Multipel myeloom 2012 Op weg naar genezing? Prof. Dr. R Schots MYELOOMKLINIEK UZ Brussel
Mijlpalen in de geschiedenis 1969 2008 1996
Mijlpalen in de behandeling van multipel myeloom Autologe stamceltransplantatie 1996 1969 Melfalan + prednisone 2008 Thalidomide, Velcade en Revlimid goedgekeurd door EMEA 2012?
Medicamenten in gebruik voor myeloom In routine gebruik Alkeran (melfalan) Prednisone Dexamethasone Adriamycine Cyclofosfamide In studiecontext Panobinostat Carfilzomib Pomalidomide Elotuzumab Velcade Revlimid Thalidomide Bendamustine Caelyx (liposomaal adriamycine)
De prognose van MM blijft verbeteren! 5-jaarsoverleving 50% 30% 10% Autologe stamceltransplantatie Thalidomide Velcade Revlimid Combinaties Personalized behandeling Nieuwe medicamenten 1995 2000 2012
De myeloomcel in zijn micro omgeving
Definities Respons Complete respons (CR) = volledig verdwijnen van meetbare ziekte Partïële remissie (PR) = 50% vermindering van de ziekteparameters Bvb M-piek van 6 g/dl 2 g/dl Zeer goede partiële remissie (VGPR) = >90% reductie van de ziekteparameters Bvb M-piek van 5 g/dl 0.3 g/dl Stabiele ziekte (SD) = stabiele ziekteparameters Remissieduur De tijd die men doorbrengt in CR of PR Progressieve ziekte 25% toename van de ziekteparameters Eerste-lijn = de eerste behandeling Tweede lijn = behandeling bij progressie na eerste-lijn of als geen goede respons op eerste lijn (= refractaire ziekte)
Opmerkingen in verband met respons Het bereiken van een zéér goede respons CR/VGPR na eerste-lijns behandeling is meestal geassocieerd met Langere remissieduur Langere overleving Respons alléén zegt niet alles, ook de duur van de respons is belangrijk Langere duur van respons is meestal geassocieerd met een langere overleving Duur van respons = progressie-vrije overleving (of progression-free survival (PFS))
Acta Clinica Belgica 2010
De 1 ste lijn behandeling van multipel myeloom UZ Brussel Leeftijd < 65 jaar > 65 jaar Inductie (3-4 maanden) Velcade+dexamethasone (+/- thalidomide) Stamcelmobilizatie Autologe stamceltransplantatie na hoge dosis melfalan Consolidatie (thalidomide, 3-6 mnden) Melfalan+Prednisone+Velcade Bisfosfonaten Pijnmedicatie EPO Antibiotica Aciclovir IV immunoglobulines Antitrombotische behandeling Radiotherapie Kyfoplastie
Autologe SCT: wat te verwachten Na inductie met Velcade-gebaseerd schema Met consolidatie 80-85% respons 30% complete respons, 40-45% VGPR Geen probleem voor stamcelmobilizatie Toxiciteit van inductiefase Digestieve problemen 80-90% (< 10% ernstig) Cardiale problemen 5-10% (2% ernstig) Polyneuropathie 50% (slechts 10-15% graad 2) Gemiddelde progressie-vrije overleving = > 36 maanden 80-85% overleving na 3 jaar Blood 2011
Belang van respons na autoloog transplant Genezing? Blood 2011
De 1 ste lijn behandeling van multipel myeloom UZ Brussel Leeftijd < 65 jaar > 65 jaar Inductie (3-4 maanden) Velcade+dexamethasone (+/- thalidomide) Stamcelmobilizatie Autologe stamceltransplantatie na hoge dosis melfalan Consolidatie (thalidomide, 3-6 mnden) Melfalan+Prednisone+Velcade Bisfosfonaten Pijnmedicatie EPO Antibiotica Aciclovir IV immunoglobulines Antitrombotische behandeling Radiotherapie Kyfoplastie
MPV: wat te verwachten? 70% response 30% complete respons, 5-10% VGPR Geen probleem igv verminderde nierfunctie Toxiciteit: Digestieve problemen 40% Neuropathie 40% Polyneuropathie 44% Neuralgie 36% Draainissen 16% Zware vermoeidheid 25% Huiduitslag 10-15% 20% moet stoppen tgv Velcade toxiciteit Gemiddelde progressie-vrije overleving = 20 maanden 70% overleving na 3 jaar NEJM 2008
Velcade subcutaan Velcade (bortezomib) subcutaan (SC) is even efficiënt als Velcade IV Lancet Oncology 2011
Velcade subcutaan Velcade subcutaan wordt beter verdragen Toxiciteit 2x/week SC = Toxiciteit 1x/week IV Lancet Oncology 2011
1 ste lijn schema s pten > 65 jaar Melfalan+prednisone+Velcade (MPV) Melfalan+prednisone+thalidomide (MPT) Efficiëntie vergelijkbaar met MPV Probleem = neurotoxiciteit van thalidomide Melfalan+prednisone+Revlimid (MPR) Goed verdragen Efficiëntie hangt af van verderzetten van Revlimid in onderhoud Revlimid+lage dosis dexamethasone (Len+dex) = standaard schema in de USA Zéér goed verdragen
FIRST trial: pten > 65 jaar
Behandeling vanaf 2 de lijn UZ Brussel Velcade+dexamethasone In principe 8 cycli Revlimid+dexamethasone Tot progressie optreedt Andere combinaties Cyclofosfamide+thalidomide+dexamethasone (CTD) Cyclofosfamide+Velcade+dexamethasone Revlimid+Velcade/dexamethasone 2 de autologe stamceltransplantatie Klinische studies!
Klassiek verloop van behandeling Gepersonaliseerde behandeling 1 ste lijn 2 de lijn 3 de lijn 4 de lijn 20-36 11 6 4 50 maanden progressievrij 30% vd MM pten zijn > 75 jaar virtueel genezen?
Onderhoudstherapie? < 65 jaar Inductie Autoloog transplant Consolidatie Onderhoud (maintenance) > 65 jaar Combinatiebehandeling Onderhoud (maintenance)
Revlimid onderhoudstherapie na autoloog transplant (I) Autoloog Transplant < 6 maanden Consolidatie Revlimid x2maanden Revlimid 10-15 tot herval Placebo Blood 2010
Revlimid onderhoudstherapie na autoloog transplant (II) Revlimid onderhoud 44 vs 22 maanden tot progressie Betere overleving Inductietherapie Blood 2010
Revlimid onderhoudstherapie na MPR Melfalan+prednisone+Revlimid Revlimid onderhoud Progression-free overleving Voorlopig nog geen verschil in overleving Blood 2010
Onderhoudstherapie: samengevat Moet onderscheiden worden van consolidatie Consolidatie = respons verbeteren Is vooral nuttig als geen CR/VGPR na primaire behandeling Onderhoud = respons behouden Onderhoudstherapie Vermindert de kans op progressie met +/- 50% Voorlopig geen duidelijk effect op algemene overleving Kan herval op lange termijn niet vermijden bij de meeste patiënten Welke medicamenten zijn geschikt voor onderhoudstherapie? Revlimid Velcade in lage dosis Thalidomide in lage dosis Mogelijke nadelen op lange termijn niet duidelijk
Studie 1 ste lijn pten < 65 jaar
New kids on the block Pomalidomide Mogelijke opvolger van Revlimid Dosis = 2 mg/dag PO + dexamethasone 40 mg/wk 60-65% respons (30% CR/VGPR) 40% bij pten resistent aan Relimid 60% bij pten resistent aan Velcade 74% bij pten met ongunstig moleculair/chromosoom profiel Respons duur 1 jaar MM03 phase III studie Carfilzomib Mogelijke opvolger van Velcade IV toediening 45% respons 18% bij Velcade refractaire pten Goed toxicteitsprofiel met zeer weinig neuropathie ONYX phase III studie
New kids on the block Panobinostat Werkt in combinatie met Velcade/Revlimid PANORAMA studie: Velcade+dex +/- panobinostat Elotuzumab Monoclonaal antilichaam (anti-cs1, CS1 sterk uitgedrukt op myeloomcellen) ELOQUENT studies Revlimid + dexamethasone +/- Elotuzumab Eerste-lijn Vanaf 2 de lijn
De myeloomcel in zijn micro omgeving
De pipeline Leukemia 2009
De pipeline Leukemia 2009
Myeloomcentrum VUB Laboratorium Hematologie en Immunologie Prof. K Vanderkerken Laboratorium Moleculaire en Cellulaire Therapie Prof. K Thielemans Myeloomkliniek Prof. R Schots Drs. Trullemans, De Becker, Fostier, Caron
Dendritische cel therapie voor myeloom witte bloedcellen selectie + GM-CSF + IL-4 aferesis monocyten dendritische cellen electroporatie met mrna myeloomtargets Myeloom patient Onderhoudtherapie DC vaccinatie T cellen elimineren myeloomcel DC s die myeloomtarget kunnen presenteren aan T cellen