KLINISCHE BIOLOGIE voor HUISARTSEN - selectief voorschrijven én kritisch interpreteren SEPTEMBER 1998 jaargang 7 nr. 3 Verschijnt driemaandelijks INHOUD Het opsporen van illegale drugs in urine p. 47 Hyperhomocysteïnemie en atherosclerose p. 63 Een uitgave van het : VLAAMS HUISARTSEN NAVORMINGSINSTITUUT v.z.w. Zetel & redactie-adres: Tavernierkaai 2 (Bus 8) 2000 ANTWERPEN Met de steun van de MINISTER van VOLKSGEZONDHEID MUTUALITE CHRETIENNE Met de steun van de LANDSBOND DER CHRISTELIJKE MUTUALITEITEN (LCM) Afgiftekantoor : GENT X - Verantw. uitg. Dr. Ph. Michielsens - Turnhoutsebaan 307, 2110 WIJNEGEM
De FOLIA DIAGNOSTICA worden uitgegeven onder de verantwoordelijkheid van het VLAAMS HUISARTSEN NAVORMINGSINSTITUUT vzw (V.H.N.I. vzw) Correspondentie-adres: Tavernierkaai 2, (bus 8), 2000 Antwerpen, tel: 03/234.20.71, fax: 03/226.04.55 Het VLAAMS HUISARTSEN NAVORMINGSINSTITUUT vzw is een samenwerkingsintiatief van: - de provinciale navormingsinstituten - H.N.I. Antwerpen vzw - NaCeHuB vzw (Brabant) - H.N.I. Limburg, navormingscommissie Huisartsen Limburg vzw - H.N.I. Oost-Vlaanderen vzw - H.N.I. West-Vlaanderen vzw - De Wetenschappelijke Vereniging van Vlaamse Huisartsen (W.V.V.H.) - De Unie van Huisartsenkringen (U.H.A.K. vzw) - De Academische huisartsencentra van K.U.L, U.G., U.I.A. en V.U.B. en heeft als doelstelling: de permanente navorming van de huisartsen te coördineren en te stimuleren ter ondersteuning van de activiteiten van de H.N.I. s en de lokale kringen (art. 5 statuten) Kernredactie dr. J. Dewachter, dr. klin. biol. J. Dierick, prof. dr. J. Kartounian, apoth. klin. biol. M. Lontie, dr. P. Mareen, dr. Ph. Michielsens, prof. dr. J. Weytjens Eindredactie Dr. P. Mareen Wetenschappelijke Adviesraad Dr. D. Avonts Prof. dr. W. Betz (VUB) Prof. dr. N. Blanckaert (KUL) Prof. dr. M. Bogaert (RUG) Prof. dr. J. De Maeseneer (RUG) Prof. dr. J. Denekens (UIA) Dr. M. De Weer Prof. dr. J. Heyrman (KUL) Prof. dr. S. Lauwers (VUB) Dr. Apoth. J.C. Libeer (IHE) Dr. W. Lissens (KUL) Dr. M. Moens Dr. Apoth. H. Neels (UIA) Prof. dr. S. Pattyn (Trop.Inst.) Prof. dr. J. Peers (KUL) Apoth. H. Raes Prof. dr. C. Sevens (VUB) Prof. em. dr. J. Vandepitte (KUL) Dr. G. Verschraegen (RUG) Prof. dr. R. Wieme (RUG) Taaladvies An De Meyere 46 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
HET OPSPOREN VAN ILLEGALE DRUGS IN URINE Trefwoorden illegale drugs urine cannabis amfetamine cocaïne opiaten hallucinogenen dr. Rudy Faelens Huisarts, Koekelare Het gebruik van illegale drugs is frequent. Ze zijn in de uitgaanscultuur zo alomtegenwoordig, dat vooral jongeren er haast onvermijdelijk mee in contact komen. Er zullen zich meer en meer situaties voordoen waarbij de huisarts rekening moet houden met mogelijk drugsgebruik. Dikwijls is de anamnese hierbij onbetrouwbaar en het klinisch onderzoek aspecifiek. Het laboratoriumonderzoek is dan een onmisbare aanvulling. Aan de hand van twee casussen wil het artikel aanduiden over welke kennis de huisarts moet beschikken om dit laboratoriumonderzoek nuttig en zinvol aan te vragen en de resultaten genuanceerd te interpreteren. CASUS 1 Een geagiteerde man stapt mijn spreekkamer binnen. Hij is kwaad. Hij is in echtscheiding en zijn echtgenote heeft zonet beweerd dat hij een drugsgebruiker is. Hij vraagt mij hem te onderzoeken en een attest op te stellen waarin wordt geschreven dat hij géén drugsgebruiker is. Dat attest wil hij bezorgen aan zijn advocaat en aan zijn echtgenote. Ik ken de man niet. Hij zegt 34 jaar oud te zijn, geen huisarts te hebben, nooit ernstig ziek te zijn geweest. FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 47
Hij ontkent illegaal drugsgebruik. Pillen neemt hij niet, sigaretten roken en alcohol drinken doet hij matig, van spuiten is hij bang. Het klinisch onderzoek is banaal. Zijn bloeddruk is 110/70, de hartfrequentie bedraagt 88 per minuut. Ik zie geen prikwonden of littekens van huidabcessen op zijn armen. De lever is niet vergroot en hij ruikt niet naar alcohol. Zijn pupillen zijn niet opvallend vergroot of verkleind en hij vertoont geen letsels t.h.v. het neustussenschot of de lippen. Ik zeg de man dat ik geen opvallende tekens van drugsgebruik vind maar dat ik, alvorens mijn attest op te stellen, toch graag heb dat zijn urine onderzocht wordt op drugsgebruik. Hij stemt probleemloos toe. Ik verzoek hem een urinepotje voor de helft te willen vullen in het toilet. Ik krijg een tot de rand gevuld potje terug. Welke zijn de meest gebruikte drugssoorten? Er zijn honderden stoffen bekend die gebruikt en misbruikt kunnen worden als genotsmiddel. Het meest worden alcohol, nicotine en psychofarmaca gebruikt. Het gebruik ervan is niet verboden, wel gereglementeerd. Hun veralgemeend gebruik en misbruik stelt een veel groter gezondheidsprobleem dan het gebruik en misbruik van illegale drugs. Illegale drugs worden zeldzamer gebruikt. Slechts enkele illegale drugssoorten worden courant op de zwarte markt aangetroffen. Het verbruikspatroon ervan kan van jaar tot jaar en van regio tot regio verschillen en de epidemiologische gegevens worden continu bijgewerkt. De ordediensten beschikken over actuele informatie 1 (NVDR 1 ). De meest gebruikte illegale drugssoorten kunnen in vijf groepen worden verdeeld: 1. Cannabis (hasjiesj, marihuana, shit, joint, weed, ) Cannabinoïden vormen een klasse chemische componenten, enkel voorkomend in de cannabisplant. Cannabis komt als onkruid voor in grote delen van de 1 (NVDR: dr.a.verstraete, toxicoloog): Informatie over drugsstatistieken in België vindt U ook in het boek van VAD (Bianca Booms, Jean-Paul Wydoodt. Alcohol, illegale drugs en medicatie. Recente ontwikkelingen in Vlaanderen 1996, uitgegeven door VAD, G.Schildknechtstraat 9, 1020 Brussel ISBN 90-802429-6-9). Zie voor de toestand in Europa ook de website http://www.emcdda.org/ en het boek Annual Report of the State of Drugs Problem in the EU dat 19 ECU kost. 48 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
wereld en wordt geteeld in plantages in Centraal-Azië, Midden-en Zuid- Amerika, Midden-en Nabije Oosten, Noord-Afrika. Cannabis wordt tegenwoordig ook geteeld in serres en op zolderkamers in Nederland en België. Alle delen van de plant (bladeren, bloemen, zaden, stengel) worden gebruikt. Ze worden gedroogd en versneden tot een grofkorrelige substantie met een zwarte of groene kleur, waarin men ook als leek dikwijls de plantendelen herkent. Dit noemt men marihuana. De zaden worden zeldzaam geperst tot olie. Het harsextract van de geperste plant noemt men hasj, het ziet eruit als een plaat van lichtbruine, roodroze of zwarte kleur. De verwerkte plant wordt, na het mengen ervan met gewone tabak, gerookt in zelfgerolde sigaretten (een joint ) of in een pijp. Er zijn bereidingen mogelijk in koekjes of in een taart (space cake) maar orale inname van cannabis heeft een trager en minder krachtig effect dan het roken ervan. Cannabis is, na alcohol en nicotine, het meest gebruikte roesmiddel ter wereld 2. In 1994 had één op vijf Vlaamse zestienjarige jongens ooit minstens één joint gerookt. Bij meisjes was dat in dat jaar één op tien. In twee jaar tijd is dat bij de jongens met een kwart toegenomen; één op vier van de jongens van zestien rookte ooit hasj, bij de meisjes nam het toe van één op tien tot één op zeven 3. Bij twintigjarigen bereikt het ooit-gebruik van cannabis 40 %. Na een initieel euforisch effect met lacherigheid en verminderd realiteitsbesef treedt 30 tot 60 minuten na het gebruik een fase in van relaxatie, een drietal uur durend. Bij gebruik van een te hoge dosis cannabis kunnen angstaanvallen en hallucinaties optreden 4. Uitlokken en versterken van psychotische symptomen bij schizofrene patiënten komt voor, ook na stopzetting van het gebruik. Na langdurig en zwaar cannabisgebruik werden in enkele tests, niet alle, resterende cognitieve effecten waargenomen, eerder beperkt van omvang 5. Er is een tendens om het gebruik van cannabis te depenaliseren. (NVDR 2 ) 2. Amfetamine en amfetamine-derivaten (speed, peppillen, XTC, uppers, EVA, ) Dit zijn synthetisch bereide chemicaliën, derivaten van phenylethylamine. Men vindt in deze groep niet alleen het zuivere amfetamine, dextroamfetamine en metamfetamine; maar ook chemisch verwante stoffen met anorectische en stimulerende eigenschappen zoals efedrine, fenylefrine, dietylpropion. De tabletten 2 (NVDR: dr.a.verstraete, toxicoloog): Sedert midden april 1998 bestaat er een instructie van het college van Procureurs-Generaal (of de minister van justitie?) om minimale prioriteit te geven aan de vervolgingen wegens bezit van cannabis voor privé-gebruik. FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 49
worden gesynthetiseerd in clandestiene laboratoria maar kunnen ook op legale, medische wijze verkregen worden en op de illegale markt doorverkocht zijn. MDA (3,4-methylenedioxyamfetamine), MDEA (3,4-methylenedioxyethylamfetamine) en MDMA (3,4-methylenedioxymethylamfetamine) of ecstasy zijn illegaal gesynthetiseerde amfetaminederivaten, die de laatste jaren populair geworden zijn, vooral bij danspartijtjes en houseparties, door hun uitgesproken stimulerend effect. De drugs worden per tablet of per capsule verkocht. Na inname per os, uitzonderlijk ook na injectie van de verpulverde tablet, ervaart de gebruiker een euforisch gevoel van verhoogd zelfvertrouwen en waakzaamheid, en van een verbeterd fysiek prestatievermogen. Wanneer het gebruik gepaard gaat met zware fysieke inspanning zoals bij topsport of bij langdurig intens dansen, kan een maligne hyperthermiesyndroom of dehydratatie optreden. Verschillende sterfgevallen en ernstige reacties zoals convulsies, rhabdomyolyse en acute nierinsufficiëntie na gebruik van amfetamine-achtigen werden beschreven 6. In 1994 gebruikte 9,2 procent van de achttienjarigen in Vlaanderen minstens één keer een illegaal amfetamine, in 1996 was dat in die leeftijdsgroep al opgelopen tot 14,4 procent. 3. Cocaïne (coke, snow, crack) Ruwe cocaïnepasta wordt geoogst uit de bladeren van de Zuid- Amerikaanse heesterplant, Erythroxylon coca. De pasta wordt chemisch gezuiverd en gekristalliseerd tot een wit poeder: cocaïnehydrochloride. Dit poeder wordt opgesnoven en wordt dan vrij snel geabsorbeerd via de nasale mucosa in de bloedbaan. Het kan ook intraveneus worden ingespoten met een krachtig maar kortdurend effect. Na het chemisch omvormen van cocaïnehydrochloride tot vrije base, en na het mengen met natriumbicarbonaat (wat bij het verwarmen een krakend geluid oplevert, vandaar de naam crack ), wordt een cocaïnebereiding bekomen die thermostabiel is en gerookt (via een waterpijpje), of verwarmd en geïnhaleerd kan worden. Het is deze cocaïnevorm die in de Verenigde Staten momenteel de grootste populariteit heeft. Het effect ervan is even krachtig en snel als de intraveneuze injectie en duurt zelfs wat langer. Het gebruik van cocaïne veroorzaakt een zeer intens euforisch gevoel gedurende 20 tot 60 minuten, gevolgd door een crash ; een gevoel van angst, depressie, vermoeidheid en een dervingssyndroom, een bijna onhoudbaar verlangen naar een nieuwe cocaïne roes. Cocaïne wordt dikwijls in elkaar snel opvolgende dosissen gebruikt ( binges ) en geeft aanleiding tot ernstige afhankelijkheid 7. 50 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
Er zijn cerebrale vasculaire accidenten en myocardinfarcten gerapporteerd, waarschijnlijk door hypertensieve en vasoconstrictieve effecten, en lethale overdoses komen voor. Cocaïne behoort tot de hard drugs. Vooral de hoge kostprijs zorgt er waarschijnlijk voor dat het cocaïnegebruik bij Vlaamse jongeren nog gering is. Het gebruik ervan steeg bij achttienjarige jongens van 1,8 % in 1994 tot 3,3 % in 1996 3. 4. Opiaten (heroïne, morfine, codeïne, ) en opioïden (pethidine, methadon, bezitramide, buprenorfine, ) Opium is een hars dat uit de onrijpe zaadhuls drupt bij de oogst van de papaverplant papaver somniferum. Ruwe opium bevat ongeveer 10 % morfine. Door diacetylering van morfine ontstaat heroïne, het meest gebruikte illegale opiaat. Heroïne wordt verkocht als een wit of kastanjebruin poeder, of als bruine of grijswitte korrelachtige steentjes, lijkend op kattenbakvulling. Het wordt na oplossing intraveneus ingespoten. Opioïden hebben een morfineachtige farmacologische activiteit maar zijn niet structureel verwant aan morfine. Klinisch worden opiaten gebruikt voor hun krachtig analgetisch effect. De bijwerkingen van sedatie, respiratoire depressie, constipatie en hoestremming zijn goed gedocumenteerd. De voornaamste beperking bij het medisch gebruik van opiaten is het ontstaan van tolerantie, waardoor men steeds hogere doses moet gebruiken om eenzelfde effect te bekomen, en fysieke afhankelijkheid. Opiaten worden niet zozeer misbruikt wegens hun klinische effecten maar vooral wegens hun complexe psychotrope eigenschappen. Hoewel het gebruik van opiaten in sommige steden een reëel gezondheidsprobleem is 8, blijft het gebruik ervan in geheel Vlaanderen marginaal 3. 5. Hallucinogenen (LSD, psychotrope paddestoelen, tripmiddelen). LSD (Lyserginezuurdiethylamide) is een zuiver synthetisch product. Het komt in de natuur niet voor. Het is de archetypische drug van de hippiebeweging in de jaren zestig. Bij inname ervaart de gebruiker levendige visuele hallucinaties en gevoelens van depersonalisatie en derealisatie. Deze effecten worden meestal ervaren als aangenaam, maar kunnen ook ervaren worden als uiterst beangstigend (bad trip). Er zijn suïcidepogingen en dodelijke ongevallen beschreven bij het gebruik van LSD. LSD is een wit kristallijn poeder. Gezien de zeer kleine dosis die nodig is bij het gebruik, is het, opgelost in vloeistof, geurloos, kleurloos en smaakloos. Het uitzicht wordt vooral bepaald door de uiteenlopende sluikhandelbereidingen, FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 51
zoals geïmpregneerde suikerklontjes, postzegelgrote vloeipapiertjes met gekleurde afbeeldingen (tekenfilmfiguurtjes),en witte of felgekleurde tabletjes in diverse vormen. LSD wordt op dit moment vooral onder de vorm van zegels verkocht. Ze worden in een beetje vloeistof opgelost, of zo op de tong gelegd, en ingeslikt. Men treft ze soms ook aan als mengproduct in capsules die als XTC verkocht worden. Psychogene paddestoelen bevatten mescaline of psylocibine en hebben een gelijkaardig bewustzijnsveranderend effect als LSD. Ze worden gekauwd en opgegeten of er wordt een zeer bittersmakende thee van getrokken. Ongeveer 4 % van de achttienjarigen duidt aan ooit LSD te hebben gebruikt 3. De anamnese bij illegaal drugsgebruik is onbetrouwbaar. Er zijn verschillende redenen waarom de anamnese bij patiënten die illegale drugs gebruiken onbetrouwbaar is. Het etiket drugsgebruiker heeft negatieve sociale en economische implicaties, waardoor drugsgebruikers geneigd zijn bij vragen naar hun gebruik misleidende antwoorden te geven. Als hun drugsgebruik problematisch is, hebben ze zelden een juist inzicht in de oorzaak en de aard van hun probleem 9. Hoewel het gebruik van illegale drugs strikt genomen niet strafbaar is, is het in bezit hebben van illegale drugs dat wel. Toegeven dat men ze gebruikt kan legale implicaties hebben. Het klinisch onderzoek van drugsgebruikers is zelden specifiek Bij intraveneus drugsgebruik kan een zorgvuldig huidonderzoek prikwonden aantonen, soms gepaard met littekens van huidabcessen. Bij cocaïnegebruik wordt zelden een perforatie van het neusseptum beschreven. Een verhoogde bloeddruk en tachycardie kunnen suggestief zijn voor een dervingssyndroom of een acute intoxicatie. Cocaïne en amfetamines veroorzaken pupildilatatie, opiaten veroorzaken pupilconstrictie 7. Bij het gebruik van crack kunnen brandwondjes op de lippen zichtbaar zijn. Laboratoriumtests bij illegaal drugsgebruik Alle moderne regionale labo s geven de mogelijkheid te screenen op illegale drugs. De arts vindt de tests meestal in een rubriek urine scheikunde of urine toxicologie. Vaak wordt slechts één verzameltest teruggevonden: drugsscreening. Weinig labo s geven op hun aanvraagformulier expliciet de mogelijkheid om op afzonderlijke drugssoorten te testen (NVDR 3 ). 3 (NVDR: dr.a.verstraete, toxicoloog): In principe moet volgens de RIZIV nomenclatuur elke test afzonderlijk kunnen aangevraagd worden. De labo s die drugsscreening vermelden en dan 4 tests doen, zijn eigenlijk niet volledig in orde. 52 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
Voor de bepaling van courant gebruikte illegale drugs in urine zijn er gevoelige, goedkope, snel en gemakkelijk uitvoerbare immunoassay tests commercieel beschikbaar 10. Hierbij wordt de urine in het labo gemengd met een door de fabrikant verkocht drugsantilichaammengsel. Indien de illegale drugssoort in de urine aanwezig is, wordt het herkend door het antilichaam, waarna het zich bindt op de drugsmolecule. De bindingsgraad wordt dan gedetecteerd op basis van radioactiviteit, fluorescentie of een enzymatische reactie. De tests geven een numeriek resultaat, waarbij de fabrikant, zich baserend op studies en op regelgeving van de overheid, een cutoff waarde stelt. Een resultaat boven deze drempelwaarde wordt positief genoemd, een resultaat onder deze cutoff waarde negatief 4. Onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk tonen aan dat het aantal vals-positieven en het aantal vals-negatieven bij deze tests minder is dan 5 % 11,12. Immunoassaytests zijn in het algemeen niet specifiek voor één enkele drug; ze vertonen kruisreacties met de producten uit de ganse drugsfamilie en met diverse drugsmetabolieten. Een positief screeningresultaat moet dan ook altijd worden bevestigd door een gevoeliger en meer specifieke test. Gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS) is hiervoor de standaard. Deze techniek is heel wat duurder, en vereist een hogere expertise. De meeste regionale labo s beschikken niet over dit soort dure toestellen en zullen voor een confirmatietest het staal doorsturen naar een groter labo. Drugsscreening gebeurt bijna altijd op urine. Urine is gemakkelijk afneembaar en de concentratie van drugsmetabolieten in urine ligt hoger en is vrij lang detecteerbaar 13. Het opsporen van illegaal drugsgebruik kan ook gebeuren op serum, haren, speeksel of zweet maar de techniek (GC-MS) is duurder en wordt niet als screeningsmethode aangeboden. Het opsporen van illegale drugs in matrices andere dan urine gebeurt vooral in wetenschappelijke of in forensische omstandigheden. Vooral drugsscreening op haren kan nochtans ook in de klinische praktijk complementair zijn met een screening op urine omdat de periode waarin men drugsmetabolieten kan terugvinden in haar (enkele weken tot enkele maanden, afhankelijk van de lengte van de haarschacht) veel langer is dan de periode waarin men drugsmetabolieten kan terugvinden in urine (enkele dagen) 14. Haar groeit 1 cm per maand. Zijn de tests terugbetaald door de ziekte- en invaliditeitsverzekering (ZIV)? Bij een aanvraag tot urinaire drugsscreening zal het labo vier tot vijf drugssoorten opsporen (soms worden hallucinogenen niet routinegewijs opgespoord). Wanneer de huisarts een sterk vermoeden heeft welke drugssoort werd gebruikt kan hij of zij FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 53
ook de opsporing van die ene drugssoort aanvragen. Hij moet er wel rekening mee houden dat polydrugsgebruik vaak voorkomt. De ZIV kent twee nomenclatuurnummers die te pas komen bij de labodiagnostische opsporing van drugs. Onder nomenclatuurnummer 577794 B250 wordt vergoed: de kwalitatieve immunologische test voor het opsporen van xenobiotica in urine of bloed. De terugbetaling geldt voor de opsporing van maximum 5 verschillende stoffen. De analyse is niet terugbetaald wanneer de test positief is, omdat in dat geval een chromatografische analyse moet uitgevoerd (en getarifeerd) worden. Dus enkel terugbetaald als de test negatief is. Onder nomenclatuurnummer 547816 B1400 wordt vergoed: het opzoeken en identificeren in bloed, urine of maagvocht van geneesmiddelen uit eenzelfde chemische klasse met een chromatografische methode (maximum 5 geneesmiddelen van verschillende chemische klassen). De vergoeding die het labo ontvangt, bestaat enerzijds uit een forfaitair bedrag aangerekend aan de ZIV en anderzijds uit een verplicht te innen remgeld bij de patiënt. De hoogte van het forfait, in rekening te brengen aan de ZIV, en van het remgeld, te innen bij de patiënt, wordt bepaald door de som van de B-waarden van de aanvraag en wordt weergegeven in onderstaande tabel. Som B-waarden Forfaitair bedrag Remgeld gewoon Remgeld WIGW Som B 660 397 0 0 Som B 1320 862 400 150 Som B 1980 1072 450 150 Som B 1980 915 500 150 Concreet betekent dit dat de huisarts die een urinetest aanvraagt op slechts twee drugssoorten, waarbij de tests beiden negatief zijn, een ZIV laborekening induceert van 392 Fr, zonder bijkomende labokosten voor de patiënt. Wanneer één of meerdere screeningstests positief tekenen, loopt de ZIV rekening al op tot ten minste 1067 fr en zal de patiënt een rekening moeten betalen van ten minste 450 Fr (150 Fr voor WIGW). 54 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
VERVOLG CASUS 1 Op het labo-aanvraagformulier kruis ik in de rubriek urine scheikunde drugsscreening aan. Ik krijg de resultaten reeds de volgende dag. Het labo heeft gescreend op vier drugsgroepen: amfetamines, cannabinoïden, cocaïne en opiaten. Het resultaat voor elk van deze tests was negatief. Wanneer de man enkele dagen later om het resultaat komt, overhandig ik hem een attest waarin ik stel dat ik bij lichamelijk onderzoek en bij ondervraging geen tekenen van illegaal drugsgebruik kon vinden, en dat een drugsscreeningstest, verricht op urine, negatief was. Ik heb de man nooit meer teruggezien. Wat is de betekenis van een negatief screeningsresultaat? Een negatief resultaat moet op voorzichtige wijze worden geïnterpreteerd: Het kan eenvoudigweg betekenen dat de patiënt géén illegale drugs gebruikt. De patiënt zou wel drugs kunnen gebruiken, maar de tests kunnen de drugssoort (nog) niet aantonen. Er worden door de opsporingsdiensten regelmatig chemische producten ontdekt die verhandeld worden als drugs, (dikwijls synthetische derivaten van gekende drugs), waarvan de werking en de metabolisatie nog onbekend zijn en die niet positief tekenen bij de klassieke screeningtests. De patiënt zou ook drugs kunnen gebruiken die door de screeningstests niet worden opgezocht. In de beschreven casus zal een patiënt die LSD, psychotrope paddestoelen of opioïden (pentazocine, methadon, bezitramide, ) gebruikt een negatief screeningsresultaat tonen omdat de tests niet werden aangevraagd. De patiënt kan kort voor de afname van de urine zeer veel gedronken hebben waardoor de urine sterk verdund kan zijn. Hij of zij kan de opgespoorde drugs soort in een uiterst lage dosis of met een zeer lage frequentie gebruikt hebben. In beide gevallen kan de gedetecteerde drugs net onder de cutoff waarde komen te liggen, waardoor de test als negatief zal worden geprotocolleerd. Er kan geknoeid zijn met het urinestaal. Dit komt eerder zelden voor. In de VS, waar de frequentie van drugsgebruik hoger ligt dan bij ons, wordt er geknoeid met minder dan 1% van de stalen. In Europa ligt dit percentage waarschijnlijk nog lager. Urinescreening op illegale drugs, anders dan de screening op alcohol in adem en serum bij verkeersdelicten, en anders dan de screening op doping in urine bij sportlui, gebeurt in België (voorlopig) altijd in een medischklinisch, niet-juridisch kader. Drugsscreening is een onderdeel van een medischklinische act. De arts heeft de ethische, morele en deontologische verantwoordelijkheid om de patiënt hierbij een maximum aan respect te tonen. Genante of FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 55
zelfs vernederende procedures zoals bijvoorbeeld het urineren met een minimum aan kledij onder directe observatie 15 zijn in een Belgisch huisartsgeneeskundig kader een onbespreekbare en ontoelaatbare aantasting van de privacy. Dit houdt wel in dat de arts bij de interpretatie van een negatief resultaat rekening moet houden met de mogelijkheid dat het aangeboden urinestaal geen urine bevat van de patiënt zelf maar van iemand anders; of dat de urine werd verdund met gewoon kraantjeswater, detergenten, thee of azijn; of dat er farmaca werden toegevoegd die de screeningsreactie kunnen maskeren. Ten slotte, en meest belangrijk, is de tijdsduur waarin men illegale drugs en hun metabolieten kan terugvinden in urine beperkt. De patiënt kan zich bewust enkele dagen tot weken onthouden hebben van illegaal drugsgebruik vooraleer zijn urinestaal af te leveren. Onderstaande tabel geeft een idee vanaf welk moment de gescreende urine een negatief resultaat zal geven na het gebruik van een illegale drugssoort 16,17. Hoe lang na het gebruik zijn illegale drugs opspoorbaar in urine? Cannabinoïden (1 joint) Cannabinoïden (intensief gebruik) Amfetamines MDMA, MDEA Cocaïne Cocaïne metabolieten Opiaten LSD 3-5 dagen 20-70 dagen 1-2 dagen 3-5 dagen 5 uur 2-3 dagen 1-4 dagen 1 dag CASUS 2 Op een zondagmiddag, net voor het middageten, belt een patiënte in paniek aan de voordeur. Zij zegt dat haar zoon erg ziek is. Hij is net thuisgebracht door vrienden na een zaterdagavondje uit en zou zich hypernerveus en vreemd gedragen. Ik rijd er onmiddellijk heen. Ik ken de jongen. Hij is net achttien geworden, is éénmaal blijven zitten en volgt nu het voorlaatste jaar Metaal. Hij is enig kind, zijn ouders zijn enkele jaren geleden gescheiden en hij woont bij zijn moeder. Ik word 3 tot 4 keer per jaar op huisbezoek gevraagd om hem de rest van de week schoolongeschikt te schrijven wegens 56 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
een banale bovenste luchtweginfectie of een gastroenteritis, maar ernstig ziek is hij bij mijn weten nooit geweest. Wanneer ik aanbel en word binnengelaten, zie ik hem uit het toilet komen: hij heeft gebraakt. Het lichamelijk onderzoek toont een tachycardie, een opvallende tremor, een temperatuur van 37,2 C. Hij antwoordt normaal op mijn vragen. Hij zegt te zijn uitgeweest naar verschillende dancings van vrijdagavond tot nu. Hoewel ik bij onderzoek geen opvallende tekens van infectie vind, zeg ik toch dat ik een griep door oververmoeidheid vermoed, maar dat andere meer zeldzame ziektes zoals schildklierlijden of suikerziekte niet uit te sluiten zijn zonder verder onderzoek. De jongeman zou beter in zijn bed kruipen. Nu. Indien er binnen de 24 uur geen beterschap optreedt, moeten ze terugbellen. Ik ben er redelijk gerust in: hier is geen acute ernstige ziekte in het spel, en ik maak mij klaar om een spuitje van een anti-emeticum toe te dienen en een getuigschrift verstrekte hulp op te stellen. Op dat moment zegt de moeder mij dat zij vermoedt dat vrienden iets in de drank van haar zoon hebben gedaan en zij vraagt mij of ik dat niet kan opzoeken. Ik besef pas op dit moment dat mijn differentiaal diagnose inderdaad te beperkt was, en zeg de jonge patiënt dat ik graag wat bloed zou afnemen en een beetje urine wil laten onderzoeken. Op het aanvraagformulier worden enkele infectieuze parameters aangekruist, de glycemie, levertests, TSH, en ten slotte drugsscreening op urine. De stalen worden in de frigo gezet in afwachting dat het labo ze de maandagmiddag zal komen ophalen. Op maandagavond belt de moeder mij dat haar zoon vandaag normaal naar school is kunnen gaan. Ik heb op dat moment al geruststellend resultaat: metabole stoornissen of ernstig infectieuze tekenen zijn er niet. De urine-analyse is nog in uitvoering. Ik vraag de moeder mij eind van de week terug te bellen voor een definitief resultaat. Donderdagnamiddag krijg ik het eindprotocol: de patïent tekent positief op cannabinoïden én op een amfetaminesoort, nl MDEA ( Eva ). Screening op opiaten en cocaïne is negatief. Wat is de betekenis van een positief resultaat? Er is unanimiteit in de literatuur dat een positieve test geen bewijs is voor een intoxicatie. Een positieve test laat geen valabele conclusie toe over de gebruikte FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 57
dosis, het juiste tijdstip van gebruik, hoelang het middel reeds wordt gebruikt, of de gebruiker er een nadelige invloed heeft van ondervonden. Het laat niet toe te besluiten of de patiënt het middel eenmalig, sporadisch of frequent gebruikt 18. Een positieve, geconfirmeerde test mag doen besluiten dat de drugs of de drugsmetaboliet op het moment van urine-afname aanwezig was in de urine 19. Dit vormt een onrechtstreeks bewijs dat de patiënt het gedetecteerde middel, actief of passief, heeft gebruikt. Voor urine, afgenomen in een huisartsgeneeskundig kader heeft dit in ons land uitsluitend klinische, niet-juridische implicaties. De immunoassay screening kan vals positief zijn. Dit is meestal het gevolg van kruisreacties van de te testen drugs met chemisch structureel verwante substanties. Zo zal de patiënt die fenfluramine, diethylpropion of fentermine gebruikt positief screenen op amfetamines. Farmaca zoals codeïne, dihydrocodeïne, hydrocodone, folcodine geven een positief screeningsresultaat op opiaten. Maanzaad, soms gebruikt op broodjes, bevat een geringe hoeveelheid opiaten, voldoende om een gevoelige immunoassaytest positief te laten screenen 20. Omdat een positief screeningsresultaat in België altijd gevolgd wordt door een confirmatietest met GC-MS levert dit weinig problemen op: de huisarts wordt pas na de confirmatie verwittigd dat de screening (vals) positief was, en welke (nietillegale) substantie hiervoor verantwoordelijk was (NVDR 4 ). Hij heeft zo voldoende gegevens om het resultaat klinisch correct te interpreteren. Dit resulteert altijd in een hogere factuur, zowel voor de ZIV als voor de patiënt. Patiënten die positief testen op cannabis verdedigen zich frequent door te stellen dat zij op een feestje, in de dancing of in de wagen blootgesteld geweest zijn aan cannabis sigarettenrook van anderen en uitsluitend door de passieve inhalatie van cannabis positief testen. Er werd vrij intensief experimenteel onderzoek gedaan naar het passief roken van cannabis 21. Het is aangetoond dat een significante hoeveelheid cannabinoïden passief geïnhaleerd kan worden, en dat dit een positieve screeningstest kan opleveren. Er wordt in de studies op gewezen dat de blootstellingscondities vrij extreem moeten zijn en dat de duur waarin men positief test vrij kort is (maximum 6 tot 4 (NVDR: dr. A.Verstraete, toxicoloog): Het is helemaal niet zeker dat in België alle positieve screeningsresultaten bevestigd worden. Om besparingsredenen is de verleiding groot om geen confirmatie te doen, want dit is een verliespost voor het doorsturend laboratorium. Naast de verzendkosten krijgt het labo dat de analyse doorstuurt maar 57,5% van de terugbetaling, terwijl het lab dat de confirmatie uitvoert 84% mag aanrekenen, maw een confirmatie doorsturen kost het labo 371 BEF. 58 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
12 uur). Voldoende passief roken in een relatief grote ruimte zoals een leefkamer of een dancing om positief te testen is onwaarschijnlijk; in een kleine afgesloten ruimte zoals een auto, kan het wel. Het doorgeven en bespreken van een positief resultaat stelt de huisarts voor diverse morele, ethische, deontologische en juridische problemen 23,18. Ze kunnen zo complex zijn dat het een verstandige beslissing kan zijn om a priori te weigeren drugsscreeningstests aan te vragen. Men zal vooral bedacht zijn op problemen wanneer het derden zijn (de ouders, de schooldirectie, de werkgever, ) die om het verrichten van een test verzoeken. Ten eerste moet de huisarts zich realiseren dat het aanvragen van de test niet zou mogen zonder voorafgaande uitdrukkelijke toestemming van de patiënt zelf. De huisarts moet de meestal jonge patiënt uitleggen dat zijn urine zal onderzocht worden op drugsgebruik, en dat een eventueel positief resultaat kan leiden tot vervelende consequenties (uitgaansverbod, verwijdering van de school, ontslag). De huisarts moet benadrukken dat een onderzoek uitsluitend kan indien de patiënt daar zeer expliciet, uit eigen vrije wil mee instemt. De leeftijd van de patiënt is hierbij minder ter zake doend: wie voldoende intelligent is om de draagwijdte van de test te begrijpen, is ook voldoende wilsbekwaam om toe te stemmen of te weigeren de test te laten verrichten. Of de patiënt nu tien, dertien of zestien jaar oud is, is geen relevant criterium. Er is sprake om de medische meerderjarigheid juridisch op 14 jaar vast te leggen. Ten tweede, eenmaal het resultaat is gekend, is de eerste en enige met wie het resultaat mag besproken worden opnieuw de patiënt zelf. Dit kan voor praktische en deontologische problemen zorgen als de huisarts de patiënt niet kent of wanneer de patiënt normaal een andere huisarts raadpleegt. Het is deontologisch niet correct zo n patiënt spontaan zelf te bezoeken of in het eigen kabinet uit te nodigen. Dit kan ook voor relationele problemen zorgen met de persoon die in eerste instantie om het aanvragen van de test verzocht. Het is die persoon die moet instaan voor de betaling van de consultatie en van de labodiagnostiek, en de kans is reëel dat een weigering om de bekomen resultaten door te geven om redenen van beroepsgeheim, op weinig begrip mag rekenen, zeker als daar niet op voorhand is over gepraat. Ten derde, eenmaal de patiënt van het positief resultaat op de hoogte is gebracht, is het de taak van de huisarts na te gaan in hoeverre het gebruik problematisch is, FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 59
en of een behandeling of preventieve maatregelen hier noodzakelijk kunnen zijn. Wanneer de patiënt het gebruik ontkent of weigert zijn omgeving op de hoogte te laten brengen, is dat een onmogelijke taak. Ten slotte kunnen de eigen morele (voor)oordelen (drugsgebruikers zijn criminelen en marginalen) en idealen (een drugsvrije maatschappij) het beeld dat men als huisarts van de patiënt heeft zo vertroebelen dat zij een efficiënt en correct beleid in de weg staan. VERVOLG CASUS 2 Als de moeder vrijdagavond belt om het eindresultaat te weten, vraag ik haar of het niet mogelijk is het eindresultaat persoonlijk met haar zoon te bespreken: kan hij vanavond niet op consultatie komen? De moeder vindt dat geen goed idee; als er iets ernstigs gevonden is, wil ook zij weten wat er aan de hand is. Ik word vriendelijk en met zachte dwang aangemaand om vanavond nog met het eindresultaat langs te komen. De moeder wijkt tijdens het ganse gesprek geen meter van de zijde van haar zoon. Op ondersteunende, niet-beschuldigende wijze, precies zoals bij het mededelen van elke andere medische diagnose zoals diabetes of klierkoorts, leg ik hen uit wat er in de urine is gevonden. Ik wijs hen op de mogelijke gevolgen bij gebruik en misbruik van de gedetecteerde drugs. De zoon zit wat schaapachtig te glimlachen, en de conclusie van de moeder is: Zie je wel dat ze iets in zijn cola hebben gedaan! Ik zeg bij het schrijven van mijn consultatiebriefje nog dat het zinvol zou kunnen zijn de urinetest te herhalen na 14 dagen, maar ze vinden dat overbodig. Het is met een wat onbevredigd gevoel dat ik naar huis rijd. 60 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
Referenties 1. Informatie van de Rijkswacht: zie de internetsite http://users.skynet.be/ sky93225/index.html 2. Simpson D et al, Screening for drugs of abuse (II): cannabinoids, lysergic acid diethylamide, buprenorphine, methadone, barbiturates, benzodiazepines and other drugs, Ann Clin Biochem 1997;34:460-510. 3. Maes Lea, Jongeren en gezondheid in Vlaanderen, Dienst Maatschappelijke Gezondheidskunde Universiteit Gent, 1998 4. Kimberley D. Eskridge et al, Clinical issues associated with urine testing of substances of abuse, Pharmacotherapy vol 17, nr.3, 1997 5. Van Amsterdam J. Et al, Cognitieve effecten en psychotische effecten na stopzetting van chronisch cannabisgebruik, Ned Tijdschr Geneeskd 1998 7 maart; 142(10), p.504-508. 6. Henry JA et al, Toxicity and deaths from 3,4-methylenedioxymethylamphetamine ( ecstasy ), Lancet 1992;340: 384-387 7. Wennig R, Practical Compendium for Health Professionals: Drugs of Abuse Currently Used in Europe. Luxembourg: Commission of the European Communities (Directorate General Employment, Industrial Relations and Social Affairs. Health and Safety Directorate), 1992. 8. Beschrijving van de aanpak drugsproblematiek door de Huisartsenvereniging Hasselt, http:/www.ping.be/menssana/drugs.htm 9. Haverkos, et al, Identifying Substance Abuse in Primary Care, Am F Phys nov 15, 1995, p.2029 10. Schwartz JG, et al, Accuracy of common drug screen tests. Am J Emerg Med. 1991 Mar; 9(2): 166-170. 11. Schwartz JG, et al, Accuracy of common drug screen tests. Am J Emerg Med. 1991 Mar; 9(2): 166-170. 12. Burnett D et al, A survey of drugs of abuse testing by clinical laboratories in the United Kingdom, Ann Clin Biochem 1990;27:213-222. 13. Kapur BM, Drug-testing methods and clinical interpretations of test results. Bull Narc. 1993;45(2):115-154. 14. Kintz P., Drug testing in addicts: a comparison between urine, sweat and hair. Ther Drug Monit, 1996 Aug; 18(4): 450-455. 15. Andrew E, Urine Drug Screening and the Family Physician, Am Fam Phys, vol 49, 1994, p 1441-1447 16. Braithwaite RA et al, Screening for drugs of abuse. I: Opiates, amphetamines and cocaine; Ann Clin Biochem 1995;32:123-153. FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 61
17. Raskin C, Drug and alcohol testing in the workplace: moral, ethical and legal issues, Bulletin on Narcotics, vol XIV, no 2, 1993, 45-81. 18. Elsohly MN et al, Poppy seed ingestion and opiates urinalysis: a closer look. J.Anal Toxicol 1990;14:308-10 19. Forrest A, Ethical aspects of workplace urine screening for drug abuse, Journal of Medical Ethics 1997;23:12-17. 62 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3
Hyperhomocysteïnemie en atherosclerose Trefwoorden: hyperhomocysteïnemie atherosclerose Marc Lontie, Apotheker, Klinisch Bioloog dr. Geert Hollanders, Cardioloog Hyperhomocysteïnemie is een onafhankelijke risicofactor voor arteriosclerose en coronair, perifeer en cerebrovasculair lijden, naast de conventionele risicofactoren zoals roken, hypercholesterolemie, een verhoogd gehalte aan LDL-cholesterol, hoge triglyceriden, hypertensie, diabetes mellitus en familiale voorbeschiktheid. Metabolisme van homocysteïne Homocysteïne is een tussenproduct in het metabolisme van methionine. Methionine wordt via de voeding in ons lichaam opgenomen en omgevormd tot homocysteïne. Dit aminozuur wordt gemetaboliseerd tot cysthatione via de transsulfuratieweg. Anderzijds kan homocysteïne geremethyleerd worden tot methionine. Het metabolisme wordt geregeld door een hele reeks enzymen en essentiële cofactoren. Dit verklaart meteen ook waarom de oorzaken van hyperhomocysteïnemie multifactorieel zijn. Oorzaken De oorzaken van stijging van de plasmaspiegels van homocysteïne zijn drieërlei: 1. Genetische defecten in het homocysteïne metabolisme: Cystathionine B synthase deficiëntie Methyleen-tetrahydrofolaat deficiëntie FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3 63
2. Nutritionele deficiënties: Tekort aan vitamine cofactoren van het homocysteïne metabolisme zoals foliumzuur, vitamine B12 en vitamine B6 3. Andere oorzaken van hyperhomocysteïnemie: Chronische nierinsufficiëntie Hypothyreose, pernicieuze anemie Tumoren (borst, ovarium, pancreas) Acute lymfoblasten leucemie Verschillende farmaca en toxines (metothrexate, fenytoïne, carbamazepine, theophylline) Leeftijd Geslacht (hoger bij mannen dan vrouwen) Roken Associatie van hyperhomocysteïnemie en atherosclerose Alhoewel het exacte moleculaire mechanisme waardoor homocysteïne atherosclerose veroorzaakt nog niet is opgehelderd, zijn er wel overtuigende epidemiologische gegevens die de relatie tussen hyperhomocysteïnemie en atherosclerotisch vaatlijden staven, zowel coronair lijden, cerebrovasculair als perifeer vaatlijden. In een recente meta-analyse van BOUSHEY en medewerkers in de JAMA (1995, 274, 11049-57) wordt geschat dat 10% van het risico op coronair lijden in de populatie teweeggebracht wordt door hyperhomocysteïnemie, onafhankelijk van andere risicofactoren. Een toename van de concentratie van 5 µmol per liter van het plasma homocysteïne doet het risico op coronair lijden evenveel stijgen als een toename van de totale cholesterolconcentratie met 20 mg %. Bepaling van homocysteïne De totale hoeveelheid vrije en gebonden homocysteïne in plasma kan worden bepaald. De binding van homocysteïne aan plasma-eiwitten neemt toe na afname, zodat bij voorkeur het totale homocysteïnegehalte bepaald wordt. Diverse bepalingsmethodes werden ontwikkeld, oa HPLC (high pressure liquid chromatography) en immunoassays. De bepaling van homocysteïne gebeurt op EDTA-plasma (complet buisje). Het plasma moet binnen de 30 minuten na de bloedafname van de bloedcellen gescheiden worden om te vermijden dat er diffusie zou optreden van 64 FOLIA DIAGNOSTICA 1998, 7 NR. 3