10 Behandeling van multipel myeloom

Transcriptie

1 Dr. P.W. Wijermans Inleiding Wanneer de diagnose multipel myeloom is gesteld en er aanleiding voor een behandeling bestaat, dan bespreekt de hematoloog of internist met de patiënt het plan van aanpak. Het advies voor behandeling hangt af van een paar belangrijke factoren. Vooral de leeftijd en de algehele conditie zijn belangrijk. Voor de eigenlijke behandeling start, is soms eerst lokale therapie nodig, meestal in de vorm van bestraling omdat er bijvoorbeeld sprake is van een dreigende botfractuur. Overweging bij het voorstel voor behandeling kan zijn de patiënt mee te laten doen aan een nationaal of internationaal wetenschappelijk onderzoek. Protocollen Op dit moment is uitgangspunt dat jongere patiënten een intensieve behandeling moeten ondergaan. Natuurlijk bestaat de neiging ook oudere patiënten intensief aan te pakken, maar hun lichamelijke conditie staat vergelijkbare therapie als die van jongeren niet toe. Ondersteunende behandeling is altijd een essentieel onderdeel van de totale therapie. Vooruitgang van de therapeutische mogelijkheden en de ondersteunende behandelingen heeft geleid tot een aanzienlijke verbetering van de prognose van patiënten met multipel myeloom. De laatste jaren is het mogelijk gebleken door zwaardere chemotherapie een beter resultaat te bereiken dan met standaard chemotherapie mogelijk was. Deze benadering is vooral gericht op het verkrijgen van een langduriger remissie het geheel of gedeeltelijk terugdringen van de ziekte en daarmee ook de ziekteverschijnselen met een betere kwaliteit van leven. Genezing is in het algemeen ook hiermee niet mogelijk. Het behandelingsvoorstel is vaak gebaseerd op protocollen die op dat moment geldend zijn. Protocollaire behandeling vindt zoveel mogelijk plaats om kwalitatieve redenen (toetsbaar handelen) en om nieuwe behandelingsmogelijkheden in de dagelijkse praktijk te toetsen. Hierdoor zal de behandeling in de diverse ziekenhuizen niet wezenlijk van elkaar verschillen. Op dit moment worden vooral protocollen gebruikt van de HOVON. Dit is de organisatie in Nederland die zich bezighoudt met het ontwikkelen van protocollen voor het behandelen van hemato-oncologische aandoeningen (kwaadaardige aandoeningen van bloed en lymfeklierweefsel). Jongere patiënten 34 Eerstelijns behandeling Jongere patiënten worden over het algemeen intensief behandeld. Nieuwe medicijnen hebben hun intrede gedaan en worden getest binnen de protocollen die in Nederland worden gehanteerd. Natuurlijk is het mogelijk dat over een paar jaar de aanpak wezenlijk anders is, maar de standaard behandeling uitgezocht in vorige HOVON-studies is dat indien niet deelgenomen wordt aan een onderzoeksprotocol er wordt gestart met een drietal kuren met een combinatie van adriamycine en dexamethason samen met een nieuw medicijn zoals bortezomib (Velcade ).

2 Daarna volgt een kuur die niet alleen is gericht op vermindering van het aantal tumorcellen, maar ook geschikt is als voorbehandeling voor het verkrijgen van stamcellen voor de bloedaanmaak. Deze worden geoogst en bewaard om later aan de patiënt terug te geven. Vervolgens volgt een behandeling met een hoge dosis melfalan, waarbij de eerder geoogste stamcellen worden teruggegeven. Deze behandeling kan zonodig een keer worden herhaald. Als een patiënt erg jong is en in een goede conditie verkeert, kan er naar een donor worden gezocht onder broers of zussen. Is zo n zogenaamd allogene donor aanwezig, dan valt er een allogene stamceltransplantatie te overwegen. Deze zeer intensieve behandeling kan met complicaties gepaard gaan. Niet zelden hebben deze zelfs een fatale afloop. Daar tegenover staat dat veel patiënten een langdurige onderdrukking bereiken van hun ziekte en zelfs een klein percentage patiënten hiermee een zeer langdurige remissie bereikt. De kwaliteit van leven kan echter tamelijk lang matig blijven (zie ook het hoofdstuk Transplantatie van stamcellen). Nieuw in de ontwikkeling van de transplantatiegeneeskunde is een behandeling, waarbij gestart wordt met weinig chemotherapie, waarna de stamcellen van zus of broer worden teruggegeven (zie hiervoor het desbetreffende hoofdstuk). Deze vorm wordt wel reduced intensity transplantatie of minitransplantatie genoemd, maar deze laatste term is misleidend omdat de bijwerkingen (afstotingsreacties) aanzienlijk kunnen zijn. Het nieuwste idee dat nu protocollair wordt onderzocht, is die van de rol van bovenbeschreven autologe stamceltransplantatie in het licht van de zeer actieve medicijnen die in het afgelopen decennium zijn ontwikkeld. De behandeling bestaat in het eerste deel eveneens uit een aantal kuren. Daarna worden wel stamcellen geoogst en ingevroren, maar voor het tweede deel van de behandeling wordt geloot. Groep A krijgt de standaardbehandeling met melfalan en teruggave van de stamcellen. Groep B krijgt geen hoge dosis melfalan met teruggave van de stamcellen maar een verdere therapie met o.a. bortezomib. Voor deze laatste groep houden we de stamcellen wel achter de hand, zodat een intensieve behandeling met teruggave van stamcellen mogelijk is bij het terugkomen van de ziekte. De vraag is of de nieuwe behandeling een langere ziektevrije periode oplevert, zodat waarschijnlijk meer kwaliteit van leven ontstaat en mogelijk ook een verbetering van de overleving. Zie voor meer details omtrent bortezomib en lenalidomide de desbetreffende hoofdstukken. Tweedelijns behandeling Steekt de ziekte na de intensieve behandeling toch weer de kop op, dan zijn er tegenwoordig steeds meer effectieve medicijnen beschikbaar. De keuze van de tweede behandeling hangt van een aantal factoren af. Welke medicijnen zijn al gegeven? Hoe effectief waren deze medicijnen en hoe lang is de remissieduur geweest? Ook is het van belang te kijken naar andere problemen al of niet door de ziekte veroorzaakt zoals gestoorde hart- of nierfunctie en polyneuropathie (zenuwschade). Ook kan ervoor worden gekozen om opnieuw met de eerder gegeven chemotherapie te proberen een goede respons te verkrijgen en de ziekte te onderdrukken. Eventueel kan zelfs zo n tweede behandeling met hoge doses chemotherapie worden overwogen opnieuw ondersteund met een stamceltransplantatie. Patiënten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, zouden in aanmerking kunnen komen voor immunotherapie. Getracht kan worden door middel van het geven van bepaalde lymfocyten van de oorspronkelijke donor een afweerreactie op gang te brengen tussen deze lymfocyten en de kwaadaardige plasmacellen van de patiënt. Deze stimuleren dus de afweer tegen multipel myeloom. Experimenteel wordt wel getracht om met celtherapie de ziekte te behandelen. Zie hiervoor het desbetreffende hoofdstuk. 35

3 Soms zal het voorstel zijn mee te doen aan een onderzoek waarin nieuwe medicijnen worden getest of waarbij nieuwe combinaties van de bovengenoemde middelen worden gegeven. Het samenvoegen van bijvoorbeeld lenalidomide met bortezomib lijkt een zeer effectieve combinatie op te leveren, zeker met dexamethason en misschien ook nog wel met toevoeging van cyclofosfamide. De rol van thalidomide verdwijnt steeds meer naar de achtergrond met name ook door de bijwerkingen die dit middel kan geven. Mogelijk dat er nog wel een rol is voor thalidomide als onderhoudsbehandeling. Dus om te proberen een goed resultaat langer vast te houden. Oudere patiënten Bij oudere patiënten was de behandeling vooral gericht op het zo lang mogelijk behouden van een acceptabele kwaliteit van leven. Meer en meer komt daar ook verlenging van het leven als belangrijk uitgangspunt bij. De ervaring leert dat aan de basis van dit streven een goede behandeling van myeloom ten grondslag ligt. Standaardbehandeling was tot nu toe een combinatie van melfalan en prednison. Veel andere combinaties chemotherapie zijn uitgeprobeerd, maar niet veel effectiever gebleken. Ook hier hebben nieuwe medicijnen hun intrede gedaan. In veel landen was de combinatie thalidomide plus dexamethason de eerste keuze. In Europa is gekozen voor de combinatie melfalan (Alkeran ) met prednison en thalidomide, omdat hier heel goede resultaten mee zijn bereikt; ook bij patiënten boven de 75 jaar. Inmiddels is echter met de ontwikkeling van nieuwe medicijnen thalidomidebehandeling vrijwel verlaten. Het is immers een middel met tamelijk veel bijwerkingen en mag gezien de voorgeschiedenis alleen met een uitgebreid risicomanagementprogramma worden gebruikt. In Nederland onderzoekt de HOVON de rol van lenalidomide als mogelijke opvolger van thalidomide. De patiënten worden verdeeld in twee groepen waarbij de eerste groep de huidige standaardbehandeling van melfalan met prednison en thalidomide krijgt, terwijl de andere groep in plaats van thalidomide lenalidomide in het schema krijgt. De rol van alfa-interferon in de behandeling van multipel myeloom lijkt inmiddels wel uitgespeeld te zijn. Uitgebreide analyses van onderzoeksresultaten tonen aan dat alfa-interferon, in combinatie met chemotherapie, wel goede reacties laat zien, maar nauwelijks tot een langere overleving leidt. Het is verder natuurlijk een geneesmiddel met tamelijk wat bijwerkingen en is onhandig omdat het middels onderhuidse injecties moet worden toegediend. 36 Eerstelijns behandeling De eerstelijns behandeling van oudere patiënten bestaat dus op dit moment nog uit het toedienen van melfalan (Alkeran ) en prednison gecombineerd met thalidomide maar het ligt in de verwachting dat de rol van thalidomide is uitgespeeld. De voorgestelde dosering van melfalan en prednison is de laatste tijd wel veranderd. De dosering melfalan is iets teruggebracht en die van prednison verhoogd om de behandeling meer in overeenstemming te brengen met de internationaal gebruikte doseringen. Of deze schema s ook beter zijn is niet onderzocht. Het aantal kuren dat gegeven wordt, hangt af van de reactie van de patiënt op de behandeling. Blijkt dat na een paar keer geen verbetering optreedt, dan is doorgaan niet zinvol. De patiënt zou anders alleen maar de bijwerkingen ondervinden. Overigens is een goede evaluatie pas na een paar kuren mogelijk. Wellicht stelt de specialist als eerste behandeling een andere combinatie van medicijnen voor. Mogelijk heeft hij daar een bijzondere reden voor, zoals de aanwezigheid van andere medische problemen (co-morbiditeit). Uiteraard mag de patiënt hierop een toelichting verwachten.

4 Blijkt na een aantal kuren dat de behandeling wél aanslaat, dan zijn tijdens het verdere verloop drie situaties mogelijk: - Na aanvankelijke verbetering treedt er toch achteruitgang op. Op dat moment zal de specialist een andere vorm van therapie voorstellen, mits de algehele lichamelijke conditie dit toelaat. - Na een aantal kuren is een goed resultaat bereikt, maar doorgaan met de behandeling laat geen verdere verbetering zien. Er is dan sprake van de zogenaamde plateaufase. Over het algemeen stopt dan de behandeling met melfalan en prednison, en wordt een afwachtende houding aangenomen. Eventueel kan een behandeling volgen met een lage dosering thalidomide; een zogenaamde onderhoudstherapie. Op het moment dat de ziekte weer de kop opsteekt, is er de keuze tussen herhaling van de standaardbehandeling en een andere therapie. Over het algemeen is de duur van de plateaufase uitgangspunt voor de te nemen beslissing. Nieuwe onderhoudsbehandelingen doen hun intrede. - De behandeling lijkt aan te slaan en het goede beloop zet langzaam door. In dit geval zal wanneer de bijwerkingen het niet beletten de behandeling langdurig worden voortgezet tot zich alsnog tekenen van stabilisatie of van achteruitgang voordoen. Tweedelijns behandeling De tweedelijns behandeling wordt sterk bepaald door de keuze van de medicijnen in de eerste lijn. Tot voor kort was een VAD-kuur de behandeling die volgt op melfalan en prednison. De VADbehandeling bestaat in principe uit een kuur die vier dagen duurt. Dexamethason kan per tablet worden ingenomen, vincristine en adriamycine worden continu toegediend via een infuus in een groot bloedvat onder het sleutelbeen of met een Porth a Cath-systeem: een onderhuids reservoir dat in verbinding staat met een groot bloedvat en met een injectienaald door de huid heen kan worden gevuld. De behandeling wordt als dit maar even kan, eenmaal per 4 weken gegeven. Ook deze VAD-behandeling is bij de oudere patiënt op de achtergrond geraakt. Niet alleen omdat het een tamelijk intensieve kuur is maar vooral ook omdat, zoals hierboven is beschreven, er zoveel nieuwe mogelijkheden zijn zoals de genoemde bortezomib en lenalidomide. Bortezomib verdient de voorkeur indien er sprake is van een slechte nierfunctie. Een middel dat zeker ook effect heeft bij multipel myeloom is cyclofosfamide (Endoxan ). In sommige gevallen kan hiervan gebruik worden gemaakt, hoewel het geen plek heeft in de standaard behandelingsschema s. Ook hier gaan de protocollen veranderen en zal combinatietherapie verder zijn intrede gaan doen. Zie voor meer details omtrent bortezomib en lenalidomide de desbetreffende hoofdstukken. Onderhoudstherapie Over het algemeen betekent onderhoudstherapie: medicatie die gedurende langere tijd wordt gegeven, nadat eerst met meer intensieve therapie een goed resultaat is behaald. Getracht wordt om het recidief of progressie van de ziekte uit te stellen en zo langer een redelijke kwaliteit van leven te hebben of zelfs de levensduur te verbeteren. Alfa-interferon, toegediend na behandeling, stelt het moment uit dat de ziekte weer verergert; echter zonder veel effect op de overleving. Het wordt niet veel meer toegepast, ook omdat het vrij veel bijwerkingen heeft en door middel van onderhuidse injecties toegediend moet worden. Thalidomide in een lage dosis (50mg/dag) is een nieuwe onderhoudstherapie. Ook hiervan is de effectiviteit aangetoond. Niet alleen is de periode dat de ziekte onderdrukt blijft iets langer, maar een kleine groep patiënten toont zelfs nog verdere verbetering van hun ziektestatus. Toch is de onderhoudsbehandeling door de bijwerkingen matig effectief te noemen. Veel patiënten moeten er vroegtijdig mee stoppen. 37

5 De onderhoudsbehandeling met lenalidomide staat op dit moment ter discussie. Alhoewel het een effectieve onderhoudsbehandeling lijkt te zijn, heeft zich een serieuze bijwerking van het gebruik van dit middel voorgedaan. Tweede vormen van een kwaadaardige ziekte zijn bij een iets hoger percentage waargenomen (zie hoofdstuk lenalidomide). Dit is aanleiding geweest voor de autoriteiten om op dit moment dit middel als onderhoudsbehandeling niet goed te keuren. Bijwerkingen van de behandeling Hieronder komen de bijwerkingen van chemotherapie aan bod. Voor de bijwerkingen van de nieuwere medicijnen zij verwezen naar de desbetreffende hoofdstukken. Over het algemeen worden de bijwerkingen van melfalan en prednison als zeer mild ervaren. Toch zijn er enkele bijwerkingen die van grote invloed kunnen zijn op deze therapie. De belangrijkste is de mogelijk remmende werking van melfalan op de aanmaak van gezonde bloedcellen. Bij sterke remming is het soms nodig de kuren uit te stellen of de dosering van de medicijnen te verlagen. Verder kan melfalan wat zwaar op de maag liggen en aanleiding geven tot verminderde eetlust en misselijkheid. In de normale dosering heeft melfalan nauwelijks bijwerkingen, zoals diarree en beschadiging van het slijmvlies in de mond. Ook haaruitval komt weinig voor. Zeldzaam zijn overgevoeligheidsreacties. Bijwerkingen van prednison zijn onrust, slapeloosheid en maagklachten. Bij aanleg voor suikerziekte kan het bloedsuikergehalte ontregeld raken. De bijwerkingen van VAD-kuren zijn in de regel wat zwaarder dan die van melfalan en prednison. Zeker is dat er ernstige haaruitval optreedt. Ook kunnen zich misselijkheid en braken voordoen. Eveneens kan er sprake zijn van een remmende werking op de normale bloedaanmaak met als gevolgen bloedarmoede, een verhoogde kans op infecties en een vergroot risico van bloedingen. Zoals hierboven is aangegeven, zal VAD niet veel meer worden gebruikt. De vincristine uit dit schema heeft veelal plaatsgemaakt voor bortezomib. Adriamycine, in kleine hoeveelheden toegediend, kan in sporadische gevallen hartproblemen veroorzaken. Bij een grote hoeveelheid is altijd waakzaamheid geboden en is wellicht van tijd tot tijd controle van de hartfunctie nodig. Vincristine veroorzaakt nogal eens hardnekkige obstipatie (verstopping) en aantasting van de kleine zenuwen in de lichaamsuiteinden (polyneuropathie). Dexamethason, in feite een heel hoge dosis prednison, kan alle bijwerkingen veroorzaken die ook dat middel te zien geeft, maar dan in versterkte mate. Cyclofosfamide kan misselijkheid veroorzaken en de aanmaak van bloedcellen onderdrukken. Ook haaruitval is een vervelende bijwerking. 38 Ondersteunende behandeling De zogenaamde ondersteunende behandeling is van groot belang bij de zorg voor patiënten met multipel myeloom. Deze moet bijdragen aan het behoud van zoveel mogelijk kwaliteit van leven. Bestraling is vaak een essentieel onderdeel van de behandeling. Zowel bij ernstige botpijnen als meer algemeen in de eindfase kan radiotherapie een belangrijke rol spelen. Pijnbestrijding is vaak zeer effectief door middel van bestraling. Zowel de ziekte zelf (verdringing van het beenmerg) als de behandeling kan de aanmaak van gezonde bloedcellen remmen. Bloedarmoede, een laag aantal witte bloedcellen en een tekort aan bloedplaatjes kunnen het gevolg zijn. Patiënten met multipel myeloom zijn meer vatbaar voor infecties. Als die optreden zal er sneller een behandeling met antibiotica nodig zijn, zeker als het aantal witte bloedcellen (leukocyten =

6 afweercellen) laag is. Een tijdelijk laag aantal leukocyten kan aanleiding zijn tot het toedienen van zogenaamde groeifactoren. G-CSF kan stimulerend werken op de aanmaak van witte bloedcellen. Zowel in het geval van beenmergverdringing als wanneer de aanmaak door chemotherapie tijdelijk gestoord is, kan G-CSF als ondersteunende behandeling zinvol zijn. G-CSF moet dagelijks door middel van een onderhuidse injectie worden toegediend. Ook hier zijn nieuwe ontwikkelingen met injecties die veel minder frequent nodig zijn, bijvoorbeeld Neulasta. Een tekort aan bloedplaatjes geeft meer kans op bloedingen, vooral als hun aantal erg laag is. Er bestaat echter een groot verschil tussen het normale aantal en dat waarbij een bloedingsneiging ontstaat. Een tijdelijk tekort, bijvoorbeeld door het onderdrukkend effect van chemotherapie, is op te vangen met transfusies van bloedplaatjes. Bij een chronisch tekort is terughoudendheid geboden. Er ontstaan namelijk vrij snel afweerstoffen tegen bloedplaatjes en transfusie heeft dan geen zin meer. In het geval van bloedarmoede kunnen bloedtransfusies uitkomst bieden. Nieuw is het gebruik van erytropoiëtine. Dit is een hormoon dat in de nieren wordt aangemaakt en de productie van rode bloedcellen (erytrocyten) stimuleert. Aanvankelijk bestond terughoudendheid omtrent het gebruik van erytropoiëtine. Immers, het lichaam maakt voldoende van het hormoon aan. Het is het beenmerg dat te weinig rode bloedcellen produceert. Gebleken is echter dat extra erytropoiëtine in een aantal gevallen bloedarmoede kan verhelpen of voorkomen. Nadelen van dit geneesmiddel zijn dat het erg duur is en door middel van onderhuidse injecties vrij frequent toegediend moet worden. Mogelijk biedt een lang werkend erytropoiëtine (Aranesp ) voor dit laatste uitkomst. Voor de behandeling van een te hoog kalkgehalte in het bloed zijn effectieve bisfosfonaten ontwikkeld. Ook de botontkalking, berucht bij multipel myeloom, is nu enigszins te bestrijden. Nieuwe ontwikkelingen In de afgelopen tijd is er meer duidelijkheid gekomen over een aantal ontwikkelingen: - Het nuttig effect van bisfosfonaten is in de afgelopen tien jaar komen vast te staan. De belangrijkste zijn APD, clodronate en zolendronaat. Van deze laatste wordt wel geclaimd dat ook de myeloomziekte wordt afgeremd. - Het inzicht in de pathofysiologie van de zogenaamde myeloma bone disease- het mechanisme waardoor de botafbraak wordt veroorzaakt zorgt mogelijk voor nieuwe medicijnen (bijvoorbeeld denosumab) die de botafbraak nog meer remmen en misschien zelfs de botaanmaak stimuleren. De hoop dat ze ook een effect zouden hebben op multipel myeloom is nooit echt hard gemaakt. - Erytropoiëtine heeft zich een plaats verworven binnen de behandeling, zeker nu dit dure medicijn officieel in sommige gevallen vergoed wordt. Langer werkende vormen van erytropoiëtine zijn inmiddels geïntroduceerd. - Carfilzomib is een broertje van bortezomib. Ook dit nieuwe middel is een remmer van de proteasomen. Dit nieuwe middel, waarvan ook verondersteld wordt dat het de natuurlijke celdood van de abnormale plasmacel weer herstelt, lijkt zeer belovend. De vraag doet zich voor of dit middel in plaats van bortezomib komt of een bestaan kan hebben naast bortezomib. - Pomalidomide is een nieuw middel en afgeleid van lenalidomide, een zogenaamd IMID (immuun modulerend middel) welke op haar beurt weer een afgeleide was van thalidomide. Het doet op dit moment zijn intrede in de reguliere behandeling. - De immunotherapie doet haar intrede, weliswaar nog experimenteel, maar de verwachtingen zijn hooggespannen. Een van de eerste behandelingen die hiervan het resultaat is, is de zogenaamde minitransplantatie. Deze term is enigszins misleidend, want het gaat om een erg zware behandeling. Geprobeerd wordt om door middel van afweercellen van een donor een tegen de myeloomcel gerichte afweer op te wekken bij de ontvanger, de patiënt dus. 39