Behandelingsmogelijkheden voor diabetisch macula-oedeem

capita selecta Behandelingsmogelijkheden voor diabetisch macula-oedeem N.G.M.Wiemer, B.C.P.Polak en M.A.H.Veckeneer Het aantal patiënten met diabetes mellitus zal de komende jaren fors stijgen, met als gevolg dat diabetisch macula-oedeem vaker zal voorkomen. Diabetisch macula-oedeem en diabetische retinopathie zijn de belangrijkste oorzaken van maatschappelijke blindheid op volwassen leeftijd. De huidige therapie van diabetisch macula-oedeem bestaat uit het voorkómen, opsporen en behandelen van risicofactoren (zoals hypertensie, hyperglykemie, dyslipidemie, proteïnurie en obesitas) en kan zo nodig worden aangevuld met laserbehandeling. Laserbehandeling kan bij veel patiënten daling van de visus afremmen of voorkómen, maar geeft meestal geen visusverbetering. Nieuwe behandelmogelijkheden betreffen de intravitreale toediening van corticosteroïden of remmers van vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF) en de orale toediening van proteïnekinase C-remmers, angiotensineconverterend-enzym(ace)-remmers, acetylsalicylzuur of statinen. Een langdurig gunstig effect is niet altijd aangetoond en de bijwerkingen zijn soms ernstig. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2183-7 Diabetische retinopathie en diabetisch macula-oedeem zijn de belangrijkste oorzaken van maatschappelijke blindheid, dit is een visus van 0,1 of lager, onder de 65 jaar. Het aantal patiënten met diabetes mellitus wereldwijd is momenteel ongeveer 194 miljoen en men verwacht dat dit aantal zal stijgen tot 333 miljoen in 2025, voornamelijk door toename van het aantal patiënten met diabetes mellitus type 2. 1 Klinisch relevant macula-oedeem (figuur 1), gedefinieerd als retinale verdikking met of zonder exsudaten binnen één papildiameter van het centrum van de macula, heeft een prevalentie van 10% binnen de gehele diabetespopulatie. 2 Bij patiënten met diabetes mellitus type 1 komt diabetisch macula-oedeem bijna niet voor gedurende de eerste 5 jaar na de diagnosestelling. Patiënten met diabetes mellitus type 2 daarentegen hebben 3 tot 8% kans op diabetisch maculaoedeem binnen 3 jaar na de diagnosestelling. 2 Diabetisch macula-oedeem is een multifactoriële aandoening ten gevolge van microvasculaire veranderingen in de retina, waardoor abnormale permeabiliteit van de vaatwanden optreedt. 3 Globaal kan men twee subtypen onderscheiden: focaal en diffuus macula-oedeem. Bij de focale vorm ontstaat retinale verdikking door lekkage uit microaneurysmata en gedilateerde capillairen, die soms gepaard gaat met harde exsudaten (neerslag van eiwit- en vetachtige stoffen uit het bloed). De diffuse vorm, die met of zonder cystoïd oedeem of ischemie kan voorkomen, kenmerkt zich VU Medisch Centrum, afd. Oogheelkunde, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam. Mw.N.G.M.Wiemer, arts-onderzoeker; mw.prof.dr.b.c.p.polak, oogarts. Het Oogziekenhuis Rotterdam, Rotterdam. Hr.M.A.H.Veckeneer, oogarts. Correspondentieadres: mw.n.g.m.wiemer (ngm.wiemer@vumc.nl). door gegeneraliseerde lekkage uit gedilateerde capillairen in de maculastreek. Subjectieve symptomen van diabetisch macula-oedeem kunnen zijn: wazig of onscherp zien en metamorfopsieën (beeldvervormingen). De aandoening kan echter ook bestaan zonder klachten. diagnostiek Diabetisch macula-oedeem kan worden beoordeeld met fundusfotografie, spleetlamponderzoek (biomicroscopie), fundoscopie, bepaling van de gezichtsscherpte en onderzoek van het centrale gezichtsveld. Gouden standaarden voor de detectie van diabetische retinopathie en diabetisch macula-oedeem zijn 7 velden-stereofotografie, biomicroscopie of fluorescentieangiografie. Fluorescentieangiografie is noodzakelijk om diffuus oedeem aan te tonen, vooral indien geen afwijkingen worden gezien bij fundusfotografie (figuur 2) of fundoscopie en indien behandeling is geïndiceerd. Daarnaast wordt steeds vaker gebruikgemaakt van optical coherence tomography : dit is een objectieve, nietinvasieve onderzoeksmethode, waarbij met infrarood licht optische dwarsdoorsneden van de retina verkregen worden. Een vroege detectie en follow-up van diabetisch maculaoedeem zijn hiermee mogelijk, omdat de dikte en het volume van de retina in de maculastreek kunnen worden bepaald. 4 risicofactoren Een succesvolle behandeling van diabetisch macula-oedeem dient gericht te zijn op preventie van ontstaan en verergering van verschillende bekende risicofactoren. 5 Risicofactoren voor het ontstaan van de afwijking zijn een langere duur 2183

microaneurysma macula bloeding harde exsudaten zacht exsudaat ( cotton wool ) a b figuur 1. Digitale fundusfoto s van het linker oog van een patiënt met klinisch relevant diabetisch macula-oedeem: (a) kleurenfoto: opvallend zijn de vele harde exsudaten, bloedingen en micro-aneurysmata binnen één papildiameter van het centrum van de macula; daarnaast zijn ook zachte ( cotton wool -)exsudaten te zien; (b) zwart-witfoto van dezelfde fundus: meer details zijn zichtbaar door een groter contrast. van de diabetes mellitus, hyperglykemie, hypertensie, dyslipidemie, proteïnurie, graviditeit, etniciteit, zoals negroïde of Hindoestaanse afkomst, en oogheelkundige interventies, zoals panretinale lasertherapie of cataractextractie. 2 Ook een snelle daling van verhoogde bloedglucosespiegels, een verhoogde body mass index (BMI) en heup-tailleratio (obesitas) zijn risicofactoren. 6 De Diabetes control and complications trial en de United Kingdom prospective diabetes study hebben aangetoond dat strikte regulatie van bloedglucosewaarden bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en 2 bescherming biedt tegen zowel de ontwikkeling als de progressie van diabetisch macula-oedeem. Het streven hierbij is een gemiddelde bloedglucosewaarde (geglycosyleerde hemoglobine; HbA 1c ) onder de 7%. 7 8 Daarnaast blijkt een zorgvuldige controle van de bloeddruk effectief te zijn; bloeddrukwaarden van minder dan 135 mmhg systolisch en minder dan 85 mmhg diastolisch worden hierbij aangeraden. 9 Uit de Early treatment of diabetic retinopathy study is gebleken dat harde exsudaten in de retina samenhangen met verhoogde serumcholesterolspiegels. 10 Ernstige proteïnurie geeft een 95% verhoogd risico op diabetisch maculaoedeem bij diabetes mellitus type 1. 11 Graviditeit kan ernstig diabetisch macula-oedeem veroorzaken, vooral in combinatie met hypertensie en proteïnurie. Meestal verdwijnt diabetisch macula-oedeem spontaan in het 3e trimester van de zwangerschap of na de partus, maar het oedeem kan ook een ernstige, langdurige daling van de visus veroorzaken. 12 Bij ongeveer 43% van de patiënten met proliferatieve diabetische retinopathie die een panretinale laserbehandeling ondergaan, ontstaat of verergert diabetisch macula-oedeem. 13 Na een cataractextractie bij diabetespatiënten ontstaat bij 32 tot 40% van hen macula-oedeem. In twee derde van deze gevallen verdwijnt het oedeem spontaan binnen 6 maanden. Na lensextractie kan preoperatief aanwezig diabetisch macula-oedeem verergeren, zodat lasercoagulatie vóór de operatie wordt geadviseerd. 14 behandeling Huidige behandeling. Bij klinisch relevant macula-oedeem, met name wanneer de visus bedreigd of gedaald is, dient 2184

laserbehandeling overwogen te worden. 5 In het geval van focaal diabetisch macula-oedeem worden lasercoagulaten geplaatst ter plekke van de lekkage. Bij diffuus maculaoedeem met of zonder cystoïde lekkage wordt, afhankelijk van de visus, grid laser toegepast, dat wil zeggen met lasercoagulaten in een rasterpatroon. Laserbehandeling kan bij veel patiënten visusdaling voorkomen of vertragen, maar de visus verbetert meestal niet. Bijwerkingen van lasertherapie kunnen zijn: hinderlijke paracentrale scotomen, uitbreiding van de laserlittekens met toename van scotomen, epiretinale fibrose en, zeldzaam, een plotselinge visusdaling door centrale toename van het oedeem. 15 Nieuwe mogelijkheden. Voor veel patiënten blijft de visuele prognose na laserbehandeling matig, zodat een aanvullende behandelstrategie wenselijk is. Bij patiënten met diabetisch macula-oedeem dat is veroorzaakt door tractie van het achterste glasvochtmembraan op de macula, kunnen glasvochtmembraan en eventuele epiretinale fibrose verwijderd worden door middel van een glasvochtoperatie (vitrectomie). 16 Verschillende farmacologische interventies worden momenteel onderzocht en soms met succes toegepast. Een intravitreale injectie met het corticosteroïd triamcinolonacetonide bleek aanvankelijk een gunstig effect te hebben: a macula b cystoïd macula-oedeem c cystoïd macula-oedeem figuur 2. Opnamen van het linker oog van een patiënt met cystoïd diabetisch macula-oedeem: (a) fundusfoto: weinig afwijkingen zijn zichtbaar in de maculastreek; langs de vaatbogen zijn harde en zachte ( cotton wool -)exsudaten zichtbaar; (b) fluorescentieangiogram: diffuse lekkage van de vaatwanden met cystoïd macula-oedeem; (c) beeld met optical coherence tomography : diffuus verdikte macula met cysteuze structuren. 2185

de retinale verdikking verminderde en de visus verbeterde. De werking van dit middel houdt echter slechts gemiddeld 3 tot 6 maanden aan, daarna daalt de visus opnieuw en neemt de dikte van de retina toe. De bijwerkingen kunnen ernstig zijn: door de intravitreale injectie kan een bacteriële endophthalmitis ontstaan en het corticosteroïd kan cataract, verhoogde intraoculaire druk en glaucoom veroorzaken. 17 18 Een methode om de werking van intravitreale corticosteroïden te prolongeren is een fluocinolonacetonide-bevattend intraoculair implantaat dat in het glasvocht wordt geplaatst en zorgt voor geleidelijke afgifte van het corticosteroïd. Als bijwerking van deze interventie komen vaak verhoogde oogdruk en cataract voor. 19 Mogelijk kunnen corticosteroïden microvasculaire lekkage verminderen door de vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF) te remmen. VEGF reguleert de proliferatie van endotheelcellen en speelt een rol bij vaatwandlekkage en neovascularisatie, als reactie op ischemie van de retina. In een kortlopend onderzoek is elke 6 weken herhaalde intravitreale toediening van pegaptanib, een VEGF-remmer, onderzocht. Hierbij verbeterde de visus, nam de dikte van de macula af en was minder snel additionele lasertherapie nodig. 20 Momenteel zijn geen resultaten van andere studies naar het effect van pegaptanib bekend. Een andere farmacologische behandeling wordt gevormd door het selectief remmen van proteïnekinase C (PKC), een enzym dat mogelijk de expressie van VEGF verhoogt bij hyperglykemie. PKC-remmers worden goed verdragen na orale toediening en verbeteren de retinale doorbloeding bij patiënten met diabetes mellitus. 21 Het effect van ruboxistaurin, een in Nederland niet geregistreerde PKC-remmer, werd dubbelblind onderzocht in 2 studies. In de ene studie werden de primaire einddoelen, namelijk afname van diabetisch macula-oedeem en verbetering van de visus, niet bereikt, maar wel kon visusdaling bij bepaalde patiëntengroepen worden afgeremd. 22 De resultaten van de andere studie zijn vergelijkbaar, maar voordat een definitieve uitspraak over het nut van behandeling met een PKC-remmer kan worden gedaan, moet de uitkomst van nog lopende klinische trials worden afgewacht (http://eye photo.ophth.wisc.edu/presentationspublications/pkcinhib itortrials.pdf ). Angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers en acetylsalicylzuur hebben geen direct gunstig effect en onderzoek moet nog uitwijzen of statinen het ontstaan of de progressie van diabetisch macula-oedeem kunnen afremmen. 9 10 23 Conclusie. Momenteel is het belangrijkste aspect in de behandeling van diabetisch macula-oedeem een adequate en doelgerichte opsporing en behandeling van risicofactoren. Vooralsnog zal verder onderzoek de komende jaren moeten uitwijzen welke aanvullende therapie het gunstigst is. Dr.M.Dubbelman, fysicus, afd. Oogheelkunde van het VU Medisch Centrum Amsterdam, gaf commentaar op het manuscript. F.Smolders, oogheelkundig fotograaf, werkzaam voor dezelfde afdeling, leverde de illustraties. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 4 juli 2006 Literatuur 1 King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care. 1998;21:1414-31. 2 Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology. 1984;91:1464-74. 3 Ashton N. Studies of the retinal capillaries in relation to diabetic and other retinopathies. Br J Ophthalmol. 1963;47:521-38. 4 Bijlsma WR, Stilma JS. Optische-coherentietomografie: een belangrijke aanwinst voor het onderzoek van het netvlies. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1884-92. 5 Ballegooie E van, Everdingen JJE van. CBO-richtlijnen over diagnostiek, behandeling en preventie van complicaties bij diabetes mellitus: retinopathie, voetulcera, nefropathie en hart- en vaatziekten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:413-8. 6 Leiden HA van, Dekker JM, Moll AC, Nijpels G, Heine RJ, Bouter LM, et al. Blood pressure, lipids, and obesity are associated with retinopathy: the Hoorn study. Diabetes Care. 2002;25:1320-5. 7 Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Progression of retinopathy with intensive versus conventional treatment in the Diabetes Control and Complications Trial. Ophthalmology. 1995; 102:647-61. 8 UK Prospective Diabetes Study Group. Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes? U.K. prospective diabetes study 61. Diabetes Care. 2002; 25:1410-7. 9 UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713-20. 10 Chew EY, Klein ML, Ferris 3rd FL, Remaley NA, Murphy RP, Chantry K, et al. Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudate in diabetic retinopathy. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Report 22. Arch Ophthalmol. 1996;114:1079-84. 11 Klein R, Klein BE, Moss SE, Cruickshanks KJ. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XVII. The 14-year incidence and progression of diabetic retinopathy and associated risk factors in type 1 diabetes. Ophthalmology. 1998;105:1801-15. 12 Best RM, Chakravarthy U. Diabetic retinopathy in pregnancy. Br J Ophthalmol. 1997;81:249-51. 13 McDonald HR, Schatz H. Macular edema following panretinal photocoagulation. Retina. 1985;5:5-10. 2186

14 Dowler JG, Sehmi KS, Hykin PG, Hamilton AM. The natural history of macular edema after cataract surgery in diabetes. Ophthalmology. 1999;106:663-8. 15 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Arch Ophthalmol. 1985;103: 1796-806. 16 Pendergast SD, Hassan TS, Williams GA, Cox MS, Margherio RR, Ferrone PJ, et al. Vitrectomy for diffuse diabetic macular edema associated with a taut premacular posterior hyaloid. Am J Ophthalmol. 2000;130:178-86. 17 Jonas JB, Kreissig I, Sofker A, Degenring RF. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol. 2003;121:57-61. 18 Massin P, Audren F, Haouchine B, Erginay A, Bergmann JF, Benosman R, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema: preliminary results of a prospective controlled trial. Ophthalmology. 2004;111:218-25. 19 Jaffe GJ, Yang CH, Guo H, Denny JP, Lima C, Ashton P. Safety and pharmacokinetics of an intraocular fluocinolone acetonide sustained delivery device. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:3569-75. 20 Cunningham jr ET, Adamis AP, Altaweel M, Aiello LP, Bressler NM, D Amico DJ, et al. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2005;112:1747-57. 21 Aiello LP, Clermont A, Arora V, Davis MD, Sheetz MJ, Bursell SE. Inhibition of PKC beta by oral administration of ruboxistaurin is well tolerated and ameliorates diabetes-induced retinal hemodynamic abnormalities in patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47:86-92. 22 The PKC-DRS Study Group. The effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with moderately severe to very severe nonproliferative diabetic retinopathy: initial results of the Protein Kinase C beta Inhibitor Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS) multicenter randomized clinical trial. Diabetes. 2005;54:2188-97. 23 ETDRS Research Group. Effects of aspirin treatment on diabetic retinopathy. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study 8. Ophthalmology. 1991;98(5 Suppl):S757-65. Abstract Therapeutic possibilities for diabetic macular oedema The number of patients with diabetes mellitus will increase over the coming years, so that there will also be more patients with diabetic macular oedema. Diabetic macular oedema and diabetic retinopathy are the most important causes of legal blindness in adults. The current therapy of diabetic macular oedema consists of the prevention, detection and treatment of risk factors (e.g., hypertension, hyperglycaemia, dyslipidaemia, proteinuria and obesity), complemented if necessary by photocoagulation therapy. Photocoagulation therapy may prevent or reduce vision loss in many patients, but usually does not improve visual acuity. New treatment strategies include intravitreal corticosteroids or vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors, and oral protein kinase C inhibitors, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, acetylsalicylic acid or statins. The long-term positive effect of these strategies is controversial and the side effects can be serious. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2183-7 2187