O v e r z i c h t s a r t i k e l e n Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombose: een overzichtsartikel betreffende de hierover recent verschenen CBO-consensus Auteurs Trefwoorden W.M. Lijfering en K. Meijer behandeling, diagnostiek, preventie, veneuze trombose Samenvatting Begin 2009 is de nieuwe CBO-richtlijn Veneuze Trombo-embolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose verschenen. In deze richtlijn worden adviezen gegeven betreffende diagnostiek, behandeling en preventie van trombose, gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming door multidisciplinair overleg. In dit overzichtsartikel zal een aantal belangrijke aanbevelingen uit de CBO-consensus worden samengevat en toegelicht. (Ned Tijdschr Hematol 2009;6:220-5) Inleiding Veneuze trombose is een ernstig ziektebeeld met een incidentie van 0,1 tot 0,3% per jaar in de algehele populatie. Deze incidentie stijgt exponentieel van <0,005% per jaar bij kinderen tot >1% per jaar bij ouderen. 1 Trombose ontstaat meestal in de kuitvenen en breidt zich vervolgens uit tot in de proximale diepe beenvenen (diepe veneuze trombose (DVT)), of loopt als stolsel vast in de longarteriën (longembolie). 2 De diagnostiek van zowel DVT en longembolie is moeilijk aangezien klinische symptomen niet altijd kenmerkend zijn voor het ziektebeeld. Wel is gebleken dat een combinatie van symptomen en patiëntkenmerken, geformaliseerd in een score zoals die van Wells, de waarschijnlijkheid van het al dan niet hebben van veneuze trombose kan voorspellen. 3,4 Behandeling van veneuze trombose geschiedt meestal door tijdelijk, of in geval van recidief langdurig, met vitamine-k-antagonisten te behandelen. Dit leidt tot hoge zorgkosten, terwijl behandeling de potentieel ernstige bijwerking heeft van ernstige bloedingen. 5 Ondanks 3-6 maanden behandeling met anticoagulante therapie blijft de plotse mortaliteit 2,6% ten gevolge van longembolie, is het recidiefrisico op veneuze trombose hoog (25% in 5 jaar) en blijft ongeveer 50% van de patiënten post-trombotische klachten houden. 6,7 Om deze redenen is preventie van veneuze trombose van groot belang. In een tweetal eerdere artikelen in het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie zijn de hoofdstukken uit de nieuwe CBO-consensus diagnostiek en behandeling van veneuze trombose uitgebreid beschreven. 8,9 In dit overzichtsartikel zal een aantal aspecten van de CBO-consensus betreffende diagnostiek, behandeling en preventie van veneuze trombose nog eens samengevat en toegelicht worden. Voor de volledige richtlijn verwijzen wij naar het internet (www.cbo.nl). Diagnostiek diepe veneuze trombose Veel overdiagnostiek vindt plaats bij het willen vaststellen van DVT. Uit een Nederlands onderzoek gepubliceerd in 2005 bleek dat van de patiënten die door de huisarts werden ingestuurd naar de tweede lijn met een klinische verdenking op DVT, er uiteindelijk maar 20-30% werkelijk DVT hadden. 10 Om deze overdiagnostiek te kunnen beperken zijn er de afgelopen jaren meerdere klinische beslisregels opgesteld. In de CBO-consensus wordt de Wells-score besproken (zie Tabel 1). 3 De Wells-score is gevalideerd om DVT uit te sluiten. Een Wells-score <2, in combinatie met 220 v o l. 6 nr. 6-2009 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
Tabel 1. Klinische beslisregel volgens Wells bij diepe veneuze trombose. maligniteit (tot 6 maanden na de laatste behandeling, of tijdens palliatie) immobilisatie been (parese, paralyse, gipsspalk) bedrust >3 dagen, grote operatie <4 weken zwelling gehele been verschil in kuitomvang 3 cm pitting oedeem van het symptomatische been uitgezette oppervlakkige venen pijn in beloop van diepe venen alternatieve diagnose -2 punten totaal waarschijnlijk 2 onwaarschijnlijk <2 een negatieve D-dimeer, doet DVT veilig uitsluiten bij patiënten die aanvankelijk een klinische verdenking hadden. De diagnose DVT wordt bij voorkeur gesteld met behulp van compressie echografie. Bij een negatieve echo-uitslag, maar met een blijvende hoge klinische verdenking op het hebben van een DVT, wordt aangeraden om het echografisch onderzoek na 5-7 dagen te herhalen. Hierbij is het belangrijk om op te merken dat echografisch onderzoek alleen gevalideerd is voor de proximale diepe beenvenen. Of met behulp van echografie kuitvenetrombose kan worden vastgesteld is discutabel gezien de lage sensitiviteit (<65%) van dit onderzoek. Diagnostiek longembolie Ook voor patiënten met klinische verdenking op longembolie geldt dat de diagnose slechts in de minderheid van de verdenkingen (25%) daadwerkelijk gesteld wordt. 11,12 Aangezien diagnostiek naar longembolie invasief en stralingsbelastend kan zijn, terwijl de potentiële morbiditeit en mortaliteit van onbehandelde longembolie aanzienlijk is, is veel onderzoek verricht naar de waarde van klinische beslisregels en D-dimeerbepalingen. 4,13,14 Ook voor het voorspellen van longembolie volgt de CBO-consensus de klinische beslisregel van Wells (zie Tabel 2 op pagina 222). De negatief voorspellende waarde bij patiënten in de tweede lijn met een lage klinische voorafkans (Wells-score <4) en lage D-dimeer was 97% in een grote Nederlandse multicentrische studie. 4 Bij dergelijke patiënten is de kans op een longembolie dermate klein dat verder onderzoek niet noodzakelijk is, aldus de CBO-consensus. Multidetector CT is het onderzoek van keuze om longembolie aan te tonen dan wel uit te sluiten. Een alternatief is longventilatie/perfusiescintigrafie. Bij een geen uitsluitsel gevende uitslag dient aanvullende diagnostiek plaats te vinden. Te overwegen valt om echografie van de benen te verrichten, het CT-onderzoek na een aantal dagen te herhalen of pulmonalisangiografie te verrichten. Hoewel dat laatste onderzoek officieel de gouden standaard is voor het aantonen dan wel uitsluiten van longembolie, dient opgemerkt te worden dat pulmonalisangiografie in de praktijk nog maar zelden wordt toegepast en dat de benodigde expertise mogelijk niet aanwezig is in elk centrum. Behandeling veneuze trombose De behandeling van DVT en longembolie is identiek omdat de 2 ziektebeelden manifestaties van een zelfde ziekteproces zijn. 2 Ook hebben meerdere klinische studies aangetoond dat behandeling met anticoagulante therapie effectief is bij patiënten met DVT als bij patiënten met longembolie. Ondanks dat het overgrote deel van patiënten met veneuze trombose die adequaat behandeld worden, overleven, is de kans om te overlijden door recidief veneuze trombose ongeveer 1,5% bij patiënten met longembolie en 0,4% bij patiënten met DVT in het jaar na diagnosestelling. 15 Initiële behandeling van patiënten met vastgestelde DVT en/of longembolie is minimaal 5 dagen met een laagmoleculairgewichtheparine (LMWH). De therapeutische dosering vindt plaats op basis van lichaamsgewicht. Tegelijkertijd wordt gestart met het geven van vitamine-kantagonisten met een International Normalized Ratio (INR)-streefwaarde van 2,0-3,0. LMWH wordt gestaakt als de INR tweemaal boven de 2,0 is geweest. Behandeling van DVT met trombolyse is een uitzondering, en wordt alleen aangeraden bij geselecteerde patiënten als bijvoorbeeld jonge patiën- n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr. 6-2009 221
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n Tabel 2. Klinische beslisregel volgens Wells bij longembolie. klinische tekenen van een trombosebeen 3 punten longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose 3 punten hartfrequentie groter dan 100 slagen per minuut 1,5 punten immobilisatie >3 dagen of operatie in 4 voorafgaande weken 1,5 punten veneuze trombose in de voorgeschiedenis 1,5 punten hemoptoë 1,0 punt maligniteit (tot 6 maanden na de laatste behandeling, of tijdens palliatie) 1,0 punt totaal waarschijnlijk >4,0 onwaarschijnlijk 4,0 ten met massief ileofemorale trombose met een bedreiging van een ledemaat secundair aan de veneuze trombose. 16 Ook de meeste patiënten met longembolie komen niet in aanmerking voor trombolyse. Trombolyse is alleen geïndiceerd voor patiënten met hemodynamische instabiliteit, gedefinieerd als systolische bloeddruk <100 mmhg, al dan niet gepaard gaande met shockverschijnselen. 17 De behandelingsduur met vitamine-k-antagonisten is veelal afhankelijk van het type trombose die grofweg in 4 categorieën opgesplitst kan worden: 1. Eerste episode veneuze trombose ten gevolge van een tijdelijke risicofactor zoals een operatie, recent trauma of immobilisatie. Aangeraden wordt om deze deze patiënten 3 maanden te behandelen. Een nog kortere behandeling leidt tot meer recidieven. 18 2. Eerste episode veneuze trombose waarbij een tijdelijke risicofactor ontbreekt. Hoewel deze patiënten een hoger risico hebben op het krijgen van een recidief dan patiënten met een veneuze trombose van aanwijsbare oorzaak, en in deze patiëntengroep antistollingsbehandeling een relatieve risicoreductie oplevert van meer dan 90% op het krijgen van een recidief veneuze trombose, is het advies om patiënten die in deze categorie vallen niet langer te behandelen dan 6 maanden, aangezien de winst in de voorkoming van het aantal recidieven ten dele teniet wordt gedaan door het optreden van ernstige bloedingen. 19-21 3. Eerste episode veneuze trombose met bijkomende (erfelijke) trombofiele afwijkingen. Of deze patiënten voor langere duur behandeld moeten worden met anticoagulante therapie is controversieel. Aangeraden wordt om alleen patiënten met antifosfolipiden antistoffen een jaar met vitamine-k-antagonisten te behandelen. 4. Recidiverende veneuze trombose (2 of meer episodes). Aangeraden wordt om langdurig te behandelen met vitamine-k-antagonisten. Wel dient in overweging genomen te worden dat het gunstig resultaat op voorkomen van nieuwe trombose door behandeling met antistollingstherapie teniet kan worden gedaan door het optreden van ernstige bloeding. Zo bleek uit een Canadese studie dat de number needed to treat om een episode van veneuze trombose te voorkomen gedurende 4 jaar behandeling 6 was, tegenover een number needed to harm van 17 om een ernstige bloeding te induceren. 22 Het verdient hierom in alle gevallen aanbeveling om, indien de antistollingstherapie langdurig wordt gegeven, het beleid periodiek, bijvoorbeeld jaarlijks, te heroverwegen afhankelijk van onder andere het optreden van bloedingscomplicaties. Hierbij kan overwogen worden om patiënten die een recidief veneuze trombose hebben doorgemaakt dat na meer dan een jaar na staken van anticoagulante therapie is opgetreden, om die patiënten gedurende 1 jaar met vitamine-k-antagonisten te behandelen. Deze laatste aanbeveling is nieuw ten opzichte van de in 1999 verschenen CBO-richtlijn. Hierbij dient verder vermeld te worden dat het om een graad-2c-aanbeveling gaat volgens ACCP-gradering, wat betekent dat er weinig ondersteunend bewijs is voor deze aanbeveling. Preventie veneuze trombose bij nietchirurgische patiënten, exclusief herseninfarct en myocardinfarct Ziekenhuisopname voor een acute medische aandoening is geassocieerd met een 8-voudig verhoogd risico op veneuze trombose. 23 Veel voorkomende belangrijke risicofactoren zijn klasse III- en klasse 222 v o l. 6 nr. 6-2009 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
Aanwijzingen voor de praktijk 1. In de diagnostiek van diepe veneuze trombose en longembolie is de Wells-score, in combinatie met een negatieve D-dimeer, een uitstekend hulpmiddel om veneuze trombose veilig uit te sluiten. 2. De hoeksteen voor behandeling van veneuze trombose zijn nog altijd de vitamine-k-antagonisten. Patiënten met eerste veneuze trombose die optreedt bij aanwezigheid van een tijdelijke risicofactor dienen gedurende 3 maanden te worden behandeld, patiënten met eerste idiopatische veneuze trombose 6 maanden, en patiënten met een recidief voor onbepaalde tijd. 3. Farmacologische tromboseprofylaxe dient toegepast te worden bij acuut zieke patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen met hartfalen, ernstige respiratoire aandoeningen of ernstige acute infecties. Tromboseprofylaxe wordt ook aanbevolen bij mensen met een verwachte bedrust van tenminste 4 dagen in combinatie met een of meerdere risicofactoren zoals actieve maligniteit, voorgeschiedenis van veneuze trombose, acute neurologische aandoeningen en inflammatoire aandoeningen. Alleen bij belangrijke contra-indicaties van medicamenteuze tromboseprofylaxe wordt mechanische profylaxe aanbevolen. IV-hartfalen, ernstige respiratoire aandoeningen en ernstige acute infecties. Bij deze patiënten is vrijwel altijd bedrust als additionele risicofactor aanwezig. Als andere additionele risicofactoren gelden: ernstige obesitas, veneuze trombose in de voorgeschiedenis, actieve maligniteiten, acute neurologische aandoeningen, inflammatoire darmziekten en aangeboren of verworven trombofilie. 24 Ook neemt het risico toe op hogere leeftijd. Gezien dit hoge risico wordt tromboseprofylaxe, veelal in de vorm van een LMWH of fondaparinux, toegepast bij opgenomen patiënten die in bovengenoemde patiëntencategorieën vallen. Deze vorm van tromboseprofylaxe is gevalideerd in 3 klinische studies. In 1999 werd de MEDENOX-studie gepubliceerd. 25 Deze studie liet zien dat in het ziekenhuis opgenomen patiënten (merendeels met hartfalen, acuut respiratoir falen of acute infecties) een significante afname hadden op het krijgen van veneuze trombose (gemeten met behulp van venografie tussen opname dag 6-14) bij eenmaal daags 40 mg enoxaparinegebruik vergeleken met placebo, terwijl er geen significante verschillen werden teruggevonden in het optreden van ernstige bloedingen tussen beide middelen. Gelijksoortige uitkomsten werden teruggevonden voor eenmaal daags 5.000 eenheden dalteparinegebruik, of eenmaal daags 2,5 mg fondaparinuxgebruik. 26,27 In een gepoolde analyse bleek dat deze middelen een overtuigende 50% reductie gaven van veneuze trombose bij een breed spectrum van niet chirurgische opgenomen patiënten. 28 De CBO-consensus adviseert om een LMWH als eerste keus tromboseprofylaxe te gebruiken bij acuut zieke patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen met hartfalen, ernstige respiratoire aandoeningen of ernstige acute infecties. Ook wordt LMWH-profylaxe aanbevolen bij mensen met een verwachte bedrust van tenminste 4 dagen in combinatie met een of meerdere risicofactoren zoals actieve maligniteit, voorgeschiedenis van veneuze trombose, acute neurologische aandoeningen en inflammatoire aandoeningen. Het gebruik van fondaparinux is een alternatief. Alleen bij belangrijke contra-indicaties van medicamenteuze tromboseprofylaxe wordt mechanische profylaxe aanbevolen. Perspectief Hoewel de CBO-consensus nog maar recentelijk verschenen is en gedetailleerd en helder verschillende aspecten van het ziektebeeld veneuze trombose belicht, zijn er alweer nieuwe ontwikkelingen gaande in zowel de diagnostiek, behandeling en preventie van veneuze trombose die wij hier kort willen toelichten. Zo zijn kort na het schrijven van de CBO-consensus de nieuwe ACCP-richtlijnen verschenen. 24,29 Een belangrijk verschil binnen deze richtlijnen bevindt zich vooral in de behandeling van eerste onverklaarbare (idiopatische) veneuze trombose. Patiënten met eerste idiopatische veneuze trombose die geen bijkomende risicofactoren hebben op het krijgen van een bloeding, krijgen in de nieuwe ACCP-richtlijn de sterke 1A-aanbeveling om langdurig behandeld te worden met vitamine-k-antagonisten. 29 In de ACCP-richtlijn van 2004, waarop de CBO-consensus zich baseert, werd op basis van dezelfde voorhanden zijnde literan e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr. 6-2009 223
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n tuur een 2A-suggestie gegeven om dergelijke mensen mogelijk voor onbepaalde tijd met vitamine-k-antagonisten te behandelen. 30 Met de komst van de nieuwe orale antistollingsmiddelen zouden deze adviezen nog verder kunnen veranderen. Betreffende diagnostiek is de Wells-score gevalideerd in ziekenhuissetting, maar wordt deze beslisregel en andere soortgelijke beslisregels ook uitgebreid toegepast binnen de huisartsenpraktijk. 31,32 Het is mogelijk dat de uitstekend negatief voorspellende waarde van een lage Wells-score bij patiënten die toch door de huisarts worden ingestuurd met een verdenking op DVT en/ of longembolie minder goed opgaat in de tweede lijn. Deze a-priori opinie van de huisarts, ook wel bekend als de regel van Bayes, is in medische besliskunde van belang, maar wordt in de huidige Wells-score niet meegenomen. 33 Betreffende de behandeling van DVT verschilt de CBO-consensus met de Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)-standaard- DVT. 34 De CBO-consensus raadt aan om patiënten met verdenking DVT in de huisartsenpraktijk, verder te laten onderzoeken en te behandelen in een tweedelijns centrum, terwijl de NHG-standaard aanraadt om in de huisartsenpraktijk zelf de diagnose DVT vast te stellen en te behandelen. Volgens de NHGstandaard hoeven alleen patiënten met een vastgesteld recidief ingestuurd te worden naar een ziekenhuis. Op basis van incidentiecijfers valt te berekenen dat een huisarts niet vaker dan 2 à 3 keer per jaar een DVT bij een patiënt zal vaststellen. Of dit voldoende is voor de benodigde expertise van dit ernstige ziektebeeld is de vraag. Ten slotte zijn zeer recent de nieuwe orale anticoagulante middelen dabigatran en rivaroxaban geregistreerd als tromboseprofylaxe bij orthopedische patiënten. Deze middelen hebben het voordeel boven LMWH s dat zij niet subcutaan toegediend worden, en hebben het voordeel boven vitamine-kantagonisten dat ze niet gecontroleerd hoeven te worden. De toepassing van deze middelen in de klinische praktijk zal de komende jaren waarschijnlijk een belangrijke plaats gaan innemen in zowel de behandeling als preventie van veneuze trombose. Conclusie De begin 2009 verschenen CBO-richtlijn Veneuze Trombo-embolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose beschrijft gedetailleerd en helder verschillende aspecten van het ziektebeeld trombose. Qua diagnostiek, behandeling en preventie van DVT en longembolie zijn de voortschrijdende inzichten aangescherpt en strikt gedefinieerd. De richtlijn is een uitstekende leidraad voor de dagelijkse praktijk en geeft aanknopingspunten voor lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. 224 Referenties 1. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107:4-8. 2. Cogo A, Lensing AW, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of thrombosis in patients with symptomatic deep vein thrombosis. Implications for simplifying the diagnostic process with compression ultrasound. Arch Intern Med 1993;153:2777-80. 3. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, Guy F, Mitchell M, Gray L, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997;350:1795-8. 4. Van Belle A, Büller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K, Kamphuisen PW, et al. Christopher Study Investigators. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006;295:172-9. 5. Veeger NJ, Piersma-Wichers M, Tijssen JG, Hillege HL, Van der Meer J. Individual time within target range in patients treated with vitamin K antagonists: main determinant of quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300 consecutive patients with venous thromboembolism. Br J Haematol 2005;128:513-9. 6. Hansson PO, Sörbo J, Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. Arch Intern Med 2000;160:769-74. 7. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004;141:249-56. 8. Kamphuisen PW, Oudkerk M. Diagnostiek van diepe veneuze trombose en longembolie. Ned Tijdschr Hematol 2008;5:127-33. 9. Leebeek FW, Huisman MV, namens de Werkgroep Behandeling Veneuze Trombo-embolie CBO 2008. Behandeling van diepe veneuze trombose en longembolie. Ned Tijdschr Hematol 2008;5:134-42. 10. Oudega R, Moons KG, Hoes AW. Limited value of patient history and physical examination in diagnosing deep vein thrombosis in primary care. Family Practice 2005;22:86-91. 11. Tamariz LJ, Eng J, Segal JB, Krishnan JA, Bolger DT, Streiff MB, et al. Usefulness of clinical prediction rules for the diagnosis of venous thromboembolism: a systematic review. Am J Med 2004;117:676-84. 12. Lee AY, Hirsh J. Diagnosis and treatment of venous thromboembolism. Annu Rev Med 2002;53:15-33. 13. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet 1960;1:1309-12. 14. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Ginsberg JS, Kearon C, Gent M, et al. Derivation of a simple clinical model to catev o l. 6 nr. 6-2009 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
O V E R Z I C H T S A R T I k e l e n gorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-20. 15. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998;279:458-62. 16. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:S401-28. 17. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004;110:744-9. 18. Kearon C, Ginsberg JS, Anderson DR, Kovacs MJ, Wells P, Julian JA, et al. SOFAST Investigators. Comparison of 1 month with 3 months of anticoagulation for a first episode of venous thromboembolism associated with a transient risk factor. J Thromb Haemost 2004;2:743-9. 19. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003;362:523-6. 20. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, et al. PREVENT Investigators. Long-term, lowintensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348:1425-34. 21. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, et al. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:165-9. 22. Schulman S, Granqvist S, Holmström M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P, et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997;336:393-8. 23. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton LJ 3rd. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000;160:809-15. 24. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:S381-453. 25. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999;341:793-800. 26. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ. PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004;110:874-9. 27. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, et al. ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332:325-9. 28. Leizorovicz A, Mismetti P. Preventing venous thromboembolism in medical patients. Circulation. 2004;110:13-9. 29. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:S454-545. 30. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:S401-28. 31. Oudega R, Moons KG, Hoes AW. Ruling out deep venous thrombosis in primary care. A simple diagnostic algorithm including D-dimer testing. Thromb Haemost 2005;94:200-5. 32. Büller HR, Ten Cate-Hoek AJ, Hoes AW, Joore MA, Moons KG, Oudega R, et al. AMUSE (Amsterdam Maastricht Utrecht Study on thromboembolism) Investigators. Safely ruling out deep venous thrombosis in primary care. Ann Intern Med 2009;150:229-35. 33. Greenland S. Bayesian perspectives for epidemiological research: I. Foundations and basic methods. Int J Epidemiol 2006;35:765-75. 34. Oudega R, Van Weert H, Stoffers HE, Sival PP, Schure RI, Delemarre J, et al. NHG-Standaard Diepe veneuze trombose. Huisarts Wet 2008;51:24-37. Te raadplegen op: http://nhg. artsennet.nl (bekeken op 5 juli 2009). Ontvangen 6 juli 2009, geaccepteerd 21 augustus 2009. Correspondentieadres Dhr. dr. W.M. Lijfering, arts-onderzoeker Mw. dr. K. Meijer, hematoloog Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Hematologie Hanzeplein 1 9713 GZ Groningen Tel.: 050 361 27 91 E-mailadres: w.lijfering@int.umcg.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr. 6-2009 225