordelen van ontdooid plasma op de plank voor onder andere traumachirurgie worden afgewogen tegen de nadelen van de toxiciteit.
Argumenten tegen lang ontdooid bewaren Afname activiteit stollingsfactoren Risico microbiologische groei Toename van weekmakers (ftalaten): - weekmakers aanwezig in zakken, lossen vooral op in lipofiel milieu - DEHP (di-ethylhexylphthalate) en afbraakproduct MEHP (monoethylhexylphtalate) - temperatuur en tijd zijn bepalende factoren voor de mate van lekkage en omzetting naar MEHP
Ftalaten Conclusion 3.4.15: http://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_scenihr/docs/scenihr_o_014.pdf
Stollingsfactoren Octaplas LG 6 uur 24 uur Immediately after thawing 6 h After thawing 24 h After thawing 6 days After thawing Fibrinogen mg/dl 280 (273 284) 281 (275 287) 279 (271 287) 287 (275 299) FII% 91 (89 94) 94 (92 97) 94 (92 97) 89 (87 92) FV% 95 (91 99) 96 (93 99) 94 (93 97) 80 (76 85) FVII% 93 (92 95) 94 (90 95) 88 (86 90) 74 (71 76) Factor VII FVIII% 72 (68 78) 68 (63 74) 65 (63 69) 53 (48 56) FIX% 87 (83 92) 87 (84 89) 89 (86 93) 86 (83 90) FXI% 100 (96 102) 100 (97 103) 99 (96 102) 87 (85 90) fps% 87 (84 91) 88 (87 92) 85 (83 87) 83 (81 84) PC% 92 (89 94) 92 (90 94) 92 (88 96) 92 (91 94) PI% 57 (56 58) 58 (57 60) 56 (55 57) 56 (54 59) Factor VIII Keller et al. Transfus Apher Sci 2012; 46: 129
TRALI Omniplasma is een gepooled product bestaande uit plasma van mannen en vrouwen Geen rapportage van TRALI (6,5 miljoen eenheden in 2 miljoen patienten: geen TRALI, Hellstern et al) - door poolen verdunnen van antistoffen die bijwerkingen kunnen veroorzaken; - mogelijke neutralisatie van leukocytenantistoffen; - afwezigheid celfragmenten door productieproces Hellstern, et al Transf Apher Sci. 2008; 39: 69 Sachs U.J. et al. Transfusion 2005; 45: 1628
Allergische reacties Reductie in ernst en aantal (minus 80-90%) allergische reacties Verdunningseffect (verdunnen van allergenen) Eenheden x1000 FFP: 5,96/10.000 S/D-plasma: 0,38/10.000 Factor 15,6 Octapharma annual report 2011; Hämovigilanz Jahresbericht 2006 http://www.goeg.at/de/berichtdetail/haemovigilanz-jahresbericht-2006.html
Veiligheid in vele stappen Virussen: - extra NAT-screening (HAV en Parvovirus B19) - SD-behandeling voor enveloped virussen - immuunneutralisatie Prionen: - prionreductiestap Microbiologische contaminatie: - sterielfiltratie Transfusiereacties (volgt in presentatie dr. Marian van Kraaij): -TRALI - allergische reacties Geneesmiddel: - GMP (gecontroleerd en gestandaardiseerd) - constante samenstelling - geregistreerd
Tijdslijnen Q4-2012: Voorlichting / product voorstellen bij BTCie en gebruikersraad Q1-2013: Inventarisatie alle ziekenhuizen Verklaring ziekenhuisapotheek/kc-lab (iov met NVZA en IGZ) Q2-2013: Veel belangstelling om van Omniplasma gebruik te gaan maken: - aanleg grotere voorraad Omniplasma Start: - bestaande gebruikers van voorloperproduct - beschikbaar voor specifieke patiëntengroepen Vervolg: Verdere uitrol in afstemming met relatiebeheerders Q-plasma blijft beschikbaar