Neurolues: een echte hersenkraker!

Neurolues: een echte hersenkraker! E. Zoons, D. van de Beek Lues is een seksueel overdraagbare aandoening, veroorzaakt door de spirocheet Treponema pallidum. Een luesinfectie kent 3 stadia. In het derde stadium dringen de spirocheten verschillende orgaansystemen binnen, waaronder het centraal zenuwstelsel. Hier kunnen ze neurolues veroorzaken. Dementia paralytica en tabes dorsalis, 2 verschijningsvormen van neurolues, komen tegenwoordig nog maar zelden voor, luesmeningitis en meningovasculaire lues worden vaker gezien in Nederland. De diversiteit aan neurologische en psychiatrische symptomen waarmee neurolues zich kan presenteren, maakt het lastig de juiste diagnose te stellen en dat terwijl vroege behandeling van lues, en daarmee preventie van neurolues, eenvoudig en effectief is. Om lues te diagnosticeren, moeten zowel een treponemale test (TPHA) als een non-treponemale test (VDRL of RPR) positief zijn in het bloed. Voor de diagnose neurolues moet in de liquor de TPHA-test positief zijn, met daarbij een positieve RPR- of VDRL-test in liquor of een mononucleaire celreactie van meer dan 15 cellen/3 ml of een totale eiwitconcentratie van meer dan 0,55 g/l. Behandeling bestaat uit intraveneuze toediening van penicilline. Ondanks adequate behandeling zal een groot deel van de patiënten met neurolues niet volledig herstellen, maar restsymptomen in de vorm van persoonlijkheidsveranderingen en dementie overhouden. (Tijdschr Neurol Neurochir 2010;111:20-4) Inleiding Lues is een seksueel overdraagbare aandoening (soa) die veroorzaakt wordt door de spirocheet Treponema pallidum. Lues wordt vrijwel alleen overgedragen door seksueel contact met iemand met primaire of secundaire lues, hoewel verticale transmissie via de placenta ook mogelijk is. 1 Een luesinfectie kent 3 stadia. Primaire lues is een lokale ontsteking die bestaat uit een harde, pijnloze zweer. Ook zonder behandeling zal de zweer uiteindelijk verdwijnen. Een aantal micro-organismen zal in dat geval in het lichaam overleven en een chronische infectie veroorzaken. Secundaire lues ontstaat tot 6 maanden na verdwijnen van het primaire stadium en kan bestaan uit malaise, koorts, hoofdpijn, uitslag op vooral de handpalmen en voetzolen, gegeneraliseerde lymfadenopathie, muceuze afwijkingen in de mondholte en op de uitwendige genitaliën, condylomata lata en haarverlies. Ook dit stadium gaat vanzelf over, maar herhaalt zich bij ongeveer 25% van de niet-behandelde patiënten. Hierna blijven de spirocheten latent aanwezig in de milt en de lymfeklieren. Dit latente stadium kan jaren duren. Tweederde van alle patiënten blijft de rest van zijn leven latent, een derde ontwikkelt zonder behandeling tertiaire lues. In dit stadium dringen de spirocheten het centraal zenuwstelsel, het cardiovasculaire systeem, de ogen, de huid en de andere organen binnen, waar ze schade veroorzaken door een lokale ontstekingsreactie. 1 De diversiteit aan neurologische en psychiatrische symptomen waarmee neurolues zich kan presenteren, maakt het lastig de juiste diagnose te stellen. 2-5 Meer dan eens wordt de diagnose dan ook pas in tweede of derde instantie gesteld en dat terwijl vroege behandeling van lues, en daarmee preventie van neurolues, Auteurs: mw. drs. E. Zoons en dhr. dr. D. van de Beek, afdeling Neurologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. D. van de Beek, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, afdeling Neurologie, Postbus 22700, 1100 DE Amsterdam, tel: +31 (0)20 566 38 42, fax: +31 (0)20 566 93 74, e-mailadres: d.vandebeek@amc.uva.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: lues, neurolues, soa, syfilis, Treponema pallidum. Ontvangen 4 januari 2009, geaccepteerd 31 maart 2009. 2 0 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 111 - nr. 1-2010

1 eenvoudig en effectief is. 5-8 In deze neurologische observatie beschrijven wij de ziektegeschiedenis van een patiënt die opgenomen is geweest met neurolues. Patiëntcasus Patiënt A, een 45-jarige homoseksuele man, presenteerde zich op de polikliniek met symptomen van overspannenheid, vermoeidheid en concentratiestoornissen. Verder was hij sinds een half jaar trager en onduidelijker gaan spreken zonder duidelijke woordvindstoornissen. Hij was wankel ter been en had een verminderd evenwicht. De klachten waren over de periode van een jaar langzaam progressief. Bij lichamelijk onderzoek werd een bradyfrene, nerveuze man gezien met begripsstoornissen. Er was een trage dysartrische spraak. De mini mental state examination (MMSE)-score was 16 uit 30 en er bestond een tremor van de onderkaak. De hersenzenuwfuncties waren intact. De pseudobulbaire reflexen waren positief. Er bestond een grofslagige tremor van vooral de linkerarm en het linkerbeen en er was sprake van coördinatiestoornissen en dysdiadochokinese links. Het lopen was breedbasisch en houterig. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een ruimte-innemend proces (RIP) frontaal, hiv-dementie of neurolues. Op de CT-scan werd ernstige atrofie gezien, de leeftijd van de patiënt in aanmerking genomen, die in het bijzonder supratentorieel gelokaliseerd was. De luesreacties waren positief: de venereal diseases research laboratory (VDRL)-test in bloed was 1:16 en de Treponema pallidum particle agglutination assay (TPPA)-test in bloed was 1:40.960. VDRL in liquor was 1:8 en TPHA-test in liquor was 1:10.240. Liquoronderzoek liet de volgende waarden zien: leukocyten 135 cellen/3 ml (n=12-15 cellen/3 ml), eiwitconcentratie 0,67 g/l (n= <0,50 g/l) en glucoseconcentratie 3,7 mmol/l (n=2,8-4,4 mmol/l). De diagnose neurolues om precies te zijn meningovasculaire lues werd gesteld en de patiënt werd opgenomen voor behandeling met penicilline G, zesmaal daags 2 miljoen eenheden intraveneus gedurende 14 dagen. Toen de diagnose neurolues duidelijk geworden was, werd een hiv-test niet meer nodig geacht. Het is achteraf de vraag of dit een logische beslissing was, maar daarover later meer. De afwijkingen in de liquor normaliseerden en de patiënt werd met thuiszorg ontslagen. Poliklinisch was er nog sprake van apathie, euforie en ontremming met eten en drinken, verder persevereert de patiënt. Hij werd opgenomen in een verpleeghuis. Klinische verschijnselen en epidemiologie Zoals blijkt uit bovenstaande ziektegeschiedenis, kan neurolues zich met zeer uiteenlopende neurologische en psychiatrische symptomen presenteren. In 2006 werd in de verschillende soa-screeningscentra in Nederland 639 keer de diagnose lues gesteld. Van alle gediagnosticeerde gevallen was 8% vrouw en 92% man. Van de mannen was 95% homoseksueel en 5% heteroseksueel. Van alle geteste mensen in de soa-screeningscentra testte in 2006 1% positief voor lues. Tussen 2000 en 2004 is er een grote toename geweest van het aantal gevallen van lues, vooral onder homoseksuele mannen. Sinds 2004 neemt het aantal gevallen van lues weer af, met een daling van 7% tussen 2005 en 2006. Van de 639 vastgestelde gevallen in 2006 bestond 10% uit tertiaire lues, waarvan neurolues een van de presentaties is. 9 Ondanks de lage incidentie van neurolues in Nederland blijft deze ziekte een diagnostisch probleem. De specifieke symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie in het centraal zenuwstelsel (CZS). De klassieke neurologische beelden dementia paralytica en tabes dorsalis komen nog maar zeer zelden voor sinds de introductie van penicilline. 5 Deze ziektebeelden zijn late manifestaties van neurolues die gelukkig meestal voorkómen kunnen worden door adequate antibiotische behandeling. 5 Een veelbeschreven manifestatie van neurolues is de Argyll Robertson pupil. Dit is een kleine pupil die slecht of niet reageert op licht, maar wel kleiner wordt als de patiënt kijkt naar een object dat dichtbij is. Deze pupilafwijking kan door meerdere aandoeningen veroorzaakt worden, zoals neurolues, het syndroom van Adie, perifere neuropathie en trauma aan de oogzenuwen. Bij syfilis zijn vaak beide ogen aangedaan. Argyll Robertson pupillen behoren tot de symptomen die het klinische beeld van tabes dorsalis vormen en worden tegenwoordig dus ook nauwelijks meer waargenomen. 10 De symptomen die nu nog gezien worden, worden vooral veroorzaakt door luesmeningitis en meningovasculaire lues. Dit zijn vroege manifestaties van neurolues. Luesmeningitis geeft dezelfde symptomen als bacteriële meningitis, maar dan met een subacuut Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 111 - nr. 7-2010 2 1

beloop: hoofdpijn, verwardheid en meningeale prikkeling. Hersenzenuwuitval komt hierbij ook vaak voor, vooral van de nervi III, V en VIII. Meningovascualaire lues begint vaak met hoofdpijn, neuropsychiatrische symptomen (manie, depressie, psychose of dementie) of duizeligheid, waarna focale neurologische uitval optreedt (bijvoorbeeld een parese of afasie). 5 Andere presentaties van neurolues zijn bijvoorbeeld oculaire lues (uveïtis, visusstoornissen of dysfunctie van de nervus opticus), insulten (partieel, gegeneraliseerd of myoclonus) en lues die beperkt blijft tot de hersenstam of hersenzenuwen. 4 Hieruit valt dus te concluderen dat bijna alle symptomen waarmee neurologische patiënten zich op de Spoedeisende Hulp of polikliniek presenteren, kunnen passen bij neurolues. Serologisch en liquoronderzoek Om lues te diagnosticeren in bloed of liquor zijn altijd 2 soorten testen nodig: een non-treponemale test, zoals de VDRL-test of de rapid plasma reagin (RPR)-test en een treponemale test die specifiek test op antilichamen tegen T. pallidum. Voorbeelden van de laatste test zijn de TPHA-test en de fluorescerende treponemale antilichaam met absorptietest (FTA-ABS). 9 De diagnose neurolues kan gesteld worden als de TPHA- of FTA-ABS-test in liquor positief is, met daarbij een positieve RPR- of VDRLtest in liquor of een mononucleaire celreactie van >15 cellen/3 ml of een totaal-eiwitconcentratie van >0,55 g/l. 11 In principe moet luesserologie standaard gedaan worden bij elke neurologische patiënt bij wie nog geen definitieve diagnose is gesteld. In eerste instantie kan volstaan worden met een TPHA- en RPR-test in bloed. Als deze testen positief zijn, moet een liquorpunctie gedaan worden voor het aantonen dan wel uitsluiten van neurolues. Bij de meeste patiënten zal neurolues uitgesloten kunnen worden en de paar patiënten die wel positief testen, kunnen snel behandeld worden om verdere neurologische schade te voorkomen. Hiv en neurolues Van alle patiënten die in 2006 in Nederland gediagnosticeerd werden met lues, was 23% hiv-positief. Bij 19% was dit een bekende hiv-infectie, 4% werd voor het eerst gediagnosticeerd met hiv. 9 Het lijkt ons daarom raadzaam om bij een patiënt met een bekende lues ook te screenen op hiv en vice versa. Een bijkomende hiv-infectie kan zowel de presentatie, de serologische testen als de uitkomst van luesinfecties veranderen. Zo is beschreven dat patiënten met hiv vaker en sneller oculaire lues en neurolues ontwikkelen dan patiënten zonder hiv. 1,7 Het is uit de literatuur onduidelijk of de symptomen van neurolues bij hiv-positieve patiënten ernstiger zijn dan bij hiv-negatieve patiënten. 1,5,7 Serologische testen in liquor zijn vaker negatief in hiv-positieve patiënten, terwijl er klinisch sprake is van neurolues. 5 Mogelijk wordt dit veroorzaakt doordat er meer treponemale antistoffen aanwezig zijn in de liquor en de RPR-test door een overschot aan antistoffen een fout-negatieve uitslag geeft. 5 Het diagnosticeren van neurolues wordt in deze groep verder nog bemoeilijkt doordat hiv op zichzelf al liquorafwijkingen als een verhoogde eiwitconcentratie en een verhoogd celgetal geeft. 5 MRI Beeldvorming laat bij patiënten met neurolues geen specifieke afwijkingen zien. Wel worden cerebrale atrofie van de temporaalkwab en de hippocampus, atrofie van de frontaalkwabben en dilatatie van het ventrikelsysteem regelmatig waargenomen bij patiënten met neurolues. 8 Multifocale laesies door vasculitis, wittestofafwijkingen, afname van cerebrale bloedflow en ischemische infarcten zijn ook beschreven. 13,14,15 MRI helpt dus niet zozeer bij het stellen van de diagnose neurolues, maar wel bij het uitsluiten van andere oorzaken voor de klachten. 8 Als MRI-afwijkingen niet ernstig of afwezig zijn, hebben patiënten veel baat bij antibiotische behandeling met de beste kans op restloos herstel. Bij ernstige atrofie blijft vaak een persoonlijkheidsverandering of dementie bestaan. 8 Behandeling en prognose De behandeling van neurolues bestaat uit 14 dagen intraveneus 24 miljoen eenheden penicilline G of bij overgevoeligheid 10 dagen intraveneus of intramusculair 2 gram ceftriaxon. De TPHA-waarde blijft in het bloed altijd positief, maar daalt meestal wel. De RPR-waarde daalt sneller en kan na verloop van tijd ook weer negatief worden. 11 Als de titers van de RPR- en TPHA-waarden stijgen, betekent dit dat de therapie gefaald heeft of dat re-infectie heeft plaats- 22 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 111 - nr. 1-2010

1 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Neurolues is een aandoening die nog steeds voorkomt en die zich kan presenteren met uiteenlopende neurologische en psychiatrische symptomen. 2. Het is belangrijk om bij elke patiënt met een onverklaard neurologisch beeld aan neurolues te denken en deze patiënten een luestest aan te bieden. 3. Snelle behandeling geeft een lagere kans op restsymptomen, zoals persoonlijkheidsveranderingen en dementie. gevonden. 5 De meeste meningitissymptomen zullen met adequate behandeling verdwijnen en een deel van de meningovasculaire symptomen ook. Een groot deel van de patiënten met neurolues zal echter restverschijnselen houden, vooral persoonlijkheidsveranderingen en dementie. 5 De kans dat antibiotische behandeling tegen neurolues faalt, is groter bij patiënten die ook besmet zijn met hiv. 1,7 In een studie van Gordon et al. hadden 3 van de 11 volgens protocol behandelde patiënten (18 tot 24 miljoen eenheden penicilline G intraveneus) geen volledige remissie in de cerebrospinale vloeistof en kregen later een recidief van neurolues. 12 Er zijn nog geen aanwijzingen dat langere behandeling met een hogere dosis effectiever is, hoewel dit wel in een aantal studies wordt aangeraden. 5,12 Conclusie Neurolues blijft een lastige diagnose om te stellen door de diversiteit aan presenterende symptomen. Dit hebben we gedemonstreerd aan de hand van de boven beschreven ziektegeschiedenis, en dat terwijl vroege ontdekking erg belangrijk is: hoe eerder een luesinfectie ontdekt wordt, hoe groter de kans op (restloos) herstel. Dit blijkt uit het verloop van de symptomen, hetgeen wordt ondersteunt door gegevens van neuroradiologisch onderzoek, waarbij de ernst van de atrofie een voorspeller is voor restverschijnselen. 8 Als eenmaal persoonlijkheidsveranderingen, dementie of focale neurologische uitval zijn opgetreden, is dit vaak onomkeerbaar. 5 Wij willen er daarom voor pleiten patiënten met een aanvankelijk onbegrepen neurologisch beeld laagdrempelig een luestest aan te bieden. Dit kan in eerste instantie een bloedonderzoek zijn. Een liquoronderzoek op neurolues hoeft pas uitgevoerd te worden indien de RPR- en TPHA-test in bloed positief zijn. Met deze relatief non-invasieve screening is de diagnose snel uit te sluiten dan wel aan te tonen. Deze test kost minder dan 3 euro, is in ieder ziekenhuislaboratorium uit te voeren en kan de prognose van patiënten met neurolues aanzienlijk verbeteren. 2 Referenties 1. Fenton KA, Breban R, Vardavas R, Okano JT, Martin T, Aral S, et al. Infectious syphilis in high-income settings in the 21st century. Lancet Infect Dis 2008;8:244-53. 2. Overbeek WA, Schaapveld C, Teijeiro Permuy R. Neurolues in de psychiatrie: verrassende onderliggende aandoening bij 3 patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1533-6. 3. Lukehart SA, Hook EW 3rd, Baker-Zander SA, Collier AC, Critchlow CW, Handsfield HH. Invasion of the central nervous system by Treponema pallidum: implications for diagnosis and treatment. Ann Intern Med 1988; 109:855-62. 4. Timmermans M, Carr J. Neuosyphilis in the modern era. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1727-30. 5. Flores JL. Syphilis A tale of twisted treponemes. West J Med 1995;163:552-9. 6. Schiff E, Lindberg M. Neurosyphilis. South Med J 2002;95:1083-7. 7. Golden MR, Marra CM, Holmes KK. Update on syphilis: resurgence of an old problem. JAMA 2003;290:1510-4. 8. Kodama K, Okada S, Komatsu N, Yamanouchi N, Noda S, Kumakiri C, et al. Relationship between MRI findings and prognosis for patients with general paresis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12:246-50. 9. Van Veen MG, Koedijk FD, Van der Broek IV, et al. National Institute for Public Health and the Environment. Sexually transmitted infections, including Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 111 - nr. 7-2010 2 3

HIV, in the Netherlands in 2006. Bilthoven, 2007. 10. Thompson HS, Kardon RH. The Argyll Robertson pupil. J Neuro- Ophtalmol 2006;26:134-8. 11. Portegies P. Protocol neurosyphilis. Afdeling Neurologie, Academisch Medisch Centrum. 12. Gordon SM, Eaton ME, George R, Larsen S, Lukehart SA, Kuypers J, et al. The response of symptomatic neurosyphilis to high-dose intravenous penicillin G in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1994;331:1469-73. 13. Holland BA, Perrett LV, Mills CM. Meningovascular syphilis: CT and MRI findings. Radiology 1986;158:439-42. 14. Gallego J, Soriano G, Zubieta JL, Delgado G, Villanueva JA. Magnetic resonance angiography in meningovascular syphilis. Neuroradiology 1994; 36:208-9. 15. Offiah CE, Turnbull IW. The imaging appearances of intracranial CNS infections in adult HIV and AIDS patients. Clin Radiol 2006;61:393-401. 24 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 111 - nr. 1-2010