SPIERRELAXANTIA Lessen voor anesthesiemedewerkers J.M. den Hollander 1
SPIERRELAXANTIA Spierverslappers (spierrelaxantia): stoffen die het functioneren van dwarsgestreepte willekeurige spieren verhinderen toegepast bij: - buikchirurgie - repositie van fracturen - intubatie - vergemakkelijken van beademing werking ter plaatse van de spier-zenuw overgang, de neuromusculaire synaps In de synaps vindt door de neurotransmitter acetylcholine overdracht plaats van de prikkel uit de zenuw (depolarisatiegolf) naar de membraan van de spiercel 2
DE SYNAPS 3
SPIERRELAXANTIA (vervolg) Acetylcholine (ACH): - gemaakt uit een acetylgroep en choline - dit gebeurt in het uiteinde van de zenuw, presynaptisch dus - ACH wordt daar opgeslagen in blaasjes in het presynaptische deel - ten gevolge van een actiepotentiaal (depolarisatiegolf/ prikkel) smelten de blaasjes samen met de presynaptische membraan en wordt ACH uitgestoten in de presynaptische spleet - ACH wordt zeer snel afgebroken door acetylcholinesterase maar een gedeelte van de ACH bereikt de (nicotine) receptoren aan de overkant van de spleet en kan daar zijn werking uitoefenen - de receptoren, gelegen in de postsynaptische membraan, zijn Na kanalen die specifiek gevoelig zijn voor de neurotransmittor ACH - in aanwezigheid van voldoende ACH gaat Na de spiercel in via deze kanalen, wat een activatie van de spiercel tot gevolg heeft. K verlaat de cel, hetgeen de terugkeer naar de uitgangssituatie initieert: Na en Ca gaan de cel uit; K gaat de cel in 4
PRIKKELOVERDRACHT 5
SPIERRELAXANTIA (vervolg) - ACH wordt weer voor een deel opgenomen in de presynaptische membraanblaasjes en hergebruikt - ACH stimuleert ook receptoren in de presynaptische membraan die zorgen voor hernieuwde aanmaak van ACH. Hierdoor kan de synaps niet uitgeput raken - spierverslappers werken op de receptoren in de postsynaptische membraan. (weer plaatje 1.); zij beinvloeden de fysisch chemische reactie die daar plaatsvindt 6
SPIERVERSLAPPING kan zijn: depolariserend en niet depolariserend 7
DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING de toegediende spierverslapper is verwant aan ACH, maar wordt niet afgebroken door cholinesterase; bv succinylcholine de spierverslapper is snel ter plaatse en geeft activatie van de spiercellen; allemaal tegelijk fasciculaties (onwillekeurige spiercontracties) doordat de spierverslapper niet wordt afgebroken blijft de spiercel geactiveerd, want de receptoren blijven bezet. De spiercel kan niet naar de preexcitatie fase terugkeren en blijft dus verslapt na enkele minuten wordt de spierverslapper wel afgebroken door pseudocholinesterase, een minder specifiek enzym dat ACH en succinylcholine kan afbreken dosering succinylcholine: 1 mg/kg, bij kleine kinderen iets meer. 8
DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING 9
DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING Voordelen snelle en volledige spierverslapping korte werkingsduur 10
DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING Nadelen postoperatieve spierpijn: grote verhalen, met weinig inhoud kan gematigd worden door vooraf een kleine hoeveelheid niet depolariserende spierverslapper toe te dienen. Echter: soms is deze kleine hoeveelheid al voldoende om verslapping te geven en niet meer te kunnen ademen. Als de patient dan nog niet slaapt is er een probleem want intubatie kan niet wakker en de verslapping is voor intubatie nog niet voldoende. Om die reden hoort men het precurariseren alleen weloverwogen te doen ritmestoornissen: bradycardie, vooral na een tweede gift en speciaal bij kinderen.!géén! succinyl toe te dienen aan kinderen met congenitale hartafwijkingen zonder atropine vooraf te geven. Succinyl blokkeert de muscarine receptoren (parasympaticus/ach) in het hart. Meestal verdwijnt de bradycardie ook weer snel, want net als bij de andere neuromusculaire overgangen wordt activatie gevolgd door blokkade atropine kan de muscarine receptoren bezetten waardoor geen bradycardie ontstaat 11
DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING Nadelen (vervolg) langdurige toediening van succinyl of het toedienen van hoge doseringen kan een fase II blok geven. Dit lijkt op een niet depolariserende spierblokkade en kan heel lang duren. Tegenwoordig geven we zelden nog langdurig succinyl K afgifte: Door het openzijn van de Na kanalen kan K de cel uitlekken (tijdens de activatie fase). Dit geeft snelle stijging van het plasma K met ritmestoornissen tot gevolg. Vooral als spieren lange tijd niet zijn gebruikt, zijn meer receptoren ontstaan, ook buiten de synapsen. Dus geen succinyl voor patienten met een recente dwarslesie, met langdurige bedrust en met nierinsufficientie (hoog K). Bij brandwonden (K door celafbraak hoog) en bij andere grote wonden is succinyl ook gecontraindiceerd succinyl kan maligne hyperthermie uitlokken bij daarvoor gevoelige patienten. Er is dan een kaakklem ipv verslapping succinyl geeft een verhoging van de oogboldruk 12
NIET DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING ontstaat door blokkade van de werking van ACH op de postsynaptische receptoren (curare). ACH kan de Na kanalen dan niet openen. De werking van ACH en niet depolariserende spierverslappers op de receptoren is competitief. Ze gaan een strijd aan om de receptoren. Met ACH kan dus een restblokkade geantagoneerd worden. niet depolariserende spierverslappers zijn grote molekulen, waardoor ze minder snel diffunderen naar de werkingsplaats en ook langzamer worden afgebroken. De werking treedt dus later in en duurt langer. voor blokkade is het nodig dat meer dan 80% van de receptoren bezet zijn met de niet depolariserende spierverslapper 13
NIET DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING 14
NIET DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING Voordelen - langer durende verslapping - weinig werking op andere orgaansystemen - antagoneerbaar met cholinesterase remmers 15
NIET DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING Nadelen - het duurt langer voor de werking intreedt - er is variatie in de duur van de blokkade door: variatie in de reserve (het aantal) synapsen; sommige mensen hebben om verschillende redenen minder reserve (of minder receptoren); deze zijn dan sneller verslapt. Sommige geneesmiddelen hebben dit effect ook 70 80% van de receptoren moet bezet zijn voordat effect optreedt - de eliminatie kan per patient ook verschillen, door verschillende doorstroming van lever en nieren, vochttoediening en medicatie 16
NIET DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING Interacties met andere stoffen Antibiotica: vooral aminoglycosiden (gentamycine) verlengen de duur van de blokkade. Postoperatief kan dit leiden tot recurarisatie Dampvormige anesthetica: iso-, sevo- halo- en desfluraan verlengen alle de werking van spierrelaxantia Magnesium: verlengt de werking. Wordt soms in grote hoeveelheden toegediend bij (pre)eclampsie Lithium: verlengt de werking ook 17
SPIERRELAXANTIA Specieel Tubocurarine (curare): - de oudste. Niet meer gebruikt. Gaf veel histaminerelease en allergische reacties Pancuronium (pavulon ): - nog regelmatig gebruikt als langduriger verslapping geen probleem is of zelfs gewenst (buikchirurgie, cardiochirurgie) - dosis: 0.1 mg/kg - werkingsduur: 90 120 minuten - bijwerkingen: tachycardie en versterking van de contractiekracht. Hierdoor geindiceerd als door andere medicatie de hartfrequentie afneemt en gecontraindiceerd als tachycardie niet is gewenst: AO stenose - uitscheiding door de nieren, dus bij nierinsufficientie gecontraindiceerd 18
SPIERRELAXANTIA Specieel (vervolg) Vecuronium (norcuron ): - werkt sneller en korter dan pancuronium - dosering: 0.1 mg/kg - bijwerkingen: bijna geen - eliminatie door de lever. Kan bij nierinsufficientie gegeven worden Rocuronium (esmeron ): - vergelijkbaar met norcuron, maar kortere inwerkingstijd. - bijwerkingen: ook weinig - dosering: 0.6 mg/kg - bij een lagere dosis kan na een langere inwerkingstijd ook worden geintubeerd en is er een kortere werkingsduur 19
SPIERRELAXANTIA Specieel Atracurium (tracrium ): - vergelijkbaar met vecuronium wat betreft werkingsduur en bijwerkingen - dosering: 0.5-0.6 mg/kg - bijwerking: histaminerelease, meer dan vecuronium - eliminatie door lever en nieren en door spontane ontleding van de stof; daarom in de koelkast bewaren Cisatracurium (nimbex ): - het meest actieve bestanddeel van tracrium - iets langere werking - minder histaminerelease - ook spontane ontleding - dosering: 0.2 mg/kg Mivacurium (mivacron ): - werkt de helft korter dan tracrium - dosering: 0.15-0.3 mg/kg. (werkt kort, dus kan wat hoger gedoseerd) - afgebroken door plasmacholinesterasen (dus soms verlengde werking als bij succ.) - bijwerking: nogal wat histaminerelease, ook in lage doseringen 20
Overzicht van farmacologische eigenschappen van niet depolariserende spierverslappers. Distrib. Start Histamine Cardiovasculaire Werkings % eiwit volume Klaring T 1/2 Stof inwerking release effecten duur binding (ml/kg) (ml/kg/min) (min) Curare langzaam meestal hypotensie lang 30-50 290 1.5 190 Pancuronium matig snel zelden tachycardie lang 20-60 270 1.5 130 Vecuronium matig snel zelden geen kort < 20 230 4 60 Rocuronium snel zelden geen medium < 20 210 4.5 85 Mivacurium matig snel zelden geen kort < 20 320 5.5 55 Atracurium matig snel soms geen kort < 20 160 5.5 20 Cisatracurium matig snel zelden geen kort < 20 140 5.2 25 21
Structuren van niet depolariserende spierverslappers. 22
ANTAGONEREN VAN SPIERVERSLAPPING Cholinesteraseremmers worden gebruikt om spierverslapping te antagoneren Werking: De werking van cholinesterase wordt geremd waardoor ACH cumuleert bij de eindplaten en het competitieve effect van de spierverslapper verdwijnt ten voordele van ACH. Cumulatie is er ook bij andere cholinerge synapsen van het vegetatieve zenuwstelsel parasympaticomimetische (muscarine) effecten (bv bradycardie en hypersecretie) worden opgewekt. Gelijktijdig toedienen van een parasympaticolyticum, zoals atropine of glycopyrrolaat doet deze effecten weer verdwijnen De werkingsduur is kort (neostigmine 1 uur) CAVE! Als de werkingsduur van de spierverslapper langer is dan van de cholinesteraseremmer kan als de cholinesteraseremmer is uitgewerkt recurarisatie optreden 23
ANTAGONEREN VAN SPIERVERSLAPPING (vervolg) Bijwerkingen van cholinesteraseremmers: - muscarine effecten: misselijkheid/braken, verhoogde maagsapsecretie, diarrhoe, speekselvloed, tranende ogen, zweten, miosis en accomodatiestoornissen, toegenomen bronchiale secretie, bradycardie, hypotensie - nicotine effecten: spierzwakte en spierspasmen 24
CHOLINESTERASE REMMERS Edrofonium (tensilon ): - geeft ook toename van ACH afgifte (direct effect op de eindplaat) - werkt snel; atropine moet eerst worden toegediend Pyridostigmine (mestinon ): - vooral oraal gebruikt bij myasthenia gravis - werkt langer dan neostigmine en heeft minder nare bijwerkingen Neostigmine (prostigmine ): - 4 x zo potent als pyridostigmine - dosering: 0.01 0.25 mg/kg, dus 0.5-2.5 mg per keer bij een volwassene, samen met 0.25 1 mg atropine of 0.1 0.4 mg glycopyrrolaat (robinul ) Fysostigmine: - antidotum voor overdosering met anticholinergica/parasympaticolytica (atropine) bij het anticholinergisch syndroom (= motorische onrust, opwinding, hallucinaties, droge mond en huid, dorst,t stijging en tachycardie). - ook gebruikt als mioticum bij glaucoom 25
FADING en POSTTETANISCHE STIMULATIE Fading: - bij een aantal stimuli (meestal 4, train of four ) achter elkaar is er, als een niet depolariserende spierverslapper nog aanwezig is, een afnemende intensiteit van de twitches te zien. Dit ontstaat doordat presynaptisch receptoren geblokkeerd zijn (theoretisch) - treedt niet op bij depolariserende spierverslapping Posttetanische stimulatie: - na tetanische (aanhoudende) stimulatie zijn de volgende twitches sterker dan de uitgangs twitch. Dit ontstaat doordat tgv de tetanus de ACH opraakt en veel nieuw ACH aangemaakt wordt. Na de tetanus is de ACH hoeveelheid per stimulus dan toegenomen. Deze output verjaagt de spierverslapper van zijn plaats, en de twitch hoogte neemt toe 26