Samenvatting Het tablet is om vele redenen een populaire toedieningsvorm van geneesmiddelen. Het gebruikersgemak en het gemak waarmee ze grootschalig kunnen worden geproduceerd zijn slechts twee van de voornaamste redenen. Echter, een tablet is niet alleen een drager van een of meer geneesmiddelen, maar het moet ook voldoen aan vooropgestelde specificaties betreffende mechanische sterkte, doseernauwkeurigheid en de afgiftesnelheid van het geneesmiddel. Om aan deze eisen te voldoen is het noodzakelijk om in de formulering (de combinatie van alle materialen in het poedermengsel) functionele hulpstoffen toe te passen en het productieproces onder goed gecontroleerde omstandigheden uit te voeren. Aangezien verschillende materialen binden met verschillende bindingskrachten, komt het in de praktijk geregeld voor dat de uiteindelijke sterkte van de geslagen tabletten onvoldoende is. Het is tot op heden grotendeels onbekend op welke wijze de verschillende materialen elkaar betreffende binding beïnvloeden en de uiteindelijke tabletsterkte die daaruit resulteert. Een literatuuroverzicht over het onderzoek naar het tabletteergedrag van enkelvoudige materialen en poedermengsels wordt in hoofdstuk 1 weergegeven. Een goed uitgangspunt voor onderzoek naar interacties tussen verschillende materialen is de keuze van een poedermengsel dat slechts bestaat uit losse deeltjes van twee verschillende materialen. Het proces van tabletteren wordt ook wel compacteren genoemd; het maken van een compact. Het compactieproces kan verdeeld worden in twee opeenvolgende fasen: een verdichtingsfase waarin poederdeeltjes door de opgelegde druk dichter tot elkaar worden gebracht en een relaxatiefase die voor het grootste deel plaatsvindt na het verwijderen van deze druk. Deze fasen worden meestal gescheiden besproken, ondanks het feit dat de gebeurtenissen die plaatsvinden tijdens het verdichten van een poeder mede bepalend zijn voor het relaxatiegedrag van een tablet. Hoofdstuk 2 behandelt het tabletteergedrag van binaire mengsels bestaande uit natriumchloride dat beter bekend staat als keukenzout en verstijfseld aardappelzetmeel. De materialen zullen voor het overige deel van deze samenvatting worden aangeduid als zout respectievelijk zetmeel. Deze twee materialen werden uitgekozen, omdat ze zeer verschillen in verdichtings- en relaxatiegedrag. Ook zijn de krachten waarmee deeltjes met elkaar binden verschillend. Zout bindt met zoutbruggen en zetmeel voornamelijk met waterstofbruggen. Hierdoor is de interactie tussen zout en zetmeel zwak. Door het variëren van de concentraties van beide stoffen 111
in het mengsel wordt het mogelijk geacht om de veranderingen in tabletsterkte aan het verdichtings- en relaxatiegedrag van mengsels te koppelen. Het onderzoek van het compactiegedrag van binaire mengsels begint al bij het mengen van de twee materialen. In het begin is ervoor gekozen om met een gelijke deeltjesgrootte voor beide stoffen te beginnen. In dit onderzoek werden de mengsels beoordeeld op volumebasis. De tabletten werden geslagen met een constante tabletteersnelheid van 3 mm s -1, omdat de tabletteersnelheid ook van invloed is op de verdichting en relaxatie van poeders. Echter, de tabletteersnelheid vormt geen onderdeel van dit onderzoek. Het productieproces van een tablet begint met het storten van het poeder in een matrijs. De deeltjes zullen zich eerst door een lichte druk van de stempels ten opzichte van elkaar gaan verplaatsen tot het moment dat er geen verdere herrangschikking mogelijk is. Verdere verdichting van het poederbed is alleen mogelijk door vervorming van de deeltjes. Daar zout en zetmeel bekend staan als visco-elastische materialen, zullen de deeltjes plastisch vervormen, dat wil zeggen dat de deeltjes alleen van vorm veranderen en niet in kleinere deeltjes zullen opbreken. De druk waarbij deeltjes plastisch vervormen heet de zwichtspanning. Zout heeft een hoge zwichtspanning en zetmeel een lage zwichtspanning. De zwichtspanningen van de mengsels vertonen bijna een lineaire relatie met de mengselsamenstelling. Dit betekent dat de zwichtspanning van een mengsel voorspeld kan worden vanuit de volumefracties van beide stoffen en de individuele zwichtspanningen. In dit hoofdstuk wordt aangetoond dat er kleine negatieve afwijkingen ten opzichte van deze lineaire relatie bestaan. Op elektronenmicroscopiefoto s van dwarsdoorsneden van tabletten is te zien dat de initiële deeltjesvorm van sommige zoutdeeltjes onveranderd is gebleven. Deze deeltjes zijn dus niet gezwicht tijdens het tabletteerproces. Dit wordt verklaard door het verschil in zwichtspanning tussen zout en zetmeel. Wanneer een hard zoutdeeltje omringd is door zachte zetmeeldeeltjes, zullen deze zetmeeldeeltjes om het zoutdeeltje heen vormen en het zoutdeeltje beschermen tegen de opgelegde druk. Dit verklaart de kleine negatieve afwijkingen. De relaxatie van de tabletten kan worden weergegeven als de porositeitexpansie wat het verschil is tussen de porositeit (volumefractie lucht) onder de maximale druk tijdens het tabletteerproces en de porositeit van het tablet na relaxatie. Zouttabletten hebben een lage porositeitexpansie en zetmeeltabletten een hoge porositeitexpansie. De tabletten geslagen van de mengsels hebben echter hogere porositeitexpansies dan was verwacht op basis van lineaire interpolatie. Het verschil werd gedefinieerd als de extra porositeitexpansie. Gezien het feit dat de tabletrelaxatie wordt geremd door 112
binding tussen deeltjes, wordt deze extra porositeitexpansie beschouwd als het gevolg van lagere bindingskrachten tussen deeltjes van de verschillende materialen. Het uiteindelijke tablet met de bijbehorende tabletstructuur en tabletsterkte is het resultaat van de gebeurtenissen tijdens de verdichtings- en relaxatiefase. Veelal wordt gekeken naar het verschil in tabletsterkte van tabletten die allemaal geslagen zijn bij dezelfde compactiedruk. Het is echter bekend dat niet zozeer de compactiedruk of compactiesnelheid, maar nog meer de uiteindelijke tabletstructuur, inclusief de porositeit, die bepalend is voor de tabletsterkte. Om deze reden werd het verloop van de tabletsterkte bestudeerd bij een constante porositeit van 15%. De tabletten geslagen van de mengsels hadden lagere tabletsterktes dan was verwacht vanuit de volumefracties en materiaalsterktes bij 15% porositeit. Een afname van tabletsterkte door het mengen van verschillende materialen duid ook op een afname van de bindingskrachten tussen de deeltjes. Hoofdstuk 2 toont aan dat het verschil tussen de gemeten en verwachte tabletsterktes overeenkomt met de extra porositeitexpansie van deze zout-zetmeel mengsels. In hoofdstuk 3 wordt dieper ingegaan op de veranderingen in tabletstructuur van tabletten bestaande uit zout-zetmeel mengsels. Met behulp van een warmtebehandeling in de oven werden de zetmeeldeeltjes uit de tabletten gebrand. Dit is mogelijk door het verschil in de zelfontbrandingstemperatuur van zetmeel (300 C) en de smelttemperatuur van zout (800 C). Hierdoor ontstaat een tabletstructuur die alleen bestaat uit zoutdeeltjes. Door het meten van de grootte van de nieuwe poriën (gaten lucht in de tabletstructuur) werd een indicatie verkregen van de deeltjesvorm van zetmeel in het tablet. Aangetoond kon worden dat de zetmeeldeeltjes extreem vervormd worden tot platte deeltjes, terwijl de deeltjesdiameter van zout ongeveer gelijk blijft. Dit kan wederom aan het verschil in hardheid tussen beide materialen worden toegeschreven. Een tabletstructuur bevat naast de vaste deeltjesstructuur ook een poriestructuur. Wanneer de poriegrootteverdelingen van tabletten bestaande uit de mengsels met een porositeit van 15% met elkaar vergeleken werden, kwam naar voren dat de kleine poriën constant bleven en grotere poriën veranderden in grootte en aantal. Vooral in de tabletten geslagen van de mengsels waren grote poriën aanwezig. Op basis van de theorie over veranderingen van de poriegrootte in tabletten geslagen van viscoelastische materialen, kon er beredeneerd worden dat deze poriën vooral het gevolg zijn van de tabletrelaxatie van mengsels. Om deze toename van de grote poriën te kunnen weergeven in een enkele waarde, werd de gemiddelde poriediameter (d 50 van het cumulatieve porievolume) voor elke mengselsamenstelling berekend. Daarnaast is de extra porositeitexpansie (hoofdstuk 2) ook het resultaat van het 113
relaxatiegedrag van mengsels. Hoofdstuk 3 laat zien dat er een lineair verband bestaat tussen de extra porositeitexpansie en de gemiddelde poriediameters voor zout-zetmeel mengsels met gelijke initiële deeltjesgrootte. Hoofdstuk 4 concentreert zich vooral op de sterkte van de structuren die gevormd worden door zoutdeeltjes in de verschillende tabletten. Een continue structuur van deeltjes van één materiaal wordt ook wel een matrix genoemd. De concentratie waarbij deze continue structuur verandert in losse clusters van deeltjes is de percolatiedrempel van dat materiaal in het tablet. Door het verwijderen van de zetmeeldeeltjes kan de sterkte van de zoutmatrix vergeleken worden met de initiële tabletsterkte en kan de percolatiedrempel van zout worden bepaald. De percolatiedrempel van zetmeel in deze tabletten werd bepaald door middel van desintegratietests. De sterkte van de zoutmatrix na het verwijderen van de zetmeeldeeltjes komt overeen met de initiële sterkte van de tabletten alleen als de zetmeeldeeltjes in het tablet aanwezig zijn als clusters. Dit bewijst dat de zoutmatrix volledig de tabletsterkte bepaalt van deze tabletten. Dit betekent ook dat het negatieve effect van de zetmeeldeeltjes op de tabletsterkte al wordt bewerkstelligd tijdens het compactieproces. Wanneer de zetmeeldeeltjes ook een continu netwerk in het tablet vormen, dan is de sterkte van de zoutmatrix lager dan de initiële tabletsterkte. Als de zoutdeeltjes geen matrix meer vormen en de zetmeeldeeltjes worden verwijderd, vallen de tabletten uiteen en is de matrixsterkte van zout gelijk aan nul. De sterktes van de zoutmatrices in de tabletten bestaande uit de mengsels voor en na het uitbranden van het zetmeel werden vergeleken met de sterktes van de tabletten die werden geslagen van puur zout. De zoutmatrices in deze pure zouttabletten zijn veel sterker dan die in de tabletten van de mengsels. De tabletsterkte werd vervolgens gecorreleerd aan de toename van de grote poriën die beschreven zijn in hoofdstuk 3. Poriën kunnen zich gedragen als een wig; tijdens een sterktemeting wordt de spanning geconcentreerd aan het eind van de porie waardoor het tablet bij lagere krachten zal breken. Grotere poriën veroorzaken in het algemeen een grotere verzwakking van de tabletsterkte. Vanuit dit standpunt werd de gemiddelde poriediameter gerelateerd aan de sterkte van de tabletten (tabletten bestaande uit de mengsels waarvan de zoutmatrix de sterkte bepaalt, de uitgebrande tabletten en de pure zouttabletten). Bij alle drie soorten tabletten bestaat er een directe relatie tussen de gemiddelde poriediameter en de tabletsterkte, waarbij de pure zouttabletten hogere tabletsterktes hebben dan de tabletten geslagen van mengsels. Naast de poriegrootte is ook de porievorm van belang voor de karakterisering van de tabletsterkte. Een relatief lange en/of scherp porie heeft een grotere capaciteit om spanning te concentreren en kan zodoende een grotere afname van de tabletsterkte realiseren. Om een porievorm te kunnen 114
definiëren, werden de poriën beschreven als elliptische vormen. Hierdoor is het mogelijk om de porievorm te definiëren als de verhouding tussen de lengte en diameter. Uit de berekeningen blijkt dat de poriën in de tabletten geslagen van de mengsels relatief lang en/of scherp zijn. Door de vervorming van de zetmeeldeeltjes tot platte deeltjes en de opvolgende tabletrelaxatie worden grotere poriën gegenereerd die een overeenkomende uitgerekte vorm aannemen. Om deze conclusies verder uit te werken worden in hoofdstuk 5 de effecten van veranderingen in deeltjesgrootte van zout op de sterkte en de percolatiedrempel van de zoutmatrix bestudeerd. Door het gebruik van kleinere deeltjes in de mengsels kunnen de zoutdeeltjes gemakkelijker een matrix vormen in de tabletstructuur. Hierdoor verschuift de percolatiedrempel van zout naar lagere concentraties. In tegenstelling tot de zoutdeeltjes vormen de zetmeeldeeltjes altijd een matrix bij een lage concentratie. Door de extreme vervorming van het zetmeel vormen deze deeltjes altijd een matrix bij een lage concentratie en is de percolatiedrempel onafhankelijk van de deeltjesgrootte van zout. Enerzijds zorgen kleinere zoutdeeltjes voor een toename van de tabletsterkte van tabletten bestaande uit puur zout en mengsels. Anderzijds veroorzaken zetmeeldeeltjes ook in de tabletten, waarvan de zoutmatrices met verschillende deeltjesdiameters de tabletsterkte bepalen, een toename van de gemiddelde poriediameter tijdens tabletrelaxatie. Deze grotere poriën zijn de voornaamste reden voor de verzwakking van de tabletsterkte. Overeenkomend met hoofdstuk 4 wordt de unieke relatie bevestigd tussen gemiddelde poriediameter en tabletsterkte voor tabletten geslagen van mengsels. De relatie is onafhankelijk van de deeltjesgrootte van zout en de zoutconcentratie. Voor pure zouttabletten wordt een afwijkende relatie gevonden. Het verschil tussen beide unieke relaties wordt wederom verklaard door de porievorm. Het uiteindelijke doel van het onderzoek naar het compacteergedrag van binaire mengsels is het voorspellen van de tableteigenschappen uit de individuele materiaaleigenschappen. In hoofdstuk 6 wordt een model geïntroduceerd dat de veranderingen in de tabletstructuur beschrijft aan de hand van de individuele materiaaleigenschappen en de invloeden hiervan op de eigenschappen van tabletten bestaande uit twee materialen. Het model is geschikt om tableteigenschappen (elasticiteitsmodulus en tabletsterkte) van tabletten zonder een fractie lucht te beschrijven. Dit resulteert in het kunnen beschrijven van een relatieve adhesiekracht tussen zout en zetmeel. In hoofdstuk 7 worden de conclusies beschreven aan de hand van de materiaaleigenschappen van beide stoffen en worden voorstellen gedaan voor verder onderzoek. 115
116