DEEL 1 Algemene aspecten Hoofdstuk 1 Gerontologie Biogerontologie Laboratoriumwaarden Farmacologie Preventie 8
Biogerontologie T. Mets 1. Variabiliteit van het verouderingsfenomeen in de natuur In de natuur komt het verouderingsfenomeen op de meest uiteenlopende wijze tot uiting. In sommige gevallen kan zelfs niet echt over veroudering gesproken worden, zoals bv bij ééncellige organismen, waar bij elke generatie het moederorganisme verdwijnt en door splitsing aanleiding geeft tot twee dochterorganismen. Eénjarige planten groeien in één jaar tijd vanuit zaad volledig op, ontwikkelen zelf zaad en sterven daarna af. Andere planten kennen een zeer lange levensloop, zoals sommige bomen, waarvan gedocumenteerd is dat zij meer dan duizend jaar oud kunnen worden. Deze bomen sterven niet af door ouderdom, maar meestal door exogene omstandigheden. Zij kunnen ook jonge stekken opleveren. Sommige fruitdragende planten, zoals wijnstokken, worden geteeld door stekken en vinden hun oorsprong in één enkele plant. Alhoewel zij reeds honderden jaren op deze wijze worden vermenigvuldigd, vertonen zij geen verouderingsverschijnselen. Sommige diersoorten (bv zalm, Antechinus buidelmuisje) vertonen geen echte verouderingsverschijnselen: aan het einde van hun leven ontstaat een ineenstorting van het organisme tengevolge van een brutale endocrinologische verstoring. Andere diersoorten (kreeft, schildpad) blijven voortdurend groeien, kunnen zeer hoge leeftijden bereiken en vertonen, voor zover bekend, geen verouderingsverschijnselen. Zoals bij andere zoogdieren ontstaat er bij de mens na de ontwikkelingsfase, een trage afname van een aantal lichaamsfuncties, die uiteindelijk zal leiden tot een verstoorde homeostase en een verminderde kans op overleven. Deze veroudering komt bij de verschillende zoogdiersoorten in een wisselend tempo tot uiting, wat zich vertaalt in een maximale levensduur, die eigen is aan elke soort (zie tabel 1). Tabel 1 Geregistreerde maximale levensduur van zoogdieren Soort Maximale levensduur (jaren) Mens 122 Olifant 70 Paard 46 Chimpansee 44 Gorilla 39 Rhesus aap 29 Kat 28 Hond 20 Eekhoorn 15 Zwarte rat 5 Huismuis 3 Het erg gevarieerd voorkomen van veroudering wijst erop dat het niet gaat om een universeel biologisch fenomeen, maar dat het verouderingspatroon van een species eerder beschouwd moet worden als één van de talrijke kenmerken, waarvan de oorsprong zich bevindt in het genetisch materiaal. 2. Vroegtijdige verouderingssyndromen bij de mens Er bestaan tientallen aangeboren, genetische afwijkingen die resulteren in het vroegtijdig optreden van veroudering. Drie klassieke voorbeelden zijn: Progeria (Hutchinson-Gilford syndroom) Progeria ontstaat door een zeldzame, dominante, de novo mutatie. Kinderen vertonen zeer vlug een extreem verouderd uitzicht, met sterk atrofische huid. Zij ontwikkelen typische ouderdomsziekten zoals hart- en vaatafwijkingen en 9
osteoporose en zij overlijden rond de leeftijd van 12 jaar. Werner syndroom Het Werner syndroom is een zeldzame, autosomale, recessieve genetische aandoening, die voornamelijk optreedt bij consanguïniteit van de ouders. De oorzaak is een beschadiging van het gen voor een helicase, één van de enzymen nodig voor DNA herstel. De vroegtijdige veroudering manifesteert zich bij de jonge volwassene onder vorm van hart- en vaatziekten, type 2 diabetes, cataract en osteoporose. De patiënten overlijden meestal rond de leeftijd van 40 jaar. Down syndroom Het Down syndroom berust op een trisomie-21. De gemiddelde levensverwachting is beperkt tot + 65 jaar. Rond de leeftijd van 45 jaar ontstaat bijna steeds een vroegtijdige vorm van Alzheimer dementie. Om deze redenen wordt ook deze aandoening beschouwd als een vorm van vroegtijdige veroudering. Uit deze voorbeelden blijkt dat letsels op verschillende plaatsen in het genoom aanleiding kunnen geven tot het ontstaan van vroegtijdige veroudering. Telkens gaat het om andere beelden, waarbij deelaspecten van veroudering op de voorgrond staan. Deze vaststelling leidt tot het besluit dat veroudering een uiterst complex gebeuren is, waarbij een groot aantal genen betrokken is. 3. Biologische aspecten van veroudering 3.1. Cellulaire veranderingen In de weefsels ontstaan belangrijke veranderingen op cellulair niveau. Naargelang van het delingsvermogen van de cellen treden verschillende fenomenen op de voorgrond. Traag- of niet-delende cellen (neuronen, hartspiercellen) verminderen met toenemende leeftijd in aantal. Deze afname is meer uitgesproken op sommige plaatsen, zoals in bepaalde hersenstreken. Vermits de cellen niet of nauwelijks vervangen kunnen worden, zal hun verlies rechtstreeks gevolgen kunnen hebben op functioneel vlak. In deze cellen ontstaat ook een toenemende opstapeling van lipofuscine. Deze accumulatie wordt toegeschreven aan niet-elimineerbare eindproducten van het lipidenmetabolisme. Lipofuscine zou geen ongunstige effecten hebben op de werking van de cel en wordt meestal beschouwd als een onschuldig bijproduct van het metabolisme. Snel delende cellen (bv epitheel) of cellen met een groot regeneratievermogen (bv fibroblasten, hepatocyten) blijken niet over een onbeperkte delingscapaciteit te beschikken. Bij maximale stimulatie in vitro van normale somatische cellen vallen alle delingen na een zekere tijd stil. Cellen van oudere individuen vertonen een geringer delingsvermogen, erop wijzend dat in de loop van het leven de delingscapaciteit partieel opgebruikt wordt. Dit verklaart waarom wondheling op oudere leeftijd moeizamer verloopt. Er bestaat een verband tussen het delingsvermogen van cellen en de maximale levensduur van diersoorten (zie figuur 1). Dit was een belangrijk argument om het afnemend delingsvermogen als een relevante manifestatie van veroudering te beschouwen. Om een verklaring te kunnen geven van zowel het afsterven van weinig delende cellen als van het beperkt delingsvermogen werden verschillende theorieën ontwikkeld. Elk van de hier vermelde theorieën werd door observaties ondersteund zodat men mag besluiten dat zij vermoedelijk alle bijdragen tot het verouderingsfenomeen. Deze verschillende theorieën sluiten elkaar dus zeker niet uit, maar overlappen elkaar op sommige punten of vormen aanvullingen. 3.1.1. Somatische mutatietheorie Somatische mutaties zijn mutaties die, spontaan of onder invloed van mutagene factoren, optreden in somatische cellen in de loop van het leven. Cellen bezitten verschillende DNA herstelmechanismen om fouten in het DNA te corrigeren. Indien er problemen bestaan in deze DNA herstelmechanismen dan blijkt de gevoeligheid voor mutaties toe te nemen. Dit is bv het geval voor Xeroderma pigmentosum, een aangeboren afwijking met een grote gevoeligheid voor DNA beschadiging door UV licht, met snelle huidveroudering en frequent optredende huidtumoren tot gevolg. 10
Er blijkt een verband te bestaan tussen de DNA herstelcapaciteit en de maximale levensduur van diersoorten (zie figuur 2). 3.1.2. Vrije radicalen theorie Vrije radicalen, zoals zuurstofatomen die een extra elektron dragen, zijn chemisch erg reactieve producten. Deze vrije radicalen ontstaan als bijproducten van de oxidatieve energiewinning in de cel. Zij reageren brutaal met willekeurige moleculen uit hun omgeving. Daardoor zou er een belangrijke beschadiging kunnen ontstaan. Deze beschadiging kan ook het DNA treffen en op die manier leiden tot somatische mutaties. Cellen bezitten verdedigingsmechanismen tegen vrije radicalen, zoals catalase en superoxide dismutase. Wanneer men van deze beschermende enzymen extra kopieën inbouwt in het genoom van drosophila s, dan blijkt hun overleving toe te nemen (zie figuur 3). Vitamine A, C en E hebben een anti-oxidatieve werking, zodat aan deze stoffen een beschermende werking tegen vrije radicalen toegeschreven wordt. Enkele grote klinische studies konden dit effect echter niet aantonen. In deze studies werd het optreden van tumoren (huid, colon, long) of van hart- en vaatziekten beschouwd als een parameter voor veroudering. In de meeste gevallen bleek er ofwel geen effect te zijn of werd zelfs een ongunstige evolutie vastgesteld. Zo bleek er onder rokers frequenter bronchuskanker te ontstaan wanneer zij supplementen vitamine A innamen (zie figuur 4). Enkel in de preventie van hart- en vaatlijden zijn er beperkte aanwijzingen dat vitamine E nuttig zou kunnen zijn. Van melatonine is aangetoond dat het een anti-oxidatieve werking heeft. Tot nu toe zijn er echter geen overtuigende aanwijzingen dat het product werkzaam is in de preventie van ouderdomsverschijnselen. Calorieënrestrictie, waarbij gezorgd wordt voor een correct aanbod van essentiële voedingselementen, kan een belangrijke verlenging geven van de maximale levensduur. Dit fenomeen werd goed gedocumenteerd voor uiteenlopende diersoorten, zoals drosophila en knaagdieren (zie figuur 5). Bij primaten zijn studies lopend, waarvan intermediaire resultaten wijzen op het gunstige effect van deze interventie. Vergeleken met normaal gevoede dieren zijn deze onder calorieënrestrictie magerder en hebben o.a. lagere waarden voor een aantal risicofactoren zoals bloeddruk, glycemie, insulinemie en lipidemie. Voor de mens zijn geen gegevens beschikbaar. Men schrijft het effect van calorieënrestrictie toe aan een efficiëntere energiewinning in de cel, waardoor er minder vrije radicalen zouden ontstaan. 3.1.3. Fouten catastrofe theorie De foutencatastrofe theorie gaat ervan uit dat de belasting die ontstaat in een cel door fouten in het metabole apparaat te groot kan worden en aanleiding kan geven tot een catastrofe. Deze zal dan het afsterven van de cel tot gevolg hebben. In normale omstandigheden is er op elk ogenblik inderdaad een basaal aantal fouten aanwezig in de verschillende componenten van de cel. Om hieraan te verhelpen bestaan er mechanismen zoals de turn-over van eiwitten of het DNA herstel. Wanneer de foutenlast door extra belasting de capaciteit van de herstelmechanismen overschrijdt, kan de cel zich niet langer in stand houden. Indien de primaire fout zich in het DNA voordoet, kan dit leiden tot een vicieuze cirkel, waarbinnen de foutenlast voortdurend toeneemt. 3.1.4. Telomeren theorie De uiteinden van chromosomen zijn opgebouwd uit specifieke DNA sequenties die zich veelvuldig herhalen (zie figuur 6). Dit deel van de DNA streng heeft geen coderingsfunctie, maar beschermt het chromosoom tegen beschadiging. Bij elke celdeling blijkt het telomeer te verkorten. Daarom meent men dat de verkorting van het telomeer een telmechanisme is, waarmee het aantal delingen en dus ook de veroudering van de cel geteld wordt. Het inkorten van de telomeren wordt beschouwd als een van de beschermingsmechanismen tegen maligne transformatie van cellen. Kwaadaardige cellen blijken inderdaad geen inkorting te vertonen van hun telomeren. Dit is te verklaren doordat zij telomerase bevatten, een enzym dat telomeren kan opbouwen. Ook in embryonale cellen is dit enzym aanwezig. In normale somatische cellen verdwijnt telomerase na de geboorte. 3.2. Veranderingen in de extracellulaire matrix Veranderingen in de extracellulaire matrix dragen in belangrijke mate bij tot de veroudering van de weefsels. Alle verouderende weefselstructuren vertonen een grotere rigiditeit, wat zich uit door o.a. een verminderd uitzettingsvermogen van arteriën en een verminderde soepelheid van pezen en gewrichten. Pezen van oudere dieren kunnen 11
een grotere tractie ondergaan alvorens te breken. Dit fenomeen is vooral te verklaren door de vorming van crosslinks die optreden in collageen en elastine. Deze cross-links ontstaan door de niet-enzymatische reactie van glucose met aminogroepen op eiwitten. Dit leidt tot de vorming van advanced glycation end products (AGE), die op hun beurt reageren met aminogroepen. Op die manier komen ongecontroleerde verbindingen tussen eiwitten tot stand. Deze verbindingen zijn metabool inert, zodat zij met de tijd gaan accumuleren. Het zijn daarom de eiwitten met een lage turn-over en een lange levensduur, zoals collageen en elastine, die het meest gevoelig zijn aan dit proces. Het fenomeen is ook merkbaar op korter levende eiwitten, zoals hemoglobine, waar het aanleiding geeft tot het ontstaan van hemoglobine A1c. Diabetici zijn meer gevoelig aan AGE cross-linking, omwille van de hogere glycemie. Diabetes wordt daarom beschouwd als een vroegtijdig verouderingssyndroom. Aminoguanidine blijkt bij proefdieren de AGE cross-linking te kunnen beperken. Bij ratten blijkt daardoor de elasticiteit van de arteriën behouden te blijven. Bij de mens zijn hierover nog onvoldoende gegevens beschikbaar. 4. De biologische betekenis van veroudering De meest coherente verklaring voor het ontstaan van het verouderingsfenomeen ligt vermoedelijk in het concept van de pleiomorfe genen. De evolutietheorie voorspelt dat de genetische kenmerken van de meest fitte individuen de meeste kans hebben om overgedragen te worden. Vooral genen die bijdragen tot een succesvolle voortplanting zullen geselecteerd worden. Sommige van deze genen kunnen evenwel laat in het leven ongunstige effecten geven, op een ogenblik dat een volgende generatie zich reeds voortplant. Op die manier zouden ongunstige effecten kunnen accumuleren na de voortplantingsfase en aanleiding geven tot het verouderingsfenomeen. Een voorbeeld van pleiomorfisme bij de mens is het effect van androgenen. Op jonge leeftijd leiden zij tot een sterker ontwikkeld spierstelsel, wat gunstig kan zijn voor het overleven. Op latere leeftijd zijn androgenen echter ook verantwoordelijk voor ongunstige effecten, o.a. op de prostaat en op de bloedvaten. 5. Besluit Het verouderingsproces blijkt een uiterst complex biologisch fenomeen te zijn, dat zijn oorsprong vindt in de genetische structuur van het organisme. De kennis over de verschillende deelaspecten van veroudering is in een stroomversnelling gekomen. Theoretisch lijkt het denkbaar dat sommige verouderingsaspecten zich lenen voor een interventie. Alhoewel er aan verschillende producten een anti-verouderingseffect werd toegeschreven, is dit tot op heden nooit overtuigend gedocumenteerd voor de mens. Eerder dan te willen ingrijpen op het verouderingsproces zelf, is het aantrekkelijker om de morbiditeit op hoge leeftijd door middel van preventie zoveel mogelijk te vermijden. Dit wordt besproken in het hoofdstuk Preventie. 12
figuur 1 Correlatie tussen de maximale levensduur van species en het delingsvermogen van fibroblasten 100 paard mens Maximale levensduur (jaren) 10 vleermuis kangoeroerat konijn wezel rat muis 10 100 Delingsvermogen fibroblasten (populatieverdubbelingen) figuur 2 Correlatie tussen DNA herstel vermogen en de maximale levensduur van species 6-5 - mens gorilla 4 - paard relatief DNA herstel 3-2 - hamster konijn koe kat hond olifant 1 - spitsmuis rat muis 0-1 2 3 4 Log - maximale levensduur (maanden) 13
figuur 3 100 - Overlevingscurves van Drosophila : controle ( ) ; extra kopieën van catalase en superoxide dismutase (,, ) 80 - overleving (%) 60-40 - 20-0 - 0 20 40 60 80 100 leeftijd (dagen) figuur 4 5 - incidentie van long kanker (%) 4-3 - 2-1 - 0-0 2 4 6 jaren Cumulatieve incidentie van longkanker bij deelnemers met ( ) en zonder ( ) beta karoteen 14
figuur 5 100-90 - 80-70 - overleving (%) 60-50 - 40-30 - 20-10 - 0-0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 leeftijd (maanden) Overlevingscurves van ratten, ad libitum gevoed ( ) of onder calorieën restrictie ( ) figuur 6 De telomeren beschermen de uiteindes van chromosomen telomeren chromosomen 15
Laboratoriumwaarden I. Verhaeverbeke, T. Mets Begrip normale waarden bemoeilijkt door - onderliggend lijden - medicatiegebruik - fysiologische en fysiopathologische veranderingen - slecht omschreven studiepopulaties A. Inleiding Het interpreteren van laboratoriumgegevens bij ouderen wordt bemoeilijkt door de multipele ziektetoestanden, het frequente gebruik van geneesmiddelen en de toegenomen biologische variabiliteit die eigen is aan het verouderen. Het onderscheid tussen leeftijdsafhankelijke en pathologische veranderingen is zeer moeilijk. Met toenemende leeftijd gaan steeds meer mensen allerhande afwijkingen vertonen, waardoor zij vaak ook geneesmiddelen gaan gebruiken. Ook als het gaat om mineure aandoeningen (bv een schildkliernodule) en preventieve medicatie (bv acetylsalicylzuur) kunnen deze personen niet meer echt als normaal beschouwd worden. Het aantal strikt normale personen in een oudere populatie vermindert aanzienlijk, zodat zij vanaf een zekere leeftijd zelfs de minderheid zullen vormen. Normaliteit van laboratoriumwaarden voor ouderen is daarom moeilijk te definiëren. Laboratoriumresultaten van ouderen vergelijken met referentiewaarden die opgesteld werden voor jongere volwassenen kan misleidend zijn. Sommige referentiewaarden, waaronder de leverenzymen, variëren bovendien volgens het laboratorium. Er zijn zeer weinig vaststaande gegevens over laboratoriumnormen bij ouderen. In veel studies is de referentiepopulatie slecht omschreven of is zij onderhevig aan een selectiebias. Soms bestaan er controverses, zoals bv voor de bloedbezinkingssnelheid. De gegevens in dit hoofdstuk zijn daarom slechts richtinggevend. B. Bloedonderzoek Courante testen Tabel 1 Ongewijzigde normen Hematologie Plaatjes WBC Neutrofielen Eosinofielen Monocyten bemerking ionogram Cl Mg enzymen LDH ALT lipase amylase andere cholesterol 1 totaal bilirubine totaal proteïne 16
1 Cholesterol Bij mannen stijgt de cholesterolemie van in de jeugd tot op middelbare leeftijd. Zij blijft constant in de 5 de en 6 de decade. Volgens sommigen daalt zij opnieuw na de 6 de decade, volgens anderen pas na de leeftijd van 90 jaar. Bij de vrouw is er een stijging tot 70-80 jaar met daarna een stabilisatie. Het HDL-cholesterol neemt toe met de leeftijd en daalt opnieuw licht bij de hoogbejaarden. Ook na de menopauze blijft het hoger bij vrouwen dan bij mannen. Bij veroudering stijgt het LDL-cholesterol door de gedaalde oestrogeenspiegels, het verminderd metabolisme van LDLcholesterol en de slechtere glucosetolerantie. Tabel 2 Gestegen normen bemerking hematologie Bezinkingssnelheid 1 Fibrinogeen 2 d-dimeren 3 MCV stijging:< 5% ionogram Kalium 4 enzymen AST stijging: man 10%, vrouw 25-50% Alkalische fosfatase 5 stijging: man 10%, vrouw 40% ggt stijging: 60-80% andere Glucose 6 Creatinine stijging: < 5% Ureum 7 stijging: < 25% Urinezuur stijging: < 15% triglyceriden 8 stijging: < 25% Ferritine stijging: tot 100% 1 Bezinkingssnelheid De bezinkingssnelheid wordt gebruikt om patiënten met acute of chronische inflammatie te evalueren. Over het gebruik en de interpretatie van de bezinkingssnelheid bij ouderen bestaan veel tegenstrijdigheden. Hoewel 20 mm/ uur aanvaard wordt als de bovengrens van de normale waarde van de Westergren bezinkingssnelheid voor volwassenen, beweren veel auteurs dat waarden van 40-50 mm/uur normaal kunnen zijn bij ouderen. De bezinkingssnelheid is echter afhankelijk van de hematocrietwaarde en van de proteïnemie. Zo stijgt de bezinkingssnelheid bij anemie. In een populatie zonder anemie of hypoproteïnemie zou 20 mm/uur als de normale bovengrens beschouwd moeten worden, onafhankelijk van de leeftijd van de patiënt. Bij de patiënt met anemie of verstoring van de serumproteïnes is de interpretatie van de waarde van de bezinkingssnelheid bemoeilijkt. Sommigen stellen de volgende formule voor om de bovenste normale waarde van de bezinkingssnelheid te verkrijgen: - waarde bij de man = leeftijd / 2 - waarde bij de vrouw = (leeftijd + 10) / 2 2 Fibrinogeen Hoewel de globulinefracties ongewijzigd blijven met de leeftijd, neemt het fibrinogeengehalte toe. 3 D-dimeren Bij ouderen is de concentratie van d-dimeren praktisch steeds gestegen. De waarde kan oplopen bij ontstekingsprocessen. Bij negativiteit kan men longembolen uitsluiten, bij positiviteit kan men vaak geen conclusies trekken. 4 Kalium: De kaliëmie heeft de neiging om licht (< 5%) te stijgen met de leeftijd. Het totale lichaamskalium daarentegen daalt met de leeftijd. Sommige specifieke populaties vertonen frequenter kaliumproblemen (bv 30% van de gehospitaliseerde geriatrische patiënten), die dan meestal toe te schrijven zijn aan pathologische situaties. 17
5 Alkalische fosfatase De toename van het alkalische fosfatasegehalte in het serum wordt toegeschreven aan osteoporose en secundaire hyperparathyroïdie; bij vrouwen is dit fenomeen meer uitgesproken vanwege de hormonale veranderingen na de menopauze. 6 Glucose De nuchtere glycemie stijgt met 1-2 mg/dl/decade. Postprandiale waarden (na 1-2 uur) stijgen met 4-10 mg/dl/ decade. Volgens de huidige normen kan men besluiten tot de diagnose van diabetes vanaf een nuchtere glycemie > 126 mg/dl. Een O.G.T.T. kan bij bepaalde ouderen zinvol zijn om de diagnose van diabetes te stellen. Het HbA1C gehalte wordt niet beïnvloed door de leeftijd. 7 Ureum De uremie is geen goede maat voor de nierfunctie. De waarde is afhankelijk van het eiwitgehalte van de voeding en van de aanwezigheid van digestief bloedverlies. Zij loopt ook op bij dehydratie, waarbij de creatininemie aanvankelijk normaal blijft. 8 Triglyceriden De triglyceridemie stijgt van in de jeugd tot middelbare leeftijd. Tabel 3 Gedaalde normen bemerking hemato Hb 1 Hct 1 RBC 1 WBC 1 lymfocyten (vnl.t-) Daling: 10-30% ionogram Na 2 Ca 3 P 4 enzymen CK 5 andere albumine 6 Daling: < 10% Fe 7 IBC 7 pao 2 8 ph 1 Hemoglobine (Hb), hematocriet (Hct), aantal rode (RBC) en witte bloedcellen (WBC) Bij ouderen wordt in vele studies een geleidelijke Hb-daling vastgesteld vanaf de zesde decade met een snellere daling boven de leeftijd van 70 jaar. Of dit echt afhankelijk is van de leeftijd is nog een onbeantwoorde vraag. IJzer-, vitamine B-12- en foliumzuurdeficiënties worden frequent vastgesteld. Of die, in afwezigheid van ondervoeding, door ziekte worden veroorzaakt of niet, is onduidelijk. Afname van de beenmergcellullariteit, van de hoeveelheid hematopoïetisch actief weefsel en van de proliferatiecapaciteit van stamcellen worden beschreven. Subnormale waarden voor het aantal witte bloedcellen (2.9-8.8 x 10 9 /l) en plaatjes werden gevonden.leeftijdsgebonden referentiewaarden zijn slechts van beperkt nut bij het onderzoek van de individuele patiënt. De volgende normale waarden kunnen voorgesteld worden op 70 jaar: 11.9-15.9 g/dl voor vrouwen, 13-17g/dl voor mannen. Volgens de WHO-criteria spreekt men van anemie als het Hb-gehalte kleiner is dan 12 g/dl bij de vrouw en 13 g/dl bij de man. Sommigen beweren dat 11.0 g/dl een aanvaardbare waarde is voor vrouwen boven de 80 jaar. Anderen zeggen dat het hematocriet 95% van de waarde op jongere leeftijd mag bedragen. 18
2 Natrium De referentiewaarden die voor jonge volwassenen worden gehanteerd, worden door de meesten ook bij ouderen gebruikt (135-150 meq/l). In een geriatrische eenheid vindt men echter bij 10-20% van de patiënten een hyponatriëmie. Naast de klassieke oorzaken moet men ook denken aan pseudohyponatriëmie. Pseudohyponatriëmie: - hyperproteïnemie (ziekte van Waldenström, multipel myeloom) - hyperlipidemie - verminderde renale capaciteit om Na te behouden - hyperglycemie toename van serumosmolaliteit dilutie + urinair Na-verlies 3 Calcium De totale calcemie daalt licht met het verouderen (< 5%) door de verminderde albumine-binding en door een verminderde renale omzetting van 25-hydroxyvitamine D in 1,25-dihydroxyvitamine D en de daarmee gepaard gaande verminderde intestinale calciumabsorptie. Het geïoniseerd calcium blijft ongeveer constant. 4 Fosfaat Het fosfaat daalt met de leeftijd (tot 30%), vermoedelijk door een verminderde tubulaire reabsorptie vanwege de hogere parathormoonwaarden in de oudere populatie. 5 Creatine kinase De volgende vaststellingen werden gedaan: - lichte stijging tussen 60 en 70 jaar - lichte daling boven de 70 jaar, uitgesproken boven de 90 jaar - uitgesproken daling van CK-MB boven de 70 jaar Deze daling is te wijten aan een afname van de totale spiermassa, maar ook aan een afname van 40-60% van de CKactiviteit in het spierweefsel zelf. 6 Albumine Hoewel de totale proteïnemie niet beïnvloed wordt door de leeftijd, verminderen de absolute en relatieve albumineserumconcentraties wel. De albuminemie daalt met 0.085 g/dl/j. 7 IJzer Vele ouderen hebben een hypo- of achloorhydrie, waardoor de absorptie van ijzer afneemt. Het serumijzergehalte kan tot 50-75% van de waarde op jongere leeftijd bedragen. Ferritine is een betere parameter voor de ijzerstatus en stijgt in functie van de leeftijd. Men spreekt doorgaans van een Fe-deficiëntie als het ferritine < 50 ug/l is. 8 Arteriële zuurstofdruk: - pao 2 = 100 mmhg - 0.3 x leeftijd in jaren Minder courante testen: Tabel 4 Ongewijzigde normen hormonen bemerking adrenaline cortisol calcitonine 1 prolactine 19
1 Prolactine: De prolactinemie is bij mannen licht gestegen, bij vrouwen licht gedaald met toenemende leeftijd. Tabel 5 Gestegen normen bemerking hormonen gastrine 1 insuline 2 C-peptide 2 parathormoon 3 FSH 4 LH 4 TSH 5 noradrenaline ACTH vasopressine autoantilichamen thyrogobuline AL microsomale AL parietaalcel AL anti-gladde spier AL anti-kern AL reumafactor immuunglobulinen IgA,IgG 30-35% 1 Gastrine 15% van de 60-plussers hebben lichte tot matig gestegen waarden zonder klinische implicatie. Een hoge gastrinemie is bij ouderen te wijten aan atrofie van de maagmucosa. Zeer hoge waarden wijzen doorgaans op een auto-immune gastritis, vaak in het kader van een Biermer-ziekte. 2 Insuline en C-peptide De toename van de insulinemie met de leeftijd (tot 40%) wordt toegeschreven aan een progressieve vermindering van de sensitiviteit van de weefsels voor insuline. C-peptide-waarden gedragen zich gelijkaardig en kunnen tot 20% stijgen. 3 Parathormoon Vaak ziet men een belangrijke stijging van de parathormoonspiegel (tot 100%). Deze is meestal te wijten aan een te lage spiegel van 25-hydroxyvitamine D en aan een leeftijdsafhankelijke afname van de omzetting tot 1,25- dihydroxyvitamine D. Deze afwijkingen veroorzaken een verminderde calciumabsorptie met een milde secundaire hyperparathyroïdie tot gevolg. Met toenemende leeftijd treedt er echter ook meer primaire hyperparathyroïdie op, wat tot een moeilijke differentiaal diagnostiek kan leiden. 4 FSH, LH Bij de vrouw stijgen de FSH- en LH-concentraties in de menopauze, ten gevolge van een verminderde negatieve feedback van de ovariële steroïden op de gonadotropine-afgifte. Daardoor wordt er een meervoud van de premenopausale waarden aangetroffen. Bij de man is op hoge leeftijd het LH gestegen door de lagere concentraties testosteron, wat eveneens leidt tot een hogere secretie vanuit de hypofyse. 5 TSH Bij oudere vrouwen ziet men een toegenomen incidentie van subklinische hypothyroïdie. Dit veroorzaakt een lichte tot matige stijging van de TSH-waarde. Vaak ligt er een auto-immune thyroïditis aan de basis, die bij verdere evolutie kan leiden naar manifeste hypothyroïdie. Gedaalde TSH-waarden zijn evenmin zeldzaam en wijzen dan op een (subklinische) hyperthroïdie. 20
6 Autoantilichamen Bij ouderen dient de aanwezigheid van autoantilichamen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden. Zij wijzen meestal niet op een klinisch belangrijke onderliggende aandoening. Toch moeten ze niet altijd alleen aan de leeftijd worden toegeschreven. Zo worden Intrinsic factor AL zelden gevonden in afwezigheid van een Biermeranemie. Tabel 6 Gedaalde normen bemerking vitaminen, spoorelementen vitamine B12 1 foliumzuur 2 25-OH vitamine D 3 zink hormonen renine 4 angiotensine aldosteron testosteron androsterone androstenedione oestrone, oestradiol DHEA 5 progesteron T3,T4 Groeihormoon IGF-1 immuunglobulinen IgM IgD 1 Vitamine B12 Lage vitamine B12-spiegels komen bij ouderen frequenter voor. Dit wordt o.a. toegeschreven aan de aanwezigheid van atrofische gastritis. Alhoewel er meestal geen klinische tekens van deficiëntie zijn, kunnen tezamen subklinische afwijkingen (metabolietenopstapeling) vastgesteld worden, die normaliseren bij het corrigeren van het vitamine B12. Men kan een geïsoleerde, verlaagde vitamine B12-spiegel dus niet negeren, temeer daar de neurologische manifestaties van hypovitaminose B12 soms geïsoleerd kunnen optreden, zonder hematologische afwijkingen, en niet steeds reversibel zijn. 2 Foliumzuur Foliumzuur bevindt zich in groenten en is warmtelabiel. In de maaltijden van ouderen is het foliumzuuraanbod vaak kleiner; ook nemen zij meestal minder voedsel tot zich. Manifest foliumzuurtekort is frequent, vooral bij fragiele ouderen. 3 25-OH vitamine D Ouderen stellen zich meestal minder bloot aan zonlicht. De mogelijkheid om in de huid 25-OH vitamine D aan te maken vanuit precursoren neemt daarenboven af met de leeftijd. Hypovitaminose D is zeer frequent boven de leeftijd van 65 jaar. 4 Renine Het plasmarenine daalt met 30-50% bij ouderen ondanks een normaal substraat voor renine. Een lage reninespiegel bij ouderen heeft geen enkele diagnostische waarde bij evaluatie van arteriële hypertensie. 5 DHEA De waarde van DHEA is maximaal bij de jongere volwassene en zakt nadien met 2% per jaar. Het nycthemeraal ritme verdwijnt. Op de leeftijd van 80 jaar bedraagt de waarde 10-20% van die op 30 jaar. DHEA wordt beschouwd als een goede parameter van het fysiologisch verouderen. 21
C. Urine Over de normale ouderdomsveranderingen in de urine zijn weinig gegevens in de literatuur voorhanden. Albuminurie wordt bij > 90-jarigen frequenter gevonden in de urine, zonder enige klinische implicatie. Glucosurie is bij ouderen geen goed middel om diabetes vast te stellen, omdat de renale drempelwaarde voor glucose toeneemt met de leeftijd en verschillend is naargelang van het individu. D. Creatinine clearance De nierfunctie neemt af met de leeftijd. De creatinine clearance vermindert met 8 ml/min/1.73m 2 per decade. De uremie stijgt, zowel als de creatininemie. Deze laatste stijgt echter minder, omdat de spiermassa afneemt met de leeftijd. Daardoor blijft de creatininemie in de regel binnen dezelfde grenzen als bij jongere volwassenen. De creatininemie is dus niet geschikt om de nierfunctie in te schatten bij ouderen. Omdat het bepalen van een creatinine clearance bij ouderen meestal erg moeizaam verloopt, voornamelijk vanwege de problemen met het verzamelen van de urine, wordt gebruik gemaakt van een benaderende formule. De Cockcroft en Gault-formule blijkt de meest betrouwbare te zijn en houdt rekening met de leeftijd (jaren), het lichaamsgewicht (kg) en de creatininemie (mg/dl): Creatinine clearance = (140-leeftijd) x gewicht 72 x creatininemie Gezien de spiermassa van vrouwen lager is, wordt voor hen het resultaat vermenigvuldigd met 0,85. 22
Farmacologie P. Nève A. Stand van zaken De normale veroudering wordt gekenmerkt door een reeks veranderingen die leiden tot een verminderde homeostase. De aanwezigheid van multipele aandoeningen met een gewijzigde semiologie is een specifiek kenmerk van de geriatrische praktijk. Dat leidt tot polyfarmacie waarbij de neveneffecten zich opstapelen en ernstiger worden wegens de verhoogde kwetsbaarheid van ouderen. De snelle toename van het aantal ouderen in ons land vormt een significante uitdaging voor de gezondheidszorg en meer bepaald voor het geneesmiddelengebruik (Tabel 1). Enkele jaren geleden al was in de Verenigde Staten 11% van de bevolking ouder dan 65 en verantwoordelijk voor 27% van het gezondheidsbudget. In België is deze situatie ongetwijfeld nog meer uitgesproken, vermits in 1990 14,1% van onze bevolking ouder was dan 65 en 22% van de voorgeschreven geneesmiddelen gebruikte. Talrijke factoren beïnvloeden de reactie op en de dosering van geneesmiddelen bij ouderen. Aangezien gezonde ouderen al een verminderde homeostase hebben (figuur 1), kan men gemakkelijk begrijpen dat een zieke oudere een nog meer uitgesproken verslechtering van cel- en orgaanfuncties vertoont, die de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van geneesmiddelen beïnvloedt. De medische praktijk bij geriatrische patiënten wordt immers gekenmerkt door 1) multipathologie; 2) een andere semiologie 3) polyfarmacie ten gevolge van deze multipathologie. Het wekt dus geen verbazing dat bij geriatrische patiënten een grotere blootstelling aan geneesmiddelen leidt tot een significant grotere incidentie van bijwerkingen (iatrogeniciteit). Deze situatie wordt nog bemoeilijkt door de vaak slechte therapietrouw. Vijftig procent van de oudere patiënten neemt zijn geneesmiddelen niet in zoals het hoort door vergetelheid en overdreven of verkeerd gebruik. Bepaalde ziekten kunnen een gebrekkige therapietrouw nog in de hand werken.het gaat hierbij vooral om chronische aandoeningen zoals arteriële hypertensie en tuberculose, waarbij de patiënt geen symptomatische verandering ondervindt wanneer hij de medicatie niet neemt. Een slechte communicatie (dikwijls wegens tijdsgebrek) tussen de patiënt en de arts draagt ook bij tot deze gebrekkige therapietrouw. De arts moet voldoende tijd uittrekken om de indicatie, het correcte gebruik van geneesmiddelen en hun mogelijke bijwerkingen te bespreken (Tabel 2). Enkele relevante fysiologische veranderingen die bij het verouderen optreden zijn - Toename van de vetmassa ten koste van de vetvrije massa - Slechte tolerantie van plotse plasma-volumeschommelingen - Verminderde gevoeligheid van de baroreceptoren: hoge frequentie van orthostatische hypotensie - Verhoogde gevoeligheid van de osmoreceptoren: verhoogde frequentie van hyponatriëmie door niet-aangepaste ADH (antidiuretisch hormoon)-secretie - Gedaalde concentratie van het serumalbumine 23
B. Farmacokinetiek - De absorptie vermindert over het algemeen. - Het distributievolume is - verhoogd voor vetoplosbare geneesmiddelen; - verminderd voor wateroplosbare geneesmiddelen. - Het metabolisme is - gedaald voor geneesmiddelen gemetaboliseerd door fase I-reacties (cytochroom P450); - ongewijzigd voor geneesmiddelen gemetaboliseerd door fase II-reacties (o.a. glucuronzuurconjugatie). - De renale excretie vermindert met de leeftijd door afname van de glomerulaire filtratie en het verminderd functioneren van de niertubuli. Absorptie Terwijl de maagaciditeit vermindert met de leeftijd, neemt de maagmotoriek daarentegen toe. Dat geldt niet voor de darmmotoriek die vertraagt met daarbovenop een vermindering met 40% van de bloeddoorstroming ter hoogte van de dunne darm. Het gevolg hiervan is dat voor bepaalde geneesmiddelen er een langere latentieperiode nodig is om een maximale plasmaspiegel te bereiken. De invloed van een verminderde geneesmiddelenabsorptie kan bij ouderen gecompenseerd worden door andere farmacokinetische wijzigingen, zoals een verminderde klaring bij de first pass in de lever, die leidt tot een vertraagde excretie. Hoewel slechts een beperkt aantal studies gewijd is aan de geneesmiddelenabsorptie bij ouderen, treedt er met de leeftijd een vermindering op van de absorptie van xylose, galactose, calcium, thiamine en prazosine. De resorptie van levodopa is bij ouderen daarentegen verhoogd wegens de vermindering van het decarboxylase in de maag. Distributie Een van de belangrijkste wijzigingen die tijdens het fysiologisch verouderingsproces bij de mens optreedt, is de toename van de vetmassa ten koste van de vetvrije massa (figuur 2). Die toename wordt geïnduceerd door een gedaalde hypofysaire secretie van groeihormoon in functie van de leeftijd, wat een weerslag heeft op de productie van somatomedine of insulin growth factor (IGF) door de lever. Die verandering gaat samen met een vermindering van de spiermassa ten voordele van de vetmassa en met een verlies van intracellulair water (figuur 3). Dat fenomeen heeft farmacokinetisch als gevolg dat het distributievolume toeneemt voor vetoplosbare geneesmiddelen en afneemt voor wateroplosbare. Voor geneesmiddelen met een groter distributievolume kan de medicatie meer gespreid worden en moet de aanvangsdosis verhoogd worden. Naarmate het distributievolume van een geneesmiddel echter afneemt met de leeftijd, moet dit geneesmiddel frequenter in gefractioneerde doses toegediend worden om belangrijke schommelingen van de serumspiegels te vermijden. Bovendien moet de aanvangsdosis van dit product ook lager zijn. Het fenomeen is goed gekend door de anesthesisten voor halothaan: om bij ouderen een zelfde anesthesie in stand te houden als bij jongeren, zal meer halothaan nodig zijn, en de oudere zal ook trager ontwaken. Door de toename van de vetmassa wordt ook de latentietijd van de antidepressiva groter, van drie weken bij jonge volwassenen tot zes weken bij ouderen. Terwijl het totale lichaamswater vermindert met de leeftijd, blijven het bloed- en plasmavolume en de samenstelling van de elektrolyten in het plasma ongewijzigd. Het verschil in elektrolyten tussen het intracellulair en het extracellulair compartiment verandert niet met de leeftijd. Het wordt in stand gehouden door energieafhankelijke pompen, die actief zijn ter hoogte van de plasmacelmembranen. Schommelingen van het plasmavolume worden echter veel minder goed getolereerd door ouderen wegens een verminderde gevoeligheid van de baroreceptoren. Dat verlies van gevoeligheid, samen met de verminderde elasticiteit van de arteriën, verzwakt de cardiovasculaire reflexen bij ouderen in geval van acute waterdepletie. Door de lagere hartfrequentie en een vermindering van het aantal bèta-adrenerge receptoren kan het hartdebiet van een oudere met een plasmavolumedepletie niet meer op peil gehouden worden. Het wekt dus geen verbazing dat waterdepletie, geïnduceerd door diuretica of een gastro-intestinale aandoening dan ook vaker ernstige effecten 24
heeft bij oudere patiënten. De omgekeerde situatie wordt eveneens slecht getolereerd. Elke acute toename van het plasmavolume kan leiden tot linker hartdecompensatie zelfs met uitgesproken longoedeem omwille van de vermindering van de compliance van de ventrikels en de verhoogde perifere vaatweerstand. De verminderde gevoeligheid van de baro-receptoren is medeverantwoordelijk voor de hoge frequentie van orthostatische hypotensie bij ouderen behandeld met diuretica, psychofarmaca of vasodilatatoren. Hoewel de baroreceptoren minder gevoelig worden met de leeftijd, neemt de gevoeligheid van de osmoreceptoren toe (figuur 4). Dat betekent dat wanneer de serum-osmolaliteit stijgt, de afscheiding van vasopressine en ADH groter zal zijn naarmate de patiënt ouder is. Dat verklaart gedeeltelijk waarom hyponatriëmie en het syndroom van niet-aangepaste ADH-secretie zo frequent is op deze leeftijd (Tabel 4). Hyponatriëmie kan zich uiten met aspecifieke tekens, zoals depressie, verwardheid, lethargie, anorexia en spierzwakte. Elke vorm van stress, zoals chirurgie, koorts of acute virale ziekten, kan een hyponatriëmie uitlokken in afwezigheid van gekende etiologische factoren zoals bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie of overdreven gebruik van diuretica. Hoewel het totale plasmaproteïnegehalte niet beïnvloed wordt door de leeftijd, verminderen de absolute en relatieve albumineconcentraties wel. Die hypoalbuminemie verklaart mee de grotere neiging van ouderen om oedeem te ontwikkelen in geval van immobilisatie. Door een lagere eiwitbinding verhoogt eveneens de vrije actieve fractie van geneesmiddelen die in het serum aan albumine gebonden zijn. Dat geldt vooral voor de salicylaten, fenylbutazone, coumarines, de anti-epileptica (fenytoïne, e.a.) en tolbutamide (Tabel 5). Het 1-α glycoproteïne verdient ook onze aandacht. De plasmaconcentratie van dit acute-fase proteïne stijgt met de leeftijd, zelfs al is er geen ontsteking. Dit 1-α glycoproteïne is een belangrijk bindingsproteïne voor een groot aantal lipofiele producten, zoals chloorpromazine, propranolol, disopyramide, erytromycine, imipramine en lidocaïne. Hoewel de globulinefracties ongewijzigd blijven met de leeftijd, neemt het fibrinogeengehalte toe, evenwel zonder invloed op de bloedstolling. Dat verklaart de soms hogere bezinking op latere leeftijd. Metabolisme Wanneer een geneesmiddel de algemene circulatie bereikt, wordt het geïnactiveerd door twee belangrijke mechanismen. Het wordt onveranderd uitgescheiden door glomerulaire filtratie en/of tubulaire secretie, of het wordt door de lever gemetaboliseerd tot een metaboliet, die op zijn beurt met de gal of de urine wordt uitgescheiden. Sommige geneesmiddelen worden door enzymen van de maagdarmwand en van de lever voor een deel gemetaboliseerd waardoor, na perorale inname, klinisch significante hoeveelheden geneesmiddel de algemene circulatie niet kunnen bereiken. Dat fenomeen wordt first pass effect genoemd. Het betreft vooral de zeer lipofiele geneesmiddelen (propranolol, lidocaïne,...). Het first pass effect vermindert als gevolg van een daling van de leverdoorbloeding met 40 tot 45% na 65 jaar. De metabolisatie van geneesmiddelen geschiedt in de lever op twee manieren: door fase I-reacties, zoals o.a. oxydatie, hydroxylatie, methylatie, gemedieerd door het enzym cytochroom P45O; door fase II-reacties, zoals de glucuronzuurconjugatie. Met de leeftijd verminderen vooral de fase I-reacties, hetgeen belangrijke gevolgen heeft voor stoffen die vooral door de lever geklaard worden, zoals amitriptyline, lidocaïne en propranolol. Geneesmiddelen die het hepatisch isoenzym P450 inhiberen, kunnen de plasmaspiegels van andere producten gevaarlijk opdrijven: dat is bijvoorbeeld het geval voor de tricyclische antidepressiva, de neuroleptica en de anxiolytica. Reden te meer om essentieel te kiezen voor geneesmiddelen die het P450-enzym niet inhiberen: bv sertraline in plaats van fluoxetine in het geval van niet-tricyclische antidepressiva. De fase II-reacties blijven daarentegen onveranderd met de leeftijd. Het is om die reden aangewezen benzodiazepinen voor te schrijven die een glucuronzuurconjugatie ondergaan zoals temazepam, oxazepam en lorazepam (Tabel 6). De veroudering zou ook de microsomale enzymatische inductie door tabak opheffen. 25
Renale excretie De renale excretie van een geneesmiddel speelt een belangrijke rol in de regels die moeten gevolgd worden bij het voorschrijven van medicatie (fysiologische involutie van de nierfunctie). De nier is het orgaan dat tijdens het verouderingsproces het meest in functie inboet. Met de leeftijd ontstaat er een progressief verlies van nierweefsel. Het gewicht valt terug van 250 gr bij de jonge volwassene tot 180 gr op 80-jarige leeftijd. Dat verlies van nierweefsel gebeurt vooral ten koste van de nierschors. Het totale aantal glomeruli neemt af en het aantal sclerotische of gehyaliniseerde glomeruli neemt toe van 1,5% tussen 30 en 50-jarige leeftijd tot 30% na de leeftijd van 80 jaar. De nierdoorbloeding vermindert met ongeveer 10% per decennium, en daalt van 600 ml/min bij de jonge volwassene tot 300 ml/min bij gezonde personen ouder dan 80 jaar. Het gevolg van die leeftijdsgebonden wijzigingen is een progressieve vermindering van de glomerulaire filtratie. De creatinineklaring, die stabiel blijft tot de leeftijd van 45 jaar, vermindert lineair met 8,0 ml/min/1,73m2 per decennium. Toch behoudt een oudere een normaal serumcreatinine door een vermindering van de creatinineproductie als gevolg van een gedaalde spiermassa. De tegenstelling tussen de ongewijzigde serumcreatininespiegel en de verminderde creatinineklaring heeft tot gevolg dat de dosering van geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden bij ouderen op basis van de creatinineklaring moet aangepast worden, en niet op basis van de serumcreatininespiegel. De bepaling van de creatinineklaring vergt een nauwkeurige urinecollectie. Dat is bij oudere patiënten moeilijk te realiseren. Om die reden berekent men meestal de creatinineklaring met de formule van Cockcroft en Gault: creatinineklaring in ml / min = (140-leeftijd) x gewicht in kg 72 x serumcreatinine in mg/dl voor vrouwen moet het resultaat met 0,85 vermenigvuldigd worden Naast de creatinineklaring neemt ook de functie van de niertubuli af met de leeftijd met ongeveer 7% per decennium. Terwijl de Na- en K-concentraties en de plasma ph niet wijzigen met de leeftijd, verminderen de aanpassingsmechanismen die deze parameters en het extracellulair vochtvolume in stand moeten houden. Bij een zoutarme voeding is het gecumuleerde Na-deficit verhoogd bij ouderen, vooraleer de renale excretie gelijk wordt aan de inname. Die gestoorde homeostase predisponeert zowel voor water- en ionendepletie als voor retentie. De toediening van natriumrijke radiografische contrastmiddelen of van geneesmiddelen die natriumretentie induceren, zoals fenylbutazone en indomethacine, is potentieel gevaarlijk. De expansie van het extracellulair vochtvolume kan hartdecompensatie veroorzaken. Verder is bij ouderen de grootste voorzichtigheid geboden met radiologische onderzoeken waarbij jodiumhoudende contrastmiddelen gebruikt worden (urografieën, CT-scan van de hersenen, enz.) De niertubuli zijn op deze leeftijd bijzonder gevoelig voor die contrastmiddelen, om het even of ze geïoniseerd zijn met een hoge osmolaliteit of niet geïoniseerd met een lage osmolaliteit. Sommige geneesmiddelen vereisen meer aandacht dan andere. Ze zijn opgenomen in Tabel 7. Medicamenteuze monitoring is hier noodzakelijk. De plasmareninespiegel is op hoge leeftijd met 30 tot 50% verminderd, ondanks een normaal substraat voor renine. Daaruit volgt dat een lagere reninespiegel geen enkele diagnostische waarde heeft bij de evaluatie van arteriële hypertensie in deze leeftijdsgroep. Door de afname van de nierfunctie met de leeftijd is er ook een tragere hydroxylatie van vitamine D naar zijn actieve eindmetaboliet, 1,25-hydroxycholecalciferol. Dat draagt bij tot de ontwikkeling van het seniele type 2-osteoporose met secundaire hyperparathyreoïdie (figuur 5). 26
C. Farmacodynamiek De farmacodynamiek werd nog maar weinig onderzocht en zal zich in de komende jaren aanzienlijk ontwikkelen. Het is een moeilijk onderwerp. Het is namelijk niet steeds gemakkelijk om uit te maken in welke mate de veel grotere gevoeligheid voor bepaalde geneesmiddelen (anticoagulantia, bètablokkers, psychofarmaca ) toe te schrijven is aan respectievelijk veranderingen in de farmacokinetiek of de farmacodynamiek. Het blijkt in ieder geval vast te staan dat de fysiologische veroudering gepaard gaat met een vermindering van de bèta-adrenerge receptoren, hetgeen van belang is voor de werkzaamheid van zowel agonisten als antagonisten. D. Meer specifiek geriatrische farmacologische problemen Anticholinergica Mogelijke anticholinerge symptomen droge mond constipatie wazig zicht tachycardie hyperthermie flushing urineretentie visuele hallucinaties agitatie slaperigheid coma Oorzakelijke geneesmiddelen belladonna-alkaloïden tricyclische antidepressiva antipsychotica antihistaminica anti-aritmica Ouderen zijn bijzonder gevoelig voor de anticholinerge invloed van geneesmiddelen, hetgeen kan leiden tot een brede waaier van symptomen: droge mond, constipatie, wazig zicht, tachycardie, hyperthermie, flushing, urineretentie, verwardheid, visuele hallucinaties, agitatie, slaperigheid en zelfs coma. De geneesmiddelen die er het vaakst de oorzaak van zijn, zijn belladonna-alkaloïden, tricyclische antidepressiva, antipsychotica, antihistaminica, en bepaalde anti-aritmica, waaronder vooral disopyramide. Psychofarmaca Nadelen van de psychofarmaca: - Min of meer uitgesproken sedatieve werking - Variabel cardiodepressief effect: - orthostatische hypotensie - valpartijen - Anticholinerge invloed - Parkinsonsyndromen (bij antipsychotica, vooral neuroleptica) Ze worden op grote schaal gebruikt in de geriatrische praktijk. In de Verenigde Staten schat men de prevalentie van geestesziekten bij personen ouder dan 65 jaar op 15-25%. In verzorgingstehuizen loopt dat soms op tot 94%. Drie grote groepen van geneesmiddelen zijn psychoactief: de anxiolytica, de antidepressiva en de antipsychotica. De talrijke geneesmiddelen behorend tot die drie grote groepen kunnen in wisselende mate bijwerkingen veroorzaken, die gemedieerd worden door drie mechanismen: - rechtstreekse werking op de hersenen, waarvan de reservecapaciteit afneemt met de leeftijd. Al die geneesmiddelen veroorzaken een min of meer uitgesproken sedatie. Het antidopamine-effect primeert bij de neuroleptica (die soms gebruikt worden als hypnotica); - rechtstreekse cardiovasculaire effecten, die kunnen leiden tot orthostatische hypotensie en valpartijen; - anticholinerge effecten. 27
Naast hun effectiviteit worden geneesmiddelen geselecteerd op basis van hun tolerantie. Steeds moet gekozen worden voor de producten met de minste nevenwerkingen, zowel direct als indirect. Een groot aantal motorische en cognitieve functiestoornissen persisteert enige tijd na het gebruik van psychoactieve geneesmiddelen. De invloed op psychometrische tests is van langere duur dan de halfwaardetijd van het geneesmiddel in het plasma doet vermoeden. Het gevolg daarvan is dat de meeste van deze geneesmiddelen gecontraindiceerd zijn bij dementie en verwante beelden (figuur 6). Indien men toch genoodzaakt is die geneesmiddelen te gebruiken, mag men ze slechts gedurende een korte tijd geven en in een zo laag mogelijke dosis. a) Anxiolytica Tot de anxiolytica behoren de barbituraten en de benzodiazepinen. De barbituraten zouden niet meer voorgeschreven mogen worden wegens hun frequent paradoxaal effect en hun toxische invloed op de hersenen. De benzodiazepinen stimuleren de inhiberende werking van gamma-aminoboterzuur (GABA) op de formatio reticularis. Zij hebben daardoor een sedatieve en hypnotische werking waarvoor ouderen gevoeliger zijn dan jonge volwassenen. Ze zijn nuttig gedurende korte perioden, om de normale waak/slaapcyclus te herstellen. In die gevallen moet men kiezen voor benzodiazepinen met een korte werkingsduur en die gemetaboliseerd worden via fase I-reacties ter hoogte van de lever. Benzodiazepinen die uitsluitend gemetaboliseerd worden door glucuronzuurconjugatie ter hoogte van de lever zijn temazepam, oxazepam en lorazepam. Het dient vermeld dat de benzodiazepinen hun anxiolytische doeltreffendheid na drie weken verliezen en dat de angsttoestanden aan het einde van de behandeling opnieuw kunnen opduiken. Stopzetting van de behandeling met benzodiazepinen veroorzaakt frequent moeilijkheden; dat kan gepaard gaan met acute verwardheid. De anxiolytica verschillend van de benzodiazepinen, bijvoorbeeld zopiclone, zijn veelbelovend in die zin dat die substanties beter het fysiologische slaappatroon zouden respecteren, zonder tachyfylaxie te veroorzaken. Deze geneesmiddelen, die de slaap zogezegd slechts gedurende een korte periode induceren, hebben bij oudere personen toch nog een hypnotische werkingsduur van 7 uur. b) Antidepressiva Antidepressiva worden frequent voorgeschreven in de geriatrische praktijk wegens de hoge incidentie van depressies op hogere leeftijd en het (foutief) gebruik van die middelen als sedativum. Een depressie is gekenmerkt door een vermindering van de serotonine- en noradrenalineproductie in de hersenen, en door een verhoogde productie van het mono-amine-oxydase. De antidepressiva blokkeren in verschillende mate de presynaptische heropname van noradrenaline en serotonine ter hoogte van de hersenen. Ze blokkeren ook de muscarine- en histaminereceptoren, hetgeen hun ongewenste effecten verklaart: onder andere overdreven sedatie, beven, vooral in het begin van de behandeling, verlaging van de convulsiedrempel en geleidingsstoornissen. Al die bijwerkingen zijn typisch voor de tricyclische antidepressiva (Tabel 8). Andere antidepressiva hebben een zeker succes gekend. Mianserine, een tetracyclisch antidepressivum, heeft geen hypotensieve noch anticholinerge werking, verhoogt de vrijmaking van noradrenaline via een antagonisme van de presynaptische alfa2-receptoren, maar heeft een sedatieve werking. Trazodone, nochtans chemisch totaal verschillend, werkt op dezelfde manier als mianserine. Het kan eventueel gebruikt worden als slaapmiddel bij slapeloze demente patiënten. Recentere antidepressiva zoals de SSRI (Selectieve Serotonine Reuptake Inhibitoren) zijn even doeltreffend als de triclyclische antidepressiva en hebben geen anticholinerge effecten. Voorbeelden zijn: fluoxetine, sertraline en citalopram. Recenter nog zijn de NSRI (Noradrenaline Serotonine Reuptake Inhibitoren), waaronder venlafaxine. Deze producten beweren nog efficiënter te zijn dan de SRI zonder anticholinerg effect. Er zijn ook specifiek Noradrenaline Reuptake 28