THERAPEUTIC DRUG MONITORING HALOPERIDOL Geldt voor: Monstermateriaal: Afnametijdstip: Patiënten met psychotische stoornissen. Grote buis stolbloed; bepaling in serum Het is ook mogelijk haloperidol in een EDTA-buis te bepalen Mits consistent afgenomen (zelfde tijdstip) en afhankelijk van de doseringsfrequentie kan bloedspiegel 12-24 uur na de laatste orale gift afgenomen worden. Bij depot preparaat zo dicht mogelijk voor een volgende toediening de bloedspiegel afnemen Bewaarcondities: Als stolbloed 24 uur bij 2-8 graden; als serum 7 dagen bij 2-8 graden. Buiten invloed van licht bewaren. Inzending: Interpretatie Klinisch Farmaceutisch laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium Ondergrens 1-2 µg/l Bovengrens 15 µg/l Toxiciteit: > 20 µg/l Inleiding 1,2 Haloperidol is geregistreerd voor de behandeling van psychosen, manieën, symptomatische behandeling van ernstige vormen van opwinding en onrust, tics en choreatische bewegingen. Ook is haloperidol geregistreerd voor kortdurende behandeling van misselijkheid en braken. Verder wordt haloperidol gebruikt bij een delirium of misselijkheid bij terminale patiënten (continue subcutane infusie), delirium bij ouderen (ook postoperatief), de hik en bij obsessieve compulsieve stoornissen indien SSRI s alleen onvoldoende effect hebben. Doseringsrichtlijnen 1,2 Oraal: afhankelijk van de indicatie 0,5-10 mg per dag, zo nodig verhogen tot max. 60 mg. Intramusculair(-): afhankelijk van de indicatie 1-10 mg per keer, zo nodig vaker herhalen Intramusculair (als decanoaat): 25-150 per 2-4 weken, maximaal 300 mg per 4 weken Subcutaan als continue infusie: 2-10 mg per 24 uur Spiegelafname 4 Een spiegel kan 12-24 uur na de laatste inname van haloperidol afgenomen worden. Bloedspiegels kunnen helpen bij het vinden van de juiste dosering voor een individuele patiënt. Spiegels kunnen worden bepaald wanneer de patiënt de eerste maal wordt ingesteld op haloperidol, er sprake is van een slechte respons, de patiënt moeilijk in te stellen is, er interacties te verwachten zijn, bij vermoeden van intoxicatie, bij doseringen hoger dan 20 mg per dag en bij therapie ontrouw. Bepaling moet plaatsvinden na het bereiken van de steady state concentratie. Hiertoe moet de dosering ca 1 week constant zijn geweest. Indien herhaalde bloedspiegelbepalingen plaatsvinden heeft het voor het vinden van de juiste TDM-monografie HALOPERIDOL versie 21-02-2006 (definitief) Pagina 1 van 3
THERAPEUTIC DRUG MONITORING dosering de voorkeur om iedere keer op hetzelfde moment na inname van haloperidol bloed af te nemen. Bepaling vindt plaats in serum (monstermateriaal: grote buis stolbloed). Uit ervaring is gebleken dat het ook mogelijk is haloperidol te bepalen in een EDTA-buis. Interpretatie resultaten Uit onderzoek blijkt dat bij haloperidol sprake is van een bisigmoïdaal verband tussen serumconcentratie en effect. Tot een serumconcentratie van ongeveer 10 µg/l is sprake van een normaal verband tussen concentratie en effect. Daarboven daalt het klinisch effect 5. Op basis van dit onderzoek wordt geadviseerd een referentiegebied van 5 15 µg/l aan te houden. Deze concentraties correleren ook met een (optimale) D 2 -receptorbezetting van 60-70%. Achtergrondinformatie 1,3 Haloperidol wordt onder andere door cytochroom P 450 2D6 (CYP450 2D6) en CYP450 3A4 gemetaboliseerd tot een aantal metabolieten, waarbij onder andere het minder actieve hydroxyhaloperidol gevormd wordt. De overig gevormde metabolieten hebben geen antipsychotische activiteit. Andere biotransformatieprocessen zijn oxidatieve N-dealkylatie en glucuronidatie. Haloperidol wordt in onveranderde vorm en in de vorm van metabolieten uitgescheiden met de urine (± 40%) en met de feces (± 60%). Ongeveer 1% wordt in onveranderde vorm uitgescheiden met de urine. Door genetisch polymorfisme (CYP450 2D6) bestaat er een grote interindividuele variatie in serumconcentraties en andere farmacokinetische parameters. Toxiciteit 3 Er is geen eenduidige relatie tussen de serumconcentratie en de (ernst van de) toxische effecten. Een intoxicatie met haloperidol wordt gekenmerkt door slaperigheid, coma, depressie van de ademhaling, extrapyramidale bijwerkingen, aritmieën en hypotensie. De mogelijkheid van een maligne neuroleptica syndroom en acuut nierfalen moet altijd in het achterhoofd gehouden worden. Interacties Klinisch relevant: enzyminductoren (barbituraten, carbamazepine, fenytoïne, promidon en rifampicine) kunnen het effect van haloperidol verminderen. Zo nodig moet de dosering haloperidol verhoogd worden. Ritonavir remt het haloperidol metabolisme. Haloperidol kan het QTc-interval verlengen en torsade de pointes is gemeld. Het risico hierop is verhoogd bij combinatie met andere middelen waarbij torsade de pointes is gemeld. Het risico moet per individuele patiënt afgewogen worden. Haloperidol remt het cytochroom P450 enzym CYP2D6. Hierdoor kunnen spiegels van geneesmiddelen die via dit enzym gemetaboliseerd worden stijgen. Weinig relevant: parasympathicolytica kunnen de werking verzwakken mogelijk mede door vermindering van de absorptie. Het effect op de serumconcentratie haloperidol is onduidelijk. TDM-monografie HALOPERIDOL versie 21-02-2006 (definitief) Pagina 2 van 3
THERAPEUTIC DRUG MONITORING Kinetische parameters Haloperidol F % V (l/kg) t½, ß % eiwit Tmax Oraal 60-70% 9-22 24 (12-38) uur 92 2-6 uur (first pass) Parenteraal (-) 21 uur 20 min Parenteraal (decanoaat) 3 weken 3-9 dagen Literatuur 1. IB1-test haldol. Janssen-Cilag versie 16 juni 2004 2. Informatorium Medicamentorum 2005: 870-871 3. Micromedex 2005 4. Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ (onder auspiciën van). Multidisciplinaire richtlijn Schizofrenie 2005. Richtlijn voor de diagnostiek, zorgorganisatie en behandeling van volwassen cliënten met schizofrenie. Utrecht: Trimbosinstituut, 2005. 5. Ulrich, Wurthmann, Brozs, Meyer. The relationship between serum concentration and therapeutic effect of haloperidol in patients with acute schizophrenia. Clin Pharmacokinet. 1998 mar; 34 (3): 227-33 Colofon Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: M. van Soest en I. van Berlo-van de Laar, Onder auspiciën van de Commissie Analyse en Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, januari 2006. TDM-monografie HALOPERIDOL versie 21-02-2006 (definitief) Pagina 3 van 3
Haloperidol Algemeen Haloperidol is een butyrofenonderivaat met antipsychotische en geringe sederende werking. Het blokkeert zowel dopaminerge als α 1 -adrenerge receptoren en vermoedelijk ook de dopaminereceptoren in de chemoreceptor trigger-zone. Het heeft een sterke centraal antidopaminerge en een zwakke centraal anticholinerge werking. Indicaties: delier; psychosen.; symptomatische behandeling van ernstige vormen van opwinding en angst; manie; tics en choreatische bewegingen; kortdurende behandeling van misselijkheid en braken, uitgezonderd braken bij reisziekte. Het depotpreparaat is geïndiceerd voor onderhoudsbehandeling van chronische of recidiverende psychosen. Preparaten Haloperidol (Haldol ) Druppelvloeistof 2 mg/ml; 15 ml. Injectievloeistof 5 mg/ml; ampul 1 ml. Tablet 1 mg, 5 mg, 10 mg. (Decanoaat) Injectievloeistof 'Depot' 50 mg/ml; ampul 1 ml, 3 ml. Injectievloeistof 'Depot' 100 mg/ml; ampul 1 ml. Synoniemen Geen opmerkingen Toxische dosis Onbekend Kinetiek: Absorptie: oraal 60%. De maximale plasmaspiegel wordt bereikt na: Oraal binnen 2 6 uur i.m. binnen 10 20 min i.m. depotpreparaat binnen 6 7 dagen Vd: 9.5 to 21.7 liters/kilogram (Kudo&Ishizaki, 1999) Eiwitbinding: de plasma-eiwitbinding bedraagt 92% (Tedeschi, 1981; Forsman&Ohman, 1977). Eliminatie: Het wordt door de lever gemetaboliseerd. 33 tot 40% van de dosis wordt uitgescheiden via de urine na toediening en 15% via de feces (Johnson et al, 1967). Halfwaardetijd:12 40 uur Klinisch beeld De meeste intoxicaties verlopen mild (extrapiramidale verschijnselen, sufheid, slaperigheid, anticholinerge verschijnselen zoals droge mond, visusstoornissen, obstipatie en urineretentie, bradycardie, verlengde QT interval). Deze klachten treden vooral in het begin van de behandeling op of bij dosisverhoging. De volgende ernstige beelden treden zelden op: Monografie Haloperidol versie 2, 3 juni 2011 Pagina 1 van 4
Neurologisch: coma, epileptische aanvallen maligne neuroleptica syndroom: De drie karakteristieke kenmerken zijn hyperthermie (> 38 0 C), spierrigiditeit en verhoogde spiegels van creatinekinase (CK >1000 U/l). Bijkomende symptomen zijn onder andere tachycardie, wisselende systolische bloeddruk, tachypnoe, bewustzijnsveranderingen (van agitatie tot stupor of coma), zweten en leukocytose. Als de drie karakteristieke symptomen of twee karakteristieke en vier bijkomende symptomen aanwezig zijn, en andere oorzaken zijn uitgesloten, dan is er waarschijnlijk sprake van een maligne neuroleptica syndroom. Respiratoir: ademhalingsdepressie Circulatoir: hypotensie of hypertensie, shock. Cardiaal:, premature ventriculaire complexen, torsades de pointes, 3-de gr AV-block (gezien bij iv toediening) Overige: acute nierinsufficiëntie secundair aan dehydratie en rhabdomyolyse; metabole acidose secundair aan maligne neuroleptica syndroom. Differentiaal diagnose Hyperthermie: o.a. serotonerg syndroom, infectie, amfetamine gebruik (waaronder XTC), cocaine. Verminderd bewustzijn: o.a. benzodiazepine intoxicatie, alcohol, etc. Serum/plasma/urine-concentratie bepaling: Bepaling van de concentratie heeft geen plaats bij het bepalen van het verdere beleid. Overige diagnostiek: - Laboratoriumonderzoek: Na, K, ureum, kreatinine, CK (bij hyperthermie/verdenking rabdomyolyse), evt bloedgas analyse (bij ademhalingsdepressie) - ECG: let met name op de QT tijd. Therapie: Niet medicamenteus: Monitoring van zuur-base status, vocht-en elektrolytenbalans, nierfunctie en hartritme. Patiënten met klinische symptomen van een maligne neuroleptica syndroom moeten worden gecontroleerd op stijgende serum CK-spiegels, nierfunctie, lichaamstemperatuur, hemodynamische toestand en veranderingen in de mentale status. Zorg voor voldoende oxygenatie (luchtwegen moeten vrij zijn) mn bij patiënten met verminderde bewustzijn en ondersteuning de cardiale functies Absorptie vermindering: Maagspoeling mag geen routine procedure zijn, maar kan nuttig zijn bij patiënten die zich binnen de 1-2 uur na inname aanmelden met een potentieel levensbedreigende situatie. Indien er geen contraindicaties zijn actieve kool toedienen voor absorptievermindering - Eliminatieversnelling: Er is geen plaats voor eliminatieversnellende therapie - Symptoombestrijding: Geef profylactisch 5 mg biperideen im. Monografie Haloperidol versie 2, 3 juni 2011 Pagina 2 van 4
Hypotensie/shock: NaCl infuus evt noradrenaline. Vermijd adrenaline/dopamine of andere sympathicomimetica met bèta-2-agonistische activiteit omdat stimulering van de bèta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Torsades de pointes: behandel hemodynamische instabiele patiënten met electro-cardioversie. Stabiele patiënten met magnesium (Magnesium sulfaat bolus 2 gram IV over 1 á 2 minuten, herhaal de 2 gram bolus en begin een infuus van 0.5 á 1 gram/uur; voorzichtig bij nierfunctieverlies) of atrial overdrive pacing (130 to 150 slagen per min). Correctie en monitoring van de elektrolyten noodzakelijk (met name kalium). -Verbreed QRS complex (>100 ms): Natriumbicarbonaat bij 1-2 mmol per kg; richt op plasma ph van > 7,45 a 7,55 -Bradycardie: atropine. -Bij rhabdomyolysepatient vullen met fysiologisch zout, richt op 2-3 ml urineoutput per kg per uur. Bij Maligne neuroleptica syndroom: Benzodiazepines zijn eerstelijns behandeling van maligne neuroleptica syndroom Ondersteuning: Koelen, vullen met fysiologisch zout, ademhalingsondersteuning evt intubatie. In gevallen van ernstige bij maligne hyperthermie (> 41 0 C) start dantroleen: begindosis: 1 mg/kg lichaamsgewicht (1 flacon in 1-2 minuten). Indien nodig herhalen tot een cumulatieve dosering van 10 mg/kg (voor een volwassene ca. 36 flacons). Doseerschema geneesmiddel: geneesmiddel leeftijd (in jaren) Dosering bijzonderheden Actievekool (Carbomix) > 12 < 12 < 4 50 g (1 flacon) 25 g (½ flacon) 12,5 g (¼ flacon) Natriumsulfaat > 12 < 12 Atropine Volwassenen kinderen 30 g (bijv. in 100 ml water) 1 g per levensjaar (Kompas) 0,5 g/kg (Inform. Medic.) 0,5 mg i.v. (max. 2 mg per dag) 0,011-0,02 mg/kg i.v. (max. 1 mg per dag) concentratie drank 1 g = 10 ml Dantroleen NVT 1mg/kg i.v (bolus) Zo nodig herhalen tot maximaal 10 mg/kg per dag. 20 mg in 60 ml water voor injecties. Literatuur: - Tekstboek Ellenhorn smedicaltoxicology - MICROMEDEX - Farmacotherapeutisch kompas - Rock W, et al. Haloperidol-induced neuroleptic malignant syndrome complicated by hyperosmolar hyperglycemic state. Am J Emerg Med. 2009;27(8):1018.e1-3 - Meyer-Massetti C, et al. The FDA extended warning for intravenous haloperidol and torsades de pointes: how should institutions respond? J Hosp Med. 2010;5(4):E8-16. Monografie Haloperidol versie 2, 3 juni 2011 Pagina 3 van 4
Auteurs: Drs. A. Ahmed, klinisch geriater, klinisch farmacoloog.ggz Noord en Midden Limburg, Venray Dr. C. Kramers, internist klinisch farmacoloog, Afd Farmacologie Toxicologie, UMC. St. Radboud, Nijmegen Drs. R.J.M. Brüggemann, ziekenhuisapotheker, Afd Apotheek Klinische Farmacie, UMC St. Radboud, Nijmegen Revisie Versie 1, 22 april 2011 Versie 2, 3 juni 2011: Overige therapie: - ECG: let met name op de QT tijd. Monografie Haloperidol versie 2, 3 juni 2011 Pagina 4 van 4