NCTD Monitor AUGUSTUS 2009 vereniging innovatieve geneesmiddelen Nederland Nefarma Clinical Trial Database
NCTD Monitor 2009
Inhoudsopgave 5 Samenvatting en conclusies 7 Inleiding 10 Monitor 2009 12 Overall toetsingstijden 14 Toetsingstijden oordelende commissie 16 Toetsingstijden lokale uitvoerbaarheidsverklaring
Samenvatting en conclusies Klinisch onderzoek in Nederland: een belangrijke factor ter bevordering van gezondheidszorg, wetenschap en werkgelegenheid. Een proces dat op dit moment echter nog niet optimaal verloopt: de toetsingstijden van de beoordeling en goedkeuring van onderzoeksprotocollen overschrijdt nog steeds de tijdslijnen zoals in Europa zijn vastgesteld. In de periode 1 maart 2008-28 februari 2009, die in deze uitgave wordt beschreven, is de overschrijding zelfs een factor 4: 60 vs. 245 dagen, dus 8 maanden in plaats van de voorgestelde 2 maanden. Worden de klokstops niet meegerekend, dan bedraagt de gemiddelde toetsingsduur 226 dagen. In Nederland is de Europese adviestermijn met 30 dagen verlengd, van 60 naar 90 dagen. Na de medische ethische beoordelingstijd zijn 30 dagen extra gereserveerd voor het uitvoeren van de lokale uitvoerbaarheidsverklaring. De METC s (Medische Ethische Toetsingscommissie) overschrijden de gemiddelde tijd van 60 dagen met 2 dagen. Er is een grote spreiding in deze toetsingstijden: 60% valt binnen de 60 dagen, 19% komt boven de 100 dagen uit. De lokale uitvoerbaarheidsverklaringen zijn de vertragendste factoren in het hele toetsingstraject. De gemiddelde duur is het niveau van 2005 ontstegen en bedraagt 82 dagen. Dit is gebaseerd op 234 beoordelingen. Slechts 20% blijft binnen de adviestermijn van 30 dagen. Dit komt omdat de METC bij de lokale uitvoerbaarheidstest de beoordeling van de centraal toetsende commissie nog eens herhaalt. Deze dubbele toetsing zorgt voor vertraging en extra wijzigingen in het protocol. NCTD Monitor 2009 / 5
In deze monitor zijn de resultaten verzameld uit de Nefarma Clinical Trial Database (NCTD) van de periode 1 maart 2008 tot 28 februari 2009. Het betreft gegevens van 77 sponsored clinical trials. Deze zijn op vrijwillige basis ingevoerd door leden van Nefarma en de ACRON (Association of Clinical Research Organisations in the Netherlands). De NCTD bevat gegevens van de medisch ethische toetsingsprocedures van erkende instanties (METC s of CCMO) en van de lokale uitvoerbaarheidsverklaringen afgegeven door de ziekenhuizen waar de clinical trials worden uitgevoerd. De NCTD-monitor en de database pretenderen niet volledig te zijn: zij signaleren trends. De NCTD bevat 25% van alle door de industrie gesponsorde protocollen. Dit zijn voldoende gegevens om trends waar te kunnen waarnemen. Conclusie De gemiddelde toetsingstijden voor beoordeling van onderzoeksprotocollen van clinical trials overstijgt met 24 dagen nog steeds de in Europa vastgestelde termijn van 60 dagen. Zowel de gemiddelde tijd die nodig is voor een medisch ethische toets, als de lokale uitvoerbaarheidstoets zijn langer dan die van de vorige periode. Deze lange toetsingstijden zorgen ervoor dat Nederland minder aantrekkelijk wordt als onderzoeksland. De resultaten doen een appèl op alle partijen deze lange toetsingstijden te verkorten. Een voorstel van het Dutch Clinical Trial Foundation over de procesvoering van de lokale uitvoerbaarheids toets kan dienen als leidraad. NCTD Monitor 2009 / 6
Inleiding Het Nefarma Clinical Trial Database (NCTD)-project is gestart om de innovatieve farmaceutische industrie inzicht te geven in de termijnen voor de beoordelingen van onderzoeksprotocollen van mono- en multicenter clinical trials. Het doel is trends te signaleren en zo met relevante veldpartijen de toetsingsprocedures kwalitatief te verbeteren en versnellen. Immers, de huidige lange beoordelingstermijnen voor onderzoeksprotocollen vertragen het starten van clinical trials. Soms leidt het zelfs tot het stopzetten van trials, als bijvoorbeeld het beoogde aantal patiënten al door andere onderzoeksinstellingen is ingesloten. Dit kan invloed hebben op de positie van Nederland als onderzoeksland ten opzichte van Europese en andere internationale landen. Klinisch onderzoek wordt door vele partijen uitgevoerd en ook de verantwoordelijkheid wordt door vele partijen gedragen. Snelheid en kwaliteit zijn hierin belangrijk: immers hoe sneller en kwalitatief goed trials kunnen worden uitgevoerd, des te eerder zijn de onderzochte geneesmiddelen beschikbaar voor patiënten. Het onderzoeksklimaat wordt door verschillende factoren beïnvloed. Het wetenschappelijke onderzoeksniveau van Nederland is goed. Een andere positieve factor is de goede patiëntenregistratie door ons fijnmazig netwerk van huisartsen. Ondanks deze goede registratie is de gemiddelde snelheid van inclusie van patiënten per centrum echter niet hoog. De wet- en regelgeving, maar ook de beoordeling van erkende instanties, is soms strenger dan in de ons omringende landen. Deze factoren en de lange beoordelingstermijnen van medisch ethische toetsing en lokale uitvoerbaarheidsverklaringen zijn bedreigingen voor Nederland als onderzoeksland. Voor innoverende farmaceutische bedrijven zijn kwaliteit en snelheid van clinical trials van cruciaal belang. NCTD Monitor 2009 / 7
Worden er dan geen initiatieven ontplooid? Bij steeds meer betrokken partijen dringt het besef door dat het van belang is dat clinical trials in Nederland uitgevoerd blijven worden. Het verkorten van de beoordelingstermijnen vormt de eerste en grootste uitdaging. De CCMO (Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek) heeft al verschillende verbeteringen doorgevoerd ter versnelling van indiening van protocollen. Binnen de Dutch Clinical Trial Foundation (DCTF) is een voorstel ontwikkeld om de uitvoering van de lokale uitvoerbaarheidstoets sneller te laten plaatsvinden door deze door een advies commissie lokale uitvoerbaarheid (ACLU) te laten uitvoeren. De METC hoeft deze toets dan niet meer uit te voeren, waardoor de dubbele toetsing ook vervalt. De werkgroep van DCTF blijft actief om verbeteringen in het voorstel door te voeren (zie: http://www.clinical-trials.nl). Volgend jaar hopen we in de NCTD monitor een positiever beeld te kunnen laten zien. Het behouden van clinical trials in Nederland is van groot belang voor het behouden en stimuleren van de innovatie in Nederland. Initiatieven als TIPharma en het Life Science and Health project zijn voorbeelden van de aandacht voor innovatie. Nefarma wil met deze monitor een bijdrage leveren aan het verbeteren van beoordelingstijden van onderzoeksprotocollen. Door trends te signaleren in tijden van medisch ethische toetsing en lokale uitvoerbaarheid, willen wij met betrokken partijen de tijden terugdringen. NCTD Monitor 2009 / 8
NCTD Monitor 2009
Monitor 2009 Deze monitor bevat gegevens van 77 studies en 234 beoordelingen van lokale uitvoerbaarheidsverklaringen. In vergelijking met voorgaande jaren is het aantal protocollen en lokale uitvoerbaarheidsverklaringen toegenomen. Het aantal volledig ingevulde protocollen is toegenomen in vergelijking met voorgaande jaren. Waarde Er zijn voldoende waarnemingen beschikbaar om voor Nederland als geheel trends aan te geven. Volgens het jaarverslag van de CCMO zijn er in totaal 626 geneesmiddelenonderzoeken uitgevoerd. Hiervan is 62% uitgevoerd door de farmaceutische industrie. Voor het bepalen van de intrinsieke waarde van de NCTDmonitor, is de totale omzet van de leden van Nefarma gezet tegenover de totale omzet van de gehele innovatieve farmaceutische industrie. De omzet van Nefarmaleden is 65% van het totaal. Nefarmaleden hebben dus 254 protocollen ingediend ter goedkeuring. In de NCTD zijn 94 protocollen ingevoerd, waarvan 67 volledig. De NCTD bevat 24% van de totaal in Nederland uitgevoerde clinical trials door de farmaceutische industrie en geeft op basis daarvan een goede schatting van de trends die optreden in toetsingstijden van protocollen. Voor doorlooptijden per oordelende commissie of uitvoerende instelling is het aantal waarnemingen nog te gering om te publiceren. De door ons gewenste (statistische) betrouwbaarheid wordt niet gehaald. NCTD Monitor 2009 / 10
Achtergrond In de beveiligde NCTD database worden stappen geregistreerd van de verschillende processen in het goedkeuringstraject. Zo wordt de doorlooptijd van het traject zichtbaar. Sinds 2007 zijn we ook in staat klokstops te registreren. Als een oordelende commissie om aanvullende gegevens vraagt, is het mogelijk deze periode niet mee te rekenen met de gehele toetsingsperiode. Hierdoor krijgen we inzicht in de mate waarin de verschillende actoren betrokken zijn bij de toetsingstijden. Gecombineerd met de nieuwe mogelijkheid om de totale tijd te berekenen, geeft dit inzicht in de tijdsperiode waarmee rekening moet worden gehouden alvorens een clinical trial kan worden gestart. De individuele leden van Nefarma en de ACRON voeren de data in van zowel mono- als multicenter-onderzoek. Er vindt geautomatiseerde controle plaats op de invoer, waarna het projectteam op hoofdlijnen de ingevoerde data valideert. Bij onduidelijkheden wordt contact opgenomen met de invoerder. Zonodig vindt aanpassing van de invoer plaats. Aanleveren van gegevens Dankzij inspanningen van de leden om de gegevens over toetsingstijden zo compleet en snel mogelijk aan te leveren, kunnen wij deze data verzamelen. Nefarma streeft naar een zodanig complete database dat er voldoende krachtige conclusies uit te trekken zijn en we in staat zijn trends te signaleren. NCTD Monitor 2009 / 11
Overall toetsingstijden De totale tijd die nodig is om in Nederland een protocol van een clinical trial beoordeeld te krijgen, bedraagt gemiddeld 245 dagen (zie tabel 1). Dit is bijna driemaal zo lang als de officiële tijden die hiervoor staan. De spreiding is erg groot, namelijk drie maanden. Sinds 2007 zijn wij in staat klokstops te registreren. Een klokstop is gedefinieerd als de periode waarin aanvullende informatie aan de indienende partij wordt gevraagd. Op dat moment ligt het beoordelingstraject stil. Nemen we deze periode niet mee, dan toont dit aan hoeveel tijd de commissie nodig heeft voor haar oordeel. Berekening van de toetsingstijden met klokstops, levert een gemiddelde op van 225 dagen (zie tabel 1). Ook dit is veel langer dan de in de wet gestelde tijden, namelijk 60 dagen voor de medisch-ethische toetsing en 30 dagen voor de lokale uitvoerbaarheidstoets. Aangezien niet alle protocollen compleet zijn ingevuld, zijn alleen die protocollen meegenomen waarvan de gegevens wel compleet zijn ingevuld. Dit verklaart het verschil tussen dit aantal en het aantal dat bij de statistiek van medisch-ethische toetsing is gebruikt (zie tabel 2). NCTD Monitor 2009 / 12
tabel 1: De overall toetsingstijden (doorlooptijden) inclusief en exclusief klokstops in de periode maart 2008 februari 2009. Gemiddelde bruto doorlooptijden (in dagen) Steekproef (n) Standaarddeviatie (sd) (in dagen) Bruto doorlooptijd 245 67 152 Netto doorlooptijd Gemiddelde netto doorlooptijden (in dagen) Steekproef (n) Standaarddeviatie (sd) (in dagen) 226 67 152 tabel 2: Toetsingstijden (doorlooptijd) van METC-beoordeling inclusief klokstops, in de periode maart 2008- februari 2009. Gemiddelde bruto doorlooptijden (in dagen) 60 dagen of minder Steekproef (n) doorlooptijd METC beoordeling 63 60% 77 NCTD Monitor 2009 / 13
Toetsingstijden oordelende commisie Vergeleken met vorig jaar is de steekproefgrootte licht afgenomen van 83 naar 77. De gemiddelde toetsingstijden zijn na een daling in het voorgaande jaar weer toegenomen tot een gemiddelde van 63 dagen. Hiermee vallen de gemiddelde toetsingstijden net buiten de wettelijk gestelde tijd. In figuur 1 is de spreiding van van de toetsingstijden weergegeven. Veel toetsingstijden liggen onder de 60 dagen. Er zijn 15 protocollen die in meer dan 100 dagen werden beoordeeld. Deze tijden zijn inclusief klokstops. Kijken we naar de verschillende fases van het klinisch onderzoek waarop de protocollen betrekking hebben, dan zien we dat meer dan helft van het aantal studies voor rekening komt van fase III-studies (n=47). aantal figuur 1: 20 Spreiding van de 15 10 5 0 4 0-10 9 11-20 12 21-30 8 31-40 6 41-50 7 51-60 1 61-70 6 71-80 8 81-90 1 91-100 15 >100 toetsingstijden van METC-beoordelingen, weergegeven in intervallen van 10 dagen. De paarse balken geven het aantal protocollen weer dat binnen de wettelijk vastgestelde termijn van 60 dagen is beoordeeld. interval (in dagen) NCTD Monitor 2009 / 14
tabel 3: De toetsingstijden van METC beoordeling verdeeld naar fase van Fase I Gemiddelde doorlooptijd (in dagen) 50 sd 31 Steekproef (n) 12 het klinisch onderzoek, exclusief amendementen. II III 75 60 49 54 15 47 IV 95 38 3 Vooral bij fase II en fase IV studies wordt de wettelijk termijn van 60 dagen overstegen. Beoordeling van fase I en III onderzoek valt gemiddeld wel binnen de gestelde termijn (zie tabel 3). In figuur 2 is een overzicht gegeven van de toetsingstijden vanaf 2004. figuur 2: gemiddelde dagen Overzicht van de gemiddelde toetsingstijden die nodig zijn voor de METC s voor de medisch ethische goedkeuring van onderzoeksprotocollen vanaf 2004. 80 70 60 50 40 30 65 73 56 52 61 20 10 0 2004 2005 2006 2007 2008 jaartallen NCTD Monitor 2009 / 15
Toetsingstijden lokale uitvoerbaarheidsverklaring De toetsingstijden zijn gebaseerd op gegevens van 234 beoordelingen. De toetsingstijden van de lokale uitvoerbaarheidsverklaringen laten een ander beeld zien dan de hiervoor weergegeven medisch ethische toetsing. Voor deze toets is een adviestermijn gegeven van 30 dagen. De gemiddelde tijden zijn bijna driemaal zo lang, namelijk 86 dagen. Maar liefst 80% van alle beoordelingen overstijgt deze adviestermijn. In figuur 3 is te zien dat er naast korte toetsingstijden (20 beoordelingen tussen de 0 en 20 dagen) ook 32 verklaringen zijn die meer dan 150 dagen in beslag nemen. Dit betekent dat 32 verklaringen vijf maal de gestelde adviestermijn overstijgen. Binnen het kader van protocoltoetsing, bepaalt de lokale uitvoerbaarheidsverklaring voor het grootste deel de duur van de gehele toetsingsprocedure. Verkorting van deze toetsing zal een grote tijdwinst voor het starten van clinical trials betekenen. In figuur 4 is het verloop weergegeven van tijden behorende bij de lokale uitvoerbaarheidsverklaringen. De piek in 2005 waar de gemiddelde tijd 80 dagen bedraagt, is het afgelopen jaar overschreden. NCTD Monitor 2009 / 16
figuur 3: aantal Spreiding van de toetsingstijden voor 80 70 68 lokale uitvoerbaarheidsverklaringen in de periode maart 2008- februari 2009. 60 50 40 30 20 10 7 9 30 15 23 20 21 13 15 12 0 >100 91-100 81-90 71-80 61-70 51-60 41-50 31-40 21-30 11-20 0-10 interval (in dagen) figuur 4: gemiddelde dagen Gemiddelde toetsingstijden (doorlooptijden) die nodig zijn voor het afgeven van een lokale uitvoerbaarheidsverklaring in de periode 2004-2008. 90 80 70 60 50 40 30 53 84 64 66 83 20 10 0 2004 2005 2006 2007 2008 jaartallen NCTD Monitor 2009 / 17
Disclaimer Behoudens de in of krachtens de Auteurswet 1912 gestelde uitzonderingen mag niets uit de NCTD Monitor in welke vorm en op welke wijze dan ook, worden verveelvoudigd en/of aan derden openbaargemaakt zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van Nefarma. Nefarma heeft haar uiterste best gedaan om ervoor te zorgen dat de gepresenteerde informatie actueel, correct en zorgvuldig is. Desondanks accepteren wij geen aansprakelijkheid voor eventuele onjuistheden in de gepresenteerde informatie, noch voor schade, overlast of ongemak die voortvloeit uit of samenhangt met het gebruik van de in deze publicatie opgenomen informatie. NCTD-project Projectleider: mw. ir. N.A. Kraaijeveld, senior beleidsadviseur medisch-wetenschappelijke zaken Nefarma, n.kraaijeveld@nefarma.nl Statistiek en data-analyse: mw. drs. C.J.A. van der Burg, telefoon 070-313 22 15, a.vanderburg@nefarma.nl Stagiair: Martin van Dommelen, Student VU, Health and Life sciences, management, policy-analysis and entrepreneurship. Secretariaat: mw. E. Boele, telefoon 070-313 22 65, e.boele@nefarma.nl Nefarma 2009
Nefarma vereniging innovatieve geneesmiddelen Nederland Postbus 11633 2502 AP Den Haag +31 (0)70 313 22 22 info@nefarma.nl www.nefarma.nl