Bij een derde van de vrouwen met baarmoederhalskanker is geen uitstrijkje gemaakt

Onderzoek Bij een derde van de vrouwen met baarmoederhalskanker is geen uitstrijkje gemaakt Folkert J. van Kemenade en Mariël K. Casparie Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A482 Doel Vaststellen bij hoeveel vrouwen met baarmoederhalskanker in de jaren vóór de diagnose een uitstrijkje is gemaakt, of zij hadden deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek en welk advies zij hadden gekregen naar aanleiding van het uitstrijkje. Opzet Retrospectief cohortonderzoek. Methode Het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) werd voor de jaren 2006 en 2007 doorzocht op nieuwe gevallen van adeno- en plaveiselcelcarcinoom van de cervix bij vrouwen van 30-67 jaar. Van deze records werd nagegaan of in de 5 jaren vóór de diagnose een uitstrijkje was gemaakt. Van de vrouwen die hadden deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek werd vastgesteld tot welk advies het uitstrijkje had geleid. Resultaten In PALGA werden 1037 gevallen van plaveiselcel- of adenocarcinoom van de cer vix gevonden. Bij 349 vrouwen (34%) was er geen uitstrijkje gemaakt in de 5 jaar vóór de diagnose, bij 688 (66%) wél. Bij 493 van hen was het uitstrijkje gemaakt in het kader van het bevolkingsonderzoek en bij 195 om andere reden. Van 476 vrouwen die hadden deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek kon achterhaald worden welk advies gegeven was naar aanleiding van het uitstrijkje. Bij 178 vrouwen (37%) was het uitstrijkje niet-afwijkend, terwijl 298 vrouwen (63%) opnieuw een uitstrijkje moesten laten maken of doorverwezen werden. Conclusie Onder de vrouwen die baarmoederhalskanker krijgen zijn er nog steeds teveel die niet hebben deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek, gezien de dekkingsgraad van het bevolkingsonderzoek (77%). Bij 37% van de vrouwen die hadden deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek was de uitslag van het uitstrijkje niet-afwijkend; dit zijn waarschijnlijk fout-negatieve uitslagen. VU Medisch Centrum, afd Pathologie, Amsterdam. Dr. F.J. van Kemenade, patholoog. Stichting PALGA-Prismant, Utrecht. Dr. M.K. Casparie, internist. Contactpersoon: dr. F.J. van Kemenade (f.vkemenade@vumc.nl). Het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker zou ertoe moeten leiden dat deze vorm van kanker steeds minder voorkomt in de gescreende groep vrouwen. De diagnostiek is hierbij gericht op het opsporen van voorloperstadia van baarmoederhalskanker, omdat de tijdige detectie en verwijdering hiervan de ontwikkeling tot carcinoom kan voorkomen. In Nederland worden vrouwen van 30 tot 60 jaar elke 5 jaar uitgenodigd, maar niet iedereen neemt deel aan het bevolkingsonderzoek. Volgens eerder onderzoek ziet men een lagere deelname vooral bij vrouwen die later baarmoederhalskanker krijgen. Dit vermindert de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek. Daarnaast wordt de effectiviteit verminderd door de fout-negatieve uitslagen van het cervixcytologisch onderzoek. Het is onbekend in hoeverre deze twee effecten een rol spelen in het huidige Nederlandse bevolkingsonderzoek. De huidige dekkingsgraad van het bevolkingsonderzoek ligt op 77% voor één screeningsronde van 5 jaar, gemeten in 2003. 1 Op grond van daarvan zou men mogen verwachten dat 23% van de vrouwen die baarmoederhalskanker krijgen, géén uitstrijkje heeft laten maken. Van 1458 vrouwen met baarmoederhalskanker, vastgesteld in de periode 1994-1998, was bij 62% te lang geleden ( te weinig ) of in het geheel geen uitstrijkje gemaakt, zo bleek NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A661 1

uit Nederlands onderzoek. 2 In een metanalyse van dergelijke studies vond men dat bij gemiddeld 54% van de vrouwen met cervixcarcinoom niet of te weinig cervixcytologisch onderzoek was verricht. Uit deze studies bleek ook dat dit percentage in landen met screeningsprogramma s 42% was en in landen zonder screeningsprogramma s 64%. 3 Wij onderzochten of het huidige percentage vrouwen bij wie geen of te weinig uitstrijkjes zijn gemaakt in Nederland dichter bij de 62% dan bij de 42% ligt. Ook onderzochten wij welk percentage van de uitstrijkjes was gemaakt in het kader van bevolkingsonderzoek en welk advies op grond van het bevolkingsonderzoek was gegeven. Dit laatste geeft inzicht in het aantal fout-negatieve uitslagen van het cervixcytologisch onderzoek. Methode Telling cercixcarcinomen Voor deze studie maakten wij gebruik van het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA), een gegevensbestand waarin alle cytologische en histologische onderzoekingen uit Nederland zijn opgeslagen. Hierin registreert men naast de uitslagen van het cervixcytologisch onderzoek ook de aanleiding (bevolkingsonderzoek of anders) en het gegeven advies (regulier advies bij een niet-afwijkende uitslag; vervolg- of verwijsadvies bij lichte respectievelijk ernstige afwijkingen). 4 In PALGA kan men het aantal nieuwe gevallen van cervixcarcinoom eenvoudig tellen, aangezien bij vrijwel alle vrouwen met cervixarcinoom histologisch onderzoek wordt verricht. Voor dit onderzoek selecteerden wij aan de hand van PALGA-codes alle nieuwe gevallen van plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom van de baarmoederhals. Van deze casussen werd de voorgeschiedenis opgezocht. Vervolgens werden de records met elkaar vergeleken en gekoppeld als de eerste 8 letters van de geëncrypteerde achternaam, 1 voorletter, het geslacht en de geboortedatum overeenkwamen; het ging hierbij om patiënten bij wie meerdere biopten waren genomen of cervixcytologisch onderzoek was gedaan. Als er meerdere biopten waren met verschillende diagnoses werd de diagnose van het laatste of grootste preparaat gehanteerd bij de analyse van de gegevens. Cervixcarcinomen van patiënten bij wie deze afwijking al eerder was vastgesteld werden beschouwd als een recidief en werden uitgezonderd van het onderzoek. Van alle geselecteerde gevallen van carcinoom werd de tekst van de conclusie nagelezen om adenocarcinomen van het endometrium te onderscheiden van die van de endocervix. Twijfelgevallen waarbij ook na lezing van de conclusietekst twijfel over de exacte diagnose bleef bestaan, werden uitgezonderd (n = 4). Voor dit onderzoek gebruikten wij gegevens uit de periode 2006-2007 over de leeftijdsgroepen tussen 30 en 67 jaar. De ondergrens van 30 jaar werd gekozen ofschoon het eerste uitstrijkje voor het bevolkingsonderzoek bij sommige vrouwen al op 29-jarige leeftijd wordt gemaakt. Bij de keuze voor de bovengrens hielden wij er rekening mee dat na het laatste screeningsonderzoek op 60-jarige leeftijd soms nog 2 keer een nacontrole moet plaatsvinden voordat de beschermingduur van 5 jaar ingaat. Zo n vervolgtraject duurt gemiddeld 2 jaar. Vandaar dat wij voor 67 jaar als bovengrens kozen. Voorgeschiedenis Van elke vrouw analyseerden wij de voorgeschiedenis tot en met 5 jaar of uiterlijk 6 jaar vóór het jaar waarin de diagnose carcinoom werd gesteld. Gecontroleerd werd of in deze periode cervixcytologisch onderzoek was verricht. Aan de hand daarvan werden de vrouwen ingedeeld in een van de volgende 3 groepen: geen cervixuitstrijkje in de voorgeschiedenis, cervixuitstrijkje bij bevolkingsonderzoek en cervixuitstrijkje om andere redenen dan bevolkingsonderzoek. Als er meer dan één cervixcytologisch onderzoek was verricht, dan telde het eerste of vroegste onderzoek voor de indeling bij bevolkingsonderzoek of geen bevolkingsonderzoek. Als de uitslag niet te beoordelen was ( Pap 0 ) werd het daaropvolgende cervixcytologische onderzoek gekozen, tenzij dat niet had plaatsgevonden. Deze Pap 0 -gevallen werden meegeteld als cervixcytologisch onderzoek in de voorgeschiedenis, maar werden buiten beschouwing gelaten bij de analyse van de adviezen. Als er minstens 15 dagen waren verstreken tussen de diagnose carcinoom en het cervixcytologisch onderzoek namen wij aan dat het om bevolkingsonderzoek ging. Een zeer kort tijdsinterval tussen cervixcytologisch onderzoek en de diagnose is namelijk suggestief voor cytologisch onderzoek op indicatie, in verband met klachten. In dergelijke gevallen is het twijfelachtig of het bevolkingsonderzoek betreft. Het hanteren van dit criterium leidde tot een verschuiving van 32 gevallen van de categorie bevolkingsonderzoek naar geen bevolkingsonderzoek, ofschoon het gegevensbestand voor al deze gevallen vermeldde dat het ging om bevolkingsonderzoek mét verwijsadvies. Adviezen aan deelneemsters bevolkingsonderzoek De adviezen die waren gegeven aan de deelneemsters van het bevolkingsonderzoek werden ingedeeld in 3 groepen: geen vervolgonderzoek nodig (als de uitslag niet afwijkend was), vervolg- of verwijsadvies en een restgroep zonder advies, waarbij het advies niet ingedeeld kon worden. Wij hanteerden geen tijdslimiet voor de houdbaarheid van een vervolg- of verwijsadvies. Het ging immers om het initiële advies dat een vervolg in gang had 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A661

kunnen zetten, ongeacht de tijd tussen het advies en de diagnose plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom. Resultaten Aantallen plaveiselcel- en adenocarcinomen In 2006 en 2007 werden in totaal 1037 plaveisel- en adenocarcinomen van de baarmoederhals gediagnosticeerd, volgens het PALGA-gegevensbestand (tabel). In 2006 bedroeg dit aantal 498 en in 2007 539. De meeste carcinomen werden gediagnosticeerd bij vrouwen van 38-43 jaar; dit gold voor zowel plaveiselcelcarcinomen als adenocarcinomen. Het aandeel adenocarcinomen was het hoogst in de jongste leeftijdsgroep. De aantallen adenocarcinomen per leeftijdsgroep waren laag en verschilden statistisch niet significant van elkaar (resultaten statistische analyse niet getoond). geen cervixuitstrijkje in voorgeschiedenis n = 349 (34%) geen vervolgonderzoek nodig n = 178 (37%) diagnose cervixcarcinoom n = 1037 cervixuitstrijkje bij bevolkingsonderzoek n = 493 (48%) advies n = 476 geen advies n = 17 vervolg- of verwijsadvies n = 298 (63%) cervixcuitstrijkje om andere redenen dan bevolkingsonderzoek n = 195 (18%) Wel of geen uitstrijkje Op grond van de gegevens over de voorgeschiedenis verdeelden wij de vrouwen met een cervixcarcinoom in 3 groepen, zoals hiervoor aangegeven en zoals weergegeven in de figuur. Van de in totaal 1037 vrouwen met een cervixcarcinoom hadden er 349 geen uitstrijkje laten maken in de voorgaande 5 jaar (34%; 95%-BI: 31-37). Een vergelijkbaar percentage werd gevonden bij analyse van de aantallen uit 2006 en 2007 afzonderlijk (geen statistisch significant verschil, resultaten niet getoond). Uitgesplitst over plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom, was geen uitstrijkje verricht bij 294 vrouwen met een plaveiselcarcinoom (35%; 95%-BI: 32-39) en ook niet bij 55 vrouwen met een adenocarcinoom (27%; 95%-BI: 21-33) (geen significant verschil). TABEL Leeftijdsverdeling van patiënten met plaveiselcel- en adenocarcinomen van de baarmoederhals, geregistreerd in PALGA in 2006 en 2007 leeftijd 30-32 33-37 38-43 43-47 48-52 53-57 58-62 63-67 diagnose; n plaveiselcelcarcinoom (n = 830) 54 150 167 131 119 80 78 51 adenocarcinoom (n = 207) 21 40 51 20 27 16 20 12 PALGA = pathologisch anatomisch landelijk geautomatiseerd archief totaal (n = 1037) 75 190 218 151 146 96 98 73 FIGUUR Overzicht van de aantallen vrouwen met cervixcarcinoom die al dan niet hadden deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Dit overzicht is gebaseerd op de gegevens van vrouwen in de leeftijd van 30-67 jaar bij wie in 2006 of 2007 de diagnose cervixcarcinoom werd gesteld. Weergegeven is hoeveel van hen een uitstrijkje hadden laten maken in de 5 jaar vóór de diagnose en wat het advies was bij de uitstrijkjes die gemaakt waren in het kader van het bevolkingsonderzoek. Aanleiding voor uitstrijkje Bij 688 van de 1037 vrouwen met cervixcarcinoom was cervixcytologisch onderzoek verricht in de jaren vóór de diagnose. Bij 493 van hen (72%; 95%-BI: 68-75) was dit gebeurd in het kader van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker, bij 195 vrouwen was het uitstrijkje om andere redenen verricht (28%; 95%-BI: 25-32). Uitslag bevolkingsonderzoek De 493 vrouwen met cervixcarcinoom die hadden deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek, hadden naar aanleiding van dat onderzoek een advies gekregen. In 178 gevallen was dit een regulier advies (37%; 95%-BI: 34-41), dat wil zeggen: de uitslag van het uitstrijkje was niet afwijkend. Daarnaast kregen 298 vrouwen een vervolg- of verwijsadvies (63%; 95%-BI: 59-66; zie de figuur). In 17 gevallen kon het advies niet ingedeeld worden als regulier advies of vervolg- of verwijsadvies. Beschouwing In dit onderzoek gingen wij na hoe vaak baarmoederhalskanker plaveiselcel- of adenocarcinoom voorafgegaan wordt door cervixcytologisch onderzoek. Bij 66% van de vrouwen met een plaveiselcel- of adenocarcinoom NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A661 3

Leerpunten Een derde van de vrouwen die baarmoederhalskanker krijgen heeft te lang geleden of helemaal geen uitstrijkje laten maken. De sensitiviteit van het uitstrijkje bij het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker is in de afgelopen 10 jaar verbeterd. Bijna tweederde van de vrouwen met baarmoederhalskanker heeft bij het bevolkingsonderzoek een advies gekregen voor herhaling van het uitstrijkje of een verwijzing voor colposcopie. Het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) is een geschikt instrument om de sensitiviteit van bevolkingsonderzoek te bepalen. was een uitstrijkje gemaakt (688/1037), bij 34% was dit niet gebeurd (349/1037). Zoals gesteld in de inleiding zou men op grond van de dekkingsgraad van het bevolkingsonderzoek (77%) verwachten dat bij 23% van de vrouwen met baarmoederhalskanker géén uitstrijkje was gemaakt. Dat percentage is lager dan de 34% die wij vonden. Juist de risicogroep lijkt minder geneigd deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Het percentage van 34 is lager dan de 62% die gevonden werd in een Nederlandse studie over de periode 1994-1998. 2 Het ligt dichter bij de metanalyse waarin men rapporteerde dat bij 42% van de vrouwen met baarmoederhalskanker geen uitstrijkje was gemaakt. 3 De reden voor de verbetering is niet duidelijk. Het is mogelijk dat de aanpassing van het screeningsprogramma in 1996 tot een hogere dekkingsgraad heeft geleid, onder andere door een verbeterde oproepadministratie of opkomstbevordering door huisartsen die zelf de uitnodiging voor deelname versturen. Men kan ook niet uitsluiten dat vrouwen tegenwoordig anders tegen het nut van bevolkingsonderzoek aankijken. Dit alles kan tot een hogere deelname graad hebben geleid en daarmee tot een afname van het percentage vrouwen bij wie te weinig of geen uitstrijkjes waren gemaakt. 5 Van de vrouwen bij wie wél een uitstrijkje was gemaakt had 72% gehoor gegeven aan een uitnodiging in het kader van het bevolkingsonderzoek. Bij 28% was er een andere aanleiding om een uitstrijkje te maken. Dit laatste percentage lijkt hoger dan verwacht. Bij reguliere deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek schat men het percentage spontaan cytologisch onderzoek of onderzoek op indicatie op 8,6. 1 Mogelijk vonden wij een hoger percentage doordat de vrouwen met baarmoederhalskanker eerder, op grond van klachten, een uitstrijkje hadden laten maken. Men zou deze veronderstelling kunnen toetsen door te analyseren wat bij deze groep de aanleidingen voor het uitstrijkje waren. Van de vouwen met baarmoederhalskanker die hadden deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek, had 37% een regulier advies gekregen. Met andere woorden: de uitslag van het uitstrijkje was in 37% van de gevallen geen aanleiding geweest voor vervolgonderzoek of een verwijzing. Dat is een verbetering ten opzichte van de situatie in 1994-1998, blijkens het eerder genoemde onderzoek naar 1458 gevallen van baarmoederhalskanker. 2 Toen had 64% (183/284) van de vrouwen van wie de gegevens bekend waren een niet-afwijkende uitslag van het cervixcyto logische onderzoek gekregen. Het percentage potentieel fout-negatieve uitslagen lijkt hiermee significant gedaald. De achterliggende reden van deze verbetering is niet bekend. Mogelijk is dit een gevolg van de nadrukkelijke kwaliteitsborging van het cervixcytologische onderzoek. Onze resultaten suggereren dat de sensitiviteit van het bevolkingsonderzoek 63% is, wat vrij goed overeenkomt met de recent berekende sensitiviteit van cervixcytologisch onderzoek voor hooggradige CIN2/3-afwijkingen (75%) en de sensitiviteit volgens een metanalyse (60%). 6,7 Onze studie heeft enkele nadelen. Ten eerste is er geen directe koppeling tussen PALGA en de kankerregistratie, zodat het aantal cervixcarcinomen dat wij vonden in de PALGA-gegevens kan verschillen van de kankerregistratie op grond waarvan incidenties worden berekend. Voor 2006 zijn in de kankerregistratie 489 gevallen opgenomen van cervixcarcinoom in de leeftijdsgroep 30-64 jaar (bron: www.ikcnet.nl). In PALGA telden wij over dezelfde periode 498 plaveiselcel- en adenocarcinomen van de cervix bij vrouwen in de leeftijd van 30-67 jaar; de overige maligniteiten van de cervix telden wij niet mee omdat daarvoor niet gescreend wordt. Ten tweede is inherent aan de encryptie van gegevens in PALGA dat zogenoemde administratieve tweelingen of splitsingen van records kunnen optreden. Dit kan leiden tot over- of onderschatting van het aantal uitstrijkjes in de voorgeschiedenis. Onze wijze van koppelen verschilde van die in ander onderzoek met PALGA-gegevens waarbij correcties toegepast werden om dubbeltellingen te voorkomen. 1,2 Door bij de koppeling meer velden te vergelijken konden wij het aantal tweelingen sterk reduceren. Tenslotte leidt onze keuze van 30 jaar als ondergrens tot een lichte onderschatting van het aantal uitstrijkjes in de voorgeschiedenis. Conclusie Samenvattend blijkt uit ons onderzoek dat bij 34% van de vrouwen met een cervixcarcinoom geen uitstrijkje gemaakt was in de 5 jaar vóór de diagnose. Dit percentage is een verbetering ten opzichte van de eerdere situatie. Ook is het percentage fout-negatieve uitslagen (37%) lager dan in een eerdere studie was gevonden. Dit is bemoedigend, maar de effectiviteit van het bevolkings- 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A661

onderzoek op baarmoederhalskanker kan nog groter worden als men kans ziet de opkomst te verbeteren. Tegelijkertijd is het de vraag of het aantal fout-negatieve uitslagen in het bevolkingsonderzoek volgens onze telling 178 gevallen, dat wil zeggen: 89 per jaar de mogelijke pogingen tot verhoging van opkomst niet ondermijnt. Voor het bevolkingsonderzoek is daarom een carcinoomaudit gewenst, een controle waarin men precies nagaat waarom de diagnose niet eerder was gesteld bij elke vrouw die heeft deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek en toch een cervixcarcinoom krijgt. 8 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 6 augustus 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A661 > Meer op www.ntvg.nl/onderzoek Literatuur 1 M Rebolj, M van Ballegooijen, L-M Berkers, D Habbema. Monitoring a national cancer prevention program: successful changes in cervical cancer screening in the Netherlands. Int J Cancer. 2006;120:806-12. 2 AB Bos, M Rebolj, DF Habbema, M van Ballegooijen. Nonattendance is still the main limitation for the effectiveness of screening for cervical cancer in the Netherlands. Int J Cancer. 2006;199:2372-5. 3 AR Spence, P Goggin, EL Franco. Process of care failures invasive cervical cancer: systematic review and meta-analysis. Prev. Med. 2007;45:93-106. 4 M Casparie, ATMG Tiebosch, G Burger, H Blaauwgeers, A van de Pol, JHJM. van Krieken et al. Pathology databanking and biobanking in The Netherlands, a central role for PALGA. The nationwide histopathology and cytopathology data network and archive. Cellular Oncology. 2007;29:19 24. 5 LM Berkers, M van Ballegooijen, FJ van Kemenade, M Rebolj, ML Essink- Bot, ThJM Helmerhorst, et al. Herziening bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker 1996: hogere dekkingsgraad, minder herhalingsuitstrijkjes en minder opportunistisch screening. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1288-94. 6 S Bulk, NWJ Bulkmans, J Berkhof, L Rozendaal, AJP Boeke, RHM Verheijen, et al. Risk of high-grade cervical intra-epithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline and at 6-months. Int J Cancer. 2007;121:361-7. 7 J Cuzick, C Clavel, KU Petry, CJLM Meijer, H Hoyer, S Ratnam, A Szarewski, P Birembaut, S Kulasingam, P Sasieni, T Iftner. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer. 2006;119:1095-9. 8 P Sasieni, J Adams, J Cuzick. Benefit of cervical screening at different ages: evidence from the UK audit of screening histories. Br J Cancer. 2003;89:88-93. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A661 5