Stollingsstoornissen en de tandarts

Algemeen medisch M.M. Levi 1, M.H. Frank 2 Stollingsstoornissen en de tandarts Een gestoorde stolling leidt tot een verhoogd risico van bloedingen bij invasieve tandheelkundige ingrepen. Hierbij maakt het in principe niet uit of de stollingsstoornis het gevolg is van een aangeboren of verworven afwijking in het stollingsysteem of het gebruik van antistollingsmiddelen. Wel is de aard van de stollingsstoornis van invloed op te nemen preventieve maatregelen. De laatste jaren is het inzicht in de werking van de bloedstolling belangrijk toegenomen. Dit heeft het mogelijk gemaakt om met specifieke interventies de stollingsstatus te verbeteren: het effect van antistolling kan met verschillende maatregelen worden verminderd of zelfs geheel worden geëlimineerd. Het is derhalve van groot belang om vóór een invasieve tandheelkundige ingreep bij een patiënt met een gestoorde stolling met de behandelend specialist na te gaan of en zo ja op welke manier de stolling rondom de ingreep kan worden verbeterd. In dit artikel worden hiervoor algemene richtlijnen gegeven. Levi MM, Frank MH. Stollingsstoornissen en de tandarts Ned Tijdschr Tandheelkd 2006; 113: 150-155 Inleiding Het bloedstollingsysteem zorgt voor een snelle overgang van het vloeibare bloed naar een vaste vorm in geval van beschadiging van de integriteit van een bloedvat, bijvoorbeeld na een trauma of een invasieve ingreep. Daarnaast heeft het bloedstollingssysteem een tweede, minstens even belangrijke, functie namelijk het vloeibaar houden van het bloed zolang het zich in de bloedvaten bevindt (Levi, 2001). In feite bestaat bij een goed functioneren van de bloedstolling een balans tussen het vloeibaar houden van het bloed binnen de bloedvaten en het vermogen snel te kunnen stollen buiten de bloedvaten. Schematisch kan de stolling worden onderverdeeld in 3 fasen: 1. de primaire hemostase, leidend tot de vorming van een trombocytenaggregaat; 2. de vorming van het fibrinestolsel door activatie van stollingsfactoren in het bloed; 3. de fibrinolyse, het proces van afbraak van het fibrinestolsel als door herstel van het weefsel opnieuw een goede bloeddoorstroming noodzakelijk is. Hoewel door deze onderverdeling de verschillende mechanismen die een rol spelen bij stolling gemakkelijker zijn te begrijpen, bestaat in werkelijkheid een sterke onderlinge samenhang tussen de 3 verschillende systemen. De fasering in de tijd is dus veel minder duidelijk dan oorspronkelijk werd aangenomen. Zo is de vorming van trombine, als resultaat van activering van stollingsfactoren, onmisbaar bij de activatie van bloedplaatjes (trombocyten) in vivo en vindt vanaf het eerste moment naast stolselvorming ook remming van fibrinolyse plaats, onder andere door binding en inbouw van fibrinolyse-eiwitten in het zich vormende stolsel. De inzichten in de werking van de bloedstolling in vivo zijn de afgelopen jaren sterk gewijzigd (Ten Cate et al, 1993a). Bij het ontstaan van een defect in de vaatwand komt het onder de oppervlakte van het endotheel gelegen collageen in aanraking met bloed. Een in het bloed circulerend eiwit, de von-willebrand-factor, kan binden aan dit collageen en vervolgens een binding aangaan met een oppervlaktereceptor van trombocyten (de glycoproteïne-1b-receptor). Hierbij ontstaat dus een directe verbinding tussen het subendotheel (collageen) en de trombocyt (Ib-receptor), waarbij de von-willebrand-factor de ligand vormt (Ruggeri, 2003). Als gevolg van de adhesie raakt de trombocyt verder geactiveerd. Deze activatie leidt onder andere tot een vormverandering van de trombocyt. Deze vormverandering heeft tot gevolg dat een andere receptor van de trombocyt, de glycoproteïne-iib/iiia-receptor, aan de oppervlakte van de trombocyt verschijnt en door middel van het fibrinogeen verbindingen maakt met andere trombocyten (Ruggeri, 2003). Tijdens de activatie van de trombocyten worden verschillende stoffen, die zich in granula in de trombocyten bevinden, naar buiten gestoten. Vrijwel al deze agentia leiden tot een versterking van de trombocytenactivatie, vooral omdat zich op de membraan van de trombocyten receptoren bevinden voor de meeste van deze 150

113: 150-155 moleculen. Belangrijke voorbeelden zijn ADP, collageen, adrenaline en trombine. Min of meer gelijktijdig met de activatie van de trombocyten komt het proces van fibinevorming op gang. De fibrinevorming begint als het celgebonden tromboplastine, ook wel tissue factor genoemd', in aanraking komt met het stromende bloed (Ten Cate et al, 1993a; Ten Cate et al, 1993b). Tromboplastine is onder normale omstandigheden onder het vaatwandoppervlak gelokaliseerd waardoor het dus niet met bloed in contact komt. Als er echter een defect in de vaatwand ontstaat (bijvoorbeeld door een wond), treedt bloed buiten de bloedbaan en komt het dus wel in aanraking met subendotheliaal gelegen tromboplastine. Deze tromboplastine bindt aan stollingsfactor VII, dat wordt geactiveerd tot factor VIIa. Het aldus gevormde tromboplastine-factor-viia-complex bindt aan factor X en activeert factor X tot factor Xa (afb. 1). Hetzelfde tromboplastinefactor-viia-complex kan factor IX (met hulp van co-factor VIII) activeren en dit zal leiden tot additionele factor-x-activatie (Mann, 1999). Het belang van deze versterkingslus wordt het beste geïllustreerd door de ernstige bloedingsneiging bij mensen die factor VIII (hemofilie A) of factor IX (hemofilie B) missen. Het gevormde factor Xa kan op zijn beurt protrombine (factor II) omzetten in trombine (factor IIa). Deze laatste reactie gebeurt vooral efficiënt als er een geschikt fosfolipidenoppervlak (vooral de geactiveerde trombocytenmembraan) aanwezig is. Het gegenereerde factor IIa (geactiveerde factor II) zorgt ten slotte voor omzetting van fibrinogeen in fibrine. Zoals uit het bovenstaande blijkt, is de 'oude' onderverdeling van stolling in een extrinsiek en intrinsiek systeem geheel verlaten. De werking van de fibrinolyse berust op de vorming van het enzym plasmine, dat ontstaat na activatie van het bloedeiwitplasminogeen. Deze activatie gebeurt onder invloed van plasminogeenactivatoren, zoals 'tissue-plasminogen activator' (t-pa) en de 'urokinase-plasminogen activator' (u-pa). Deze beide factoren zijn opgeslagen in de endotheelcellen van de vaatwand waaruit zij kunnen worden vrijgemaakt (Levi et al, 2002). De fibrinolyse kan worden geremd door geneesmiddelen die de omzetting van plasminogeen naar plasmine remmen. Factor IXa (+ factor VIIIa) Tromboplastine + Factor VII(a) Fibrine Afb. 1. Schematische weergave van de werking van de bloedstolling. Na blootstelling van bloed aan tromboplastine kan het tromboplastine-factor- VIIa-complex factor X activeren, dat daarna in staat is (met co-factor V) protrombine om te zetten in trombine (blauwe pijlen). Een versterkingslus wordt gevormd, doordat het tromboplastine-factor-viia-complex ook factor IX kan activeren en dit leidt (met co-factor VIII) tot verdere factor-x-activatie (rode pijlen). Stollingsstoornissen Een stoornis in het goed functioneren van de bloedstolling leidt tot bloedingen of tot abnormaal veel bloedverlies na bijvoorbeeld een kiesextractie of een operatie. Op zichzelf zijn de meeste stollingsstoornissen goed te behandelen en zijn goede preventieve maatregelen te nemen om overmatig bloedverlies na invasieve ingrepen, zoals een kiesextractie, te voorkomen. Dit betreft deels maatregelen gericht op het verbeteren van de bloedstolling, doch complementair hieraan is het zo zorgvuldig mogelijk nastreven van lokale hemostase (bijvoorbeeld door extra overhechten of een goede tamponade) uiterst zinvol. Een goed overleg vooraf tussen degene die de interventie zal uitvoeren en de behandelend specialist is in alle situaties van het grootste belang. Ook kan een tandheelkundige ingreep een tot dusver niet bekende stollingsstoornis aan het licht brengen. Het beste instrument om erachter te komen of een patiënt mogelijk een verhoogde bloedingsneiging heeft, is het afnemen van een goede en systematische anamnese. Verhoogd bloedverlies na eerdere interventies, spontane bloedingen, een familiaire bloedingsneiging, eventuele co-morbiditeit, en het gebruik van medicamenten dienen goed te worden uitgevraagd. Primaire hemostase stoornissen Afwijkingen in de primaire hemostase kunnen zijn aangeboren of tijdens het leven zijn verworven. Bij een tekort aan trombocyten kan de primaire hemostase niet goed functioneren. Onder normale omstandigheden bevat het bloed 150-300x109 trombocyten per liter. Voor een adequaat functioneren van de stolling zijn minstens 30-50x109/l trombocyten noodzakelijk, met andere woorden de reservecapaciteit is aanzienlijk. Toch bestaat een groot aantal ziekten waarbij het trombocytenaantal onder de 50x109/l kan dalen. Trombocytopenie wordt veroorzaakt door te weinig aanmaak, teveel afbraak of verlies van trombocyten (Cines et al, 2004). Voorbeelden van ziekten waarbij te weinig trombocyten worden aangemaakt zijn beenmergziekten zoals leukemie of beenmergonderdrukking door chemotherapie. Bij een ernstige trombocytopenie ten gevolge van verminderde aanmaak van trombocyten kan aan de patiënt een transfusie met donortrombocyten worden gegeven. Een verhoogde afbraak van trombocyten door het lichaam behoort tot de zogenaamde autoimmuunziekten waarbij er in dit geval antilichamen tegen de eigen trombocyten zijn ontstaan. Een auto-immuuntrombocytopenie kan ook onderdeel zijn van een systemische autoimmuunziekte, zoals systemische lupus erythematosus (SLE) en komt ook dikwijls voor bij een HIV-infectie. De behandeling van Fibrogeen Factor Xa (+ factor Va) Factor IIa (trombine) 151

Algemeen medisch een auto-immuuntrombocytopenie bestaat meestal uit het toedienen van immunosuppressiva, zoals prednison of azathioprine. Om een snelle, maar meestal slechts enkele dagen aanhoudende, stijging van de trombocyten te bereiken, kan humaan immunoglobuline worden toegediend: deze behandeling kan heel zinvol zijn, bijvoorbeeld vóór een operatieve of tandheelkundige ingreep. De nieuwste behandeling is die met een anti- CD20 antistof (Rituximab ), waarbij door eliminatie van de B- lymfocyten een volledig herstel van de trombocyten kan worden bereikt, zelfs bij zeer therapieresistente patiënten. Stoornissen in de primaire hemostase kunnen ook ontstaan door een inadequaat functioneren van een op zich voldoende hoeveelheid trombocyten. Een relatief vaak voorkomende stollingsafwijking wordt veroorzaakt door een tekort aan het eiwit dat de brug moet slaan tussen de trombocyt en de vaatwand: de 'von-willebrand-factor'. Bij een tekort aan dit eiwit spreekt men van de ziekte van von Willebrand-Jürgens. Patiënten met de ziekte van von Willebrand-Jürgens hebben een bloedingsneiging, die kan variëren van mild tot zeer ernstig en grotendeels afhankelijk is van de concentratie van de von-willebrand-factor in het bloed (Mannucci, 2004). Vooral slijmvliesbloedingen, bijvoorbeeld tandvleesbloedingen en excessief menstrueel bloedverlies, zijn kenmerkende klinische uitingen van een deficiëntie van deze factor. De behandeling van de ziekte van von Willebrand-Jürgens is gebaseerd op het verhogen van de von-willebrand-factor in het bloed. Dit kan meestal door deze patiënten een middel toe te dienen dat de afgifte van von-willebrand-factor stimuleert uit de endotheelcellen (de plaats waar het wordt geproduceerd en opgeslagen). Na toediening van dit middel (DDAVP of desmopressine) vindt vrijwel onmiddellijk een twee- tot drievoudige toename plaats van de concentratie von-willebrand-factor in het bloed. Door deze behandeling bijvoorbeeld een uur voor een interventie toe te passen kunnen de meeste (kleine) operatieve ingrepen goed worden uitgevoerd. Ook kan het gelijktijdig remmen van de fibrinolyse door anti-fibrinolytische medicamenten (bijvoorbeeld tranexaminezuur, Cyklokapron ) de stolling verder bevorderen. Bij invasieve tandheelkundige ingrepen kunnen relatief hoge doseringen tranexaminezuur worden gebruikt door de patiënt regelmatig de mond te laten spoelen met een tranexaminezuur suspensie. Door hiermee de relatief hoge endogene fibrinolytische activiteit in speeksel te remmen, kan dit een goede bijdrage leveren aan voldoende hemostase na een interventie. De afbraak van de stolsels wordt hierdoor geremd. Bij patiënten bij wie dit niet voldoende is, kan uit donorbloed gezuiverde von-willebrand-factor worden toegediend. Andere afwijkingen die stoornissen in het functioneren van de primaire hemostase veroorzaken, zijn een onvoldoende functioneren van de nieren of van de lever. Bij zowel nierinsufficiëntie (uremie) als bij onvoldoende leverfunctie (zoals bij levercirrose) veroorzaakt de ophoping van onvoldoende geklaarde afvalstoffen een verminderd functioneren van de trombocyten (Levi et al, 1999). Indien nodig, bijvoorbeeld als een invasieve ingreep moet worden ondergaan, kan dit worden verbeterd door toediening van donortrombocyten of door toediening van het eerder genoemde DDAVP. De waarschijnlijk meest voorkomende oorzaak voor een stoornis in de primaire hemostase is het gebruik van geneesmiddelen, in het bijzonder acetylsalicylzuur (Aspirine ), carbasylaatcalcium (Ascal ) en andere non-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), zoals ibuprofen (Advil ), of diclofenac (Voltaren ) (zie verder 'Antistollingsmiddelen en de tandarts'). Stoornissen in fibrinevorming Afwijkingen in de vorming van het fibrinestolsel kunnen aangeboren of verworven zijn. De meest bekende afwijking is een aangeboren tekort aan stollingsfactor VIII (hemofilie A) of factor IX (hemofilie B) (Manco en Tuddenham, 2001). Bij de ernstigste vormen van hemofilie wordt in het geheel geen factor VIII of IX gevormd en heeft de patiënt van jongs af aan spontane bloedingen, vooral in spieren en gewrichten. Ook op andere plaatsen kunnen bloedingen optreden. Het is daarom van het grootste belang dat bij elk, zelfs klein, trauma de patiënt zo snel mogelijk wordt behandeld. Uiteraard dienen ook bij elke hemofiliepatiënt voor elke bloedige ingreep voorzorgsmaatregelen te worden genomen. De behandeling van hemofilie bestaat uit het op peil brengen van de ontbrekende stollingsfactor. Hiervoor gebruikt men recombinante of uit donorbloed gezuiverde stollingsfactorconcentraten die intraveneus moeten worden toegediend. Deze concentraten zijn uiterst effectief in het behandelen en voorkomen van bloedingen. Met een juiste suppletie van stollingsfactoren kunnen zelfs de grootste operaties worden uitgevoerd. Zowel om een zo snel mogelijke behandeling te garanderen als ter vergroting van de zelfstandigheid van de patiënt, zijn de meeste ernstige hemofiliepatiënten in staat zichzelf intraveneus deze concentraten toe te dienen. Bij kinderen kunnen ouders dit doen. Patiënten met minder ernstige vormen van hemofilie hebben meestal geen spontane bloedingsneiging en vindt pre-operatieve toediening van concentraten meestal in het ziekenhuis plaats. Behalve aangeboren tekorten in factor VIII of factor IX kunnen in principe deficiënties bestaan in elk van de verschillende stollingsfactoren. Deficiënties van andere stollingsfactoren zijn zeldzaam en resulteren in een wisselend ernstige bloedingsneiging. De mate van bloedingsneiging is vooral afhankelijk van de aanwezige concentratie van de betreffende factor. Vaker voorkomend zijn ernstige stollingsstoornissen door een verminderde leverfunctie. Vrijwel alle stollingsfactoren worden door de lever geproduceerd en bij een verminderde leverfunctie treedt dus ook een verlaging in de concentratie van deze factoren in het bloed op (Thalheimer et al, 2005). Daarnaast is bij levercirrose de milt vaak vergroot door de verhoogde druk in de vena porta. Deze vergrote milt vangt in verhoogde mate trombocyten weg uit het bloed. In geval van levercirrose is er dus een stollingsstoornis door verlaagde concentraties stollingsfactoren, een verminderde hoeveelheid trombocyten en een verminderde functie van de trombocyten door ophoping van toxische stoffen. De verlaging in stollingsfactoren is zonodig te behandelen door het toedienen van donorplasma (meestal ingevroren als zogeheten 'fresh frozen plasma' of FFP). De afwijking in aantal en functie van de trombocyten kan, indien noodzakelijk, worden gecorrigeerd door de toediening van donortrombocyten. Vitamine K speelt een belangrijke rol bij de productie van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Een stollingsstoornis kan dus ook worden veroorzaakt door een tekort aan vitamine K. Het lichaam heeft de beschikking over twee typen vitamine K: vitamine K1 (aanwezig in planten en groenten, dus via het voedsel beschikbaar) en vitamine K2 (geproduceerd door in de darm 152

Levi en Frank: Stollingsstoornissen aanwezige bacteriën, zoals Escherichia coli). In geval van onvoldoende consumptie van vitamine K bevattend voedsel (vooral groenten als koolsoorten en broccoli) kan een vitamine K-deficiëntie ontstaan. Vitamine K is een zogenaamd vetoplosbaar vitamine dat in de darm wordt opgenomen met behulp van galzouten. Bij een volledige verstopping van de galwegen komen geen of weinig galzouten in de darm terecht en is de opname van vitamine K verstoord. Ook kunnen veranderingen van de darmflora (bijvoorbeeld door antibiotica) een tekort aan vitamine K veroorzaken. Laatstgenoemde treedt meestal alleen op in combinatie met één van de andere oorzaken. Vitamine K (Konakion ) kan worden toegediend in de vorm van druppels of kauwtabletten (hetgeen uiteraard weinig zinvol is in geval van verminderde opname) en kan intraveneus worden gegeven. Tot slot bestaan vasculaire afwijkingen die leiden tot een verhoogde bloedingsneiging (Levi, 2005). De meest belangrijke ziekte in deze categorie betreft de hereditaire hemorragische teleangiëctasie, beter bekend als de ziekte van Rendu-Osler-Weber. Dit is een aangeboren ziekte die leidt tot kleine vaatverwijdingen op verschillende plaatsen, veroorzaakt door het ontbreken van gladde spiercellen in de vaatwand. De laesies bloeden zeer gemakkelijk en de bloedingsneiging bij deze patiënten kan veel ongemak veroorzaken. Het meest frequent is de afwijking gelokaliseerd in het neusslijmvlies (met als gevolg heftige, moeilijk stelpbare neusbloedingen), maar lokalisaties in het mondslijmvlies, op de tong, de lippen, de handen en de voeten zijn tevens veel voorkomend (afb. 2). Tegenwoordig bestaat de behandeling van deze afwijking, vooral bij oppervlakkige laesies en bij afwijkingen in het maag-darmgebied, uit lasertherapie. Herhaalde laserbehandeling van de laesies is vaak noodzakelijk omdat de afwijkingen zeer frequent recidiveren. Andere bindweefselstoornissen kunnen ook gepaard gaan met een verhoogde bloedingsneiging, waaronder collageenziekten zoals de ziekte van Ehlers-Danlos. Bij deze collageenziekte ligt een verhoogde fragiliteit van de bloedvaten ten grondslag aan de bloedingen. Verschillende ziekten kunnen aanleiding geven tot het ontstaan van purpura, wat in feite bloedingen in de huid zijn. Purpura kunnen voorkomen als primaire huidziekte, in het kader van zeer ernstige infectieziekten, of in het kader van een vasculitis (ziekte van Henoch-Schönlein). Patiënten met chronische purpura hebben in het algemeen geen gegeneraliseerde bloedingsneiging. Antistollingsmiddelen en de tandarts Er bestaan verschillende medicamenten die ingrijpen in het stollingssysteem en die de werking van de bloedstolling verminderen. Deze medicamenten worden toegepast bij de behandeling of preventie van zowel veneuze als arteriële trombose. De belangrijkste bijwerking van alle medicamenten die ingrijpen in het systeem van de bloedstolling is het verhoogde risico van bloedingen. Veel van deze medicamenten kunnen dus beter worden gestopt als een ingreep moet worden uitgevoerd die met veel bloedverlies gepaard kan gaan. Het lijkt echter raadzaam in voorkomende gevallen te overleggen met de behandelend arts of specialist, omdat in specifieke omstandigheden (bijvoorbeeld bij sommige hartklepprothesen of bij een patiënt met een recent geplaatste intracoronaire stent) er erg veel bezwaren kunnen bestaan tegen het zelfs kortdurend stoppen van antistollingsmiddelen (Levi, 2001). Afb. 2. Patiënte met ziekte van Rendu-Osler-Weber. De belangrijkste remmer van de trombocytenaggregatie is acetylsalicylzuur (Aspirine ) (Patrono et al, 2004). Acetylsalicylzuur is in staat het trombocytenenzym cyclooxygenase te remmen en daarmee de vorming van tromboxane A2 te doen afnemen. Dit leidt tot een remming van de primaire hemostase. Omdat vooral bij arteriële trombose de trombocyten een belangrijke rol spelen, wordt Aspirine zeer frequent voorgeschreven bij de behandeling en vooral ook preventie van deze ziekte, bijvoorbeeld bij een (doorgemaakt) hartinfarct of een herseninfarct (cerebrovasculair accident, CVA). Het effect van acetylsalicylzuur op de trombocyten is niet afhankelijk van de dosis, dus zeer lage doses aspirine geven reeds een volledige anti-hemostatisch effect. Dit is een gunstige omstandigheid, omdat de bijwerkingen van acetylsalicylzuur wèl dosis-afhankelijk zijn. De bijwerkingen van acetylsalicylzuur zijn behalve het genoemde verhoogd risico van bloeding vooral de kans op afwijkingen aan het maag-darmslijmvlies, variërend van een lichte beschadiging van het slijmvlies (erosie) tot het optreden van maag- en darmzweren (ulcera). Het effect van acetylsalicylzuur op de trombocyt is irreversibel, dat wil zeggen dat als een bloedplaatje eenmaal in contact is geweest met acetylsalicylzuur, het bloedplaatje voor de rest van zijn levensduur geremd zal blijven. De levensduur van een bloedplaatje is circa 10 dagen, dus pas 10 dagen na het staken van acetylsalicylzuur zal het effect geheel zijn verdwenen. Bij patiënten die acetylsalicylzuur gebruiken is verhoogd bloedverlies na een invasieve ingreep te verwachten. Idealiter is het gebruik hiervan zo mogelijk ten minste 5 dagen voor de ingreep te staken (Van der Meer, 1995). Het effect van acetylsalicylzuur is relatief zwak. Daarom is het ook vaak mogelijk, indien zeer goede lokale hemostase kan worden bereikt, dit geneesmiddel te continueren (vooral als er belangrijke bezwaren tegen staken bestaan) (Madan et al, 2005). Steeds vaker worden patiënten behandeld met clopidogrel (Plavix ). Clopidogel is een remmer van de ADP-receptor op trombocyten en geeft in combinatie met acetylsalicylzuur een krachtige trombocytenaggregatieremming. De gecombineerde behandeling is onontbeerlijk ter voorkoming van stenttrombose na een coronaire interventie en is ook veel toegepast bij 153

Algemeen medisch patiënten met ernstige atherosclerose en na intravasculaire ingrepen, zoals percutane coronaire interventie (PCI). Na staken van clopidogrel is het middel in circa 2 dagen uitgewerkt. Zeker voor dit middel geldt dat het alleen in overleg met de voorschrijvend specialist mag worden gestaakt. De combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel geeft een flinke toename van de bloedingsneiging ten opzichte van acetylsalicylzuur alleen. Er zijn 2 belangrijke en veelgebruikte medicijnen die de vorming van het fibrinestolsel kunnen tegengaan: cumarinederivaten en heparine. Cumarinederivaten, zoals acenocoumarol (Sintrommitis ) of phenprocoumon (Marcoumar ) zijn zogenaamde vitamine K-antagonisten (Ansell et al, 2004). Zoals hierboven beschreven, zijn 4 belangrijke stollingsfactoren (factor II, VII, IX en X) afhankelijk van vitamine K. Bij gebruik van cumarinederivaten ontstaat dus een vermindering van de concentratie van deze 4 factoren in het bloed. Deze verminderde concentratie aan stollingsfactoren leidt tot een verminderde werking van de fibrinevorming. Cumarinederivaten worden veel gebruikt ter voorkoming van hersenembolie bij patiënten met boezemfibrilleren of een hartklepprothese, bij ernstige atherosclerose of bij behandeling en/of preventie van veneuze trombo-embolie. Cumarinetherapie kent het grote nadeel van een aanzienlijke variabiliteit in werking tussen verschillende patiënten en in één patiënt over de tijd. De intensiteit van de antistolling moet daarom regelmatig worden gecontroleerd door middel van bloedonderzoek. De uitslag van dit bloedonderzoek wordt uitgedrukt in de zogenaamde 'international normalised ratio' (INR). Aan de hand van de hoogte van de INR kan de dosering van de cumarinederivaten worden aangepast. In Nederland gebeurt de aanpassing van de dosering van cumarinederivaten veelal door de trombosediensten. Een patiënt die orale antistolling (cumarinederivaten) gebruikt, heeft een sterk toegenomen kans op bloedingen bij invasieve ingrepen. In veel gevallen dient de toediening van cumarinederivaten bij het ondergaan van chirurgie of een grote tandheelkundige ingreep te worden onderbroken of ten minste zal de intensiteit van de antistolling tijdelijk drastisch moeten worden verminderd (Scully en Wolff, 2002). Hierbij is ook de reden van het gebruik van de antistolling van belang. Bij bijvoorbeeld een patiënt met een mechanische kunsthartklep, die antistolling gebruikt ter voorkoming van stolselvorming op de klep, zal de antistolling liever niet geheel worden onderbroken. In alle gevallen is goed overleg met de behandelend specialist en/of de trombosedienst van groot belang. Tijdelijke vermindering of zelfs geheel stoppen van de medicatie zorgt voor herstel van de bloedstolling na enkele dagen (circa 2-3 dagen bij gebruik van acenocoumarol, maar circa 10-12 dagen bij gebruik van phenprocoumon). Door eventuele toediening van vitamine K kan bij het gebruik van cumarinederivaten een herstel binnen 10-16 uur worden gestimuleerd. Heparine is een mengsel van gesulfateerde stoffen dat wordt verkregen uit de darmen van runderen of varkens (Hirsh en Raschke, 2004). Heparine werkt door remming van factor IIa (trombine) en factor Xa. Heparine wordt veel gebruikt bij de behandeling en preventie van zowel arteriële als veneuze trombose. Een nadeel van heparine is dat het alleen intraveneus of subcutaan kan worden toegediend. Tegenwoordig wordt op grote schaal de zogenaamde 'low molecular weight (LMW) heparine' (zoals Fraxiparine, Clexane of Innohep ) gebruikt. Dit zijn stoffen die alleen de fractie van heparine bevatten met een relatief laag molecuulgewicht. De werking van deze stoffen is niet essentieel verschillend van die van de 'gewone' heparine, maar er zijn 2 grote voordelen. De halfwaardetijd van deze heparinederivaten is veel langer, zodat bij één- of tweemaal daagse subcutane toediening al een goede antistolling bereikt kan worden. Daarnaast is de antistollende werking van deze middelen veel stabieler en beter voorspelbaar, zodat frequente laboratoriumcontrole achterwege kan blijven. Om deze redenen gebruikt een toenemend aantal patiënten LMW heparine in de thuissituatie. Therapeutische spiegels van heparine geven een flink verhoogde kans op bloedingen bij invasieve ingrepen en dus ook hiervoor geldt dat aanpassing van de medicatie rondom een ingreep wenselijk is. In geval van profylactische doseringen LMW heparine kan een invasieve ingreep zonder onderbreking van de antistolling worden uitgevoerd, uiteraard wel met enige extra aandacht voor een goede lokale hemostase. Conclusie Kennis van de bloedstolling is belangrijk bij het uitvoeren van invasieve ingrepen die kunnen leiden tot bloedingen. Een goede anamnese is belangrijk om defecten in de bloedstolling op te sporen. Bij patiënten met een stollingsstoornis of bij hen die antistollingsmiddelen gebruiken dient in goed overleg met de behandelend specialist een plan te worden gemaakt hoe met de gestoorde stolling om te gaan rondom een invasieve ingreep. Literatuur Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP conference on antithrombotic and trombolytic therapy. Chest 2004; 126: 204S-233S. Cate H ten, Levi M, Hack CE. Nieuwe inzichten en hypothesen met betrekking tot de werking van de bloedstolling in vivo. Ned Tijdschr Geneeskd 1993a; 137: 282-287. Cate H ten, Bauer KA, Levi M, et al. The activation of factor X and prothrombin by recombinant factor VIIa in vivo is mediated by tissue factor. J Clin Invest 1993b; 92: 1207-1212. Cines DB, Bussel JB, McMillan RB, Zehnder JL. Congenital and acquired trombocytopenia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2004; 7: 390-406. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the seventh ACCP conference on antithrombotic and trombolytic therapy. Chest 2004; 126: 188S-203S. Levi M. Stollingsstoornissen. In: Brand HS, Diermen DE van, Makkes PC, red. Algemene ziekteleer voor tandartsen. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 2001. Levi M. Stollingsstoornissen, trombose, atherosclerose en vaatziekten. In: Meer J van der, Stehouwer CD (red.). Interne geneeskunde. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 2005. Levi M, Cate H ten, Poll T van der. Endothelium: interface between coagulation and inflammation. Crit Care Med 2002; 30: S220-S224. Levi M, Koopman MM, Briet E. Farmacotherapeutische mogelijkheden voor correctie van stoornissen in de primaire hemostase. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 347-351. Madan GA, Madan SG, Madan G, Madan AD. Minor oral surgery without stopping daily low-dose aspirin therapy: a study of 51 patients. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 1262-1265. Mann KG. Biochemistry and physiology of blood coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 165-174. 154

Levi en Frank: Stollingsstoornissen Mannucci PM. Treatment of von Willebrand's disease. N Engl J Med 2004; 351: 683-694. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias - from royal genes to gene therapy. N Engl J Med 2001; 344: 1773-1779. Meer J van der. Aspirine: een risicofactor bij tandheelkundige ingrepen. Ned Tijdschr Tandheelkd 1995; 102: 293-295. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the seventh ACCP conference on antithrombotic and trombolytic therapy. Chest 2004; 126: 234S-264S. Ruggeri ZM. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interactions. J Thromb Haemost 2003; 1: 1335-1342. Scully C, Wolff A. Oral surgery in patients on anticoagulant therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 94: 57-64. Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, Patch D, Burroughs AK. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis. Gut 2005; 54: 556-563. Summary Coagulation abnormalities and the dentist Defects in the coagulation system increase the risk of excessive bleeding during and after invasive dental procedures. This increased risk of bleeding is irrespective whether the coagulation disorder is inherited or acquired, for example by using anticoagulant medication. However, the cause of the coagulation disorder dictates preventive measures to be taken. Therefore, a careful medical history is crucial to identify and characterize patients with coagulation abnormalities. Recently, the insight in the mechanism of coagulation has increased considerably. This has resulted in specific procedures to adapt the level of coagulation required for specific invasive dental procedures. The dentist must discuss this temporary alteration of the coagulation level with the medical specialist of the patient. Bron Uit 1 de afdeling Inwendige Geneeskunde en 2 de afdeling Mondziekten en Kaakchirurgie van het Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam te Amsterdam Datum van acceptatie: 13 december 2005 Adres: prof. dr. M.M. Levi, AMC F-4, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam m.m.levi@amc.uva.nl 155