abcdefgh Rijkswaterstaat XII Vergeten stoffen geneesmiddelen

abcdefgh Rijkswaterstaat XII Vergeten stoffen geneesmiddelen Contactpersoon: Gerard Rijs December 2003

Inhoudsopgave........................................................................................ Algemeen beeld 3 1. Definitie bron 4 2. Probleemstoffen 4 3. Routes 5 4. Omvang probleem 5 5. Bedreigde functies 7 6. Relatie met andere bronnen 8 7. (Technische) oplossingen en kosten 8 8. Wet- en regelgeving 10 9. Beleid 12 10. Kaderrichtlijn Water 14 11. Prognose 14 12. Lacunes 14 13. Beleidsopties 17 14. Meer informatie 18 2 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

Algemeen beeld........................................................................................ DIFFUSE BRON: GENEESMIDDELEN Probleemstoffen: groot aantal humane en veterinaire geneesmiddelen en veevoederadditieven. Toestand nu: stoffen zijn aangetoond in oppervlaktewater en sporadisch in grondwater en drinkwater. Prognose 2015: geen belangrijke wijzigingen verwacht. Het belang van de bron: potentieel groot, aangezien negatieve effecten bij waterorganismen al bij zeer lage concentraties kunnen optreden. Internationaal: diverse EU richtlijnen voor toelating geneesmiddelen. Ingezet rijksbeleid: verkenning van de problematiek, interdepartementale afstemming vervolgacties. Uitvoering: rijksoverheid (ministeries van VROM, VWS, LNV en V&W). Actie nodig: ja. 3 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

1. Definitie bron Geneesmiddelen zijn biologisch actieve stoffen die ontworpen zijn om, bij relatief lage concentraties, een farmacologisch effect te veroorzaken bij mens of dier. De laatste jaren worden steeds vaker geneesmiddelen in het watermilieu aangetroffen, niet alleen in ongezuiverd rioolwater, RWZI-effluenten en oppervlaktewater, maar ook sporadisch in zeer lage concentraties in grondwater en drinkwater. Hierbij is het denkbaar dat de geneesmiddelen ook niet-doelorganismen kunnen beïnvloeden. 2. Probleemstoffen Het gaat om een zeer groot aantal humane en veterinaire geneesmiddelen, om veevoederadditieven en de hieruit gevormde metabolieten (afbraakproducten). Elk geneesmiddel bestaat uit een actieve farmacologische stof - meestal in een laag gehalte - en een aantal hulpstoffen. Vanwege de biologische activiteit zijn met name de actieve stoffen uit milieuoogpunt van belang: circa 850 bij humane geneesmiddelen en zo n 200 bij diergeneesmiddelen. Bij humane geneesmiddelen betreft het vooral de volgende stofgroepen: β-blokkers (hart- en vaatmiddelen); anti-epileptica; analgetica (pijnstillers); cytostatica (middelen tegen kanker); antibiotica; psychofarmaca (antidepressiva); bronchospasmolityca (middelen tegen astma en bronchitis); röntgencontrastmiddelen; hormonale stoffen; vasodilatantia (vaatverwijdende middelen); antilipaemica (cholesterolverlagende middelen). Over de andere (veelgebruikte) humane geneesmiddelen, zoals maag/darm- en slaapmiddelen wordt om onduidelijke redenen doorgaans niet gerapporteerd. De grote veestapel in Nederland zorgt voor een groot verbruik van diergeneesmiddelen. Bij diergeneesmiddelen gaat het vooral om antibiotica en antiparasitica, die als groepsmedicatie gebruikt worden bij landbouwhuisdieren. Ook in de (sier)visteelt worden antibiotica veelvuldig toegepast. Het verbruik van geneesmiddelen bij huisdieren wordt ten opzichte van de hiervoor genoemde toepassingen als nihil ingeschat. 4 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

3. Routes Verspreidingsroute humane geneesmiddelen De belangrijkste emissieroute van humane geneesmiddelen is via het daadwerkelijk gebruik, dus uitscheiding door de mens via urine en feces. Humane geneesmiddelen kunnen ook bij de fabrikant in het watermilieu terechtkomen. Daarnaast kunnen ook niet-geconsumeerde geneesmiddelen in het riool belanden. Vanuit een gemeentelijk rioolstelsel kan verspreiding naar het oppervlaktewater plaatsvinden via een riooloverstort of via een rioolwaterzuiveringsinrichting (RWZI). Verspreidingsroutes diergeneesmiddelen en veevoederadditieven De verspreidingsroutes van diergeneesmiddelen (inclusief veevoederadditieven) naar oppervlaktewater zijn complexer dan die van humane geneesmiddelen. De belangrijkste verspreidingsroute van diergeneesmiddelen vindt plaats via mest, dat al dan niet na een tijdelijke opslag in een mestkelder, op het land wordt uitgereden. Verspreiding naar het oppervlaktewater verloopt via oppervlakkige afspoeling, uitspoeling en/of via verontreiniging van het grondwater. In de mestkelder kunnen de diergeneesmiddelen al gedeeltelijk biologisch worden afgebroken, maar onbekend is of dit daadwerkelijk gebeurt en in welke mate biologische afbraak plaats vindt. In de (sier)visteelt worden antibiotica veelvuldig toegepast om ziektes (preventief) te bestrijden. Meestal wordt het middel aan het hele watersysteem toegevoegd en wordt de waterverversing tijdelijk stopgezet. Bij de siervisgroothandel wordt de geïmporteerde siervis in water met antibiotica getransporteerd. De visproductie vindt voornamelijk plaats via recirculatiesystemen op het land en niet - zoals in enkele andere Europese landen - in open systemen (kooicultures) in open oppervlaktewater. Een beperkt deel van de Nederlandse (sier)viskwekerijen loost het afvalwater rechtstreeks op het oppervlaktewater; de overige op een gemeentelijke rioolstelsel. Een directe lozing van afvalwater kan lokaal een belangrijke potentiële emissiebron van antibiotica in oppervlaktewater vormen. 4. Omvang probleem Aanwezigheid geneesmiddelen in oppervlaktewater In 2002 is in screeningsonderzoek van RIZA de aanwezigheid van circa honderd actieve stoffen van (dier)geneesmiddelen in zowel de grote wateren als de regionale oppervlaktewateren enkele keren gemeten. Hierbij ging het voornamelijk om moederstoffen en enkele metabolieten. Daarmee is slechts 10 tot 20% van het totaal aantal actieve stoffen in geneesmiddelen in Nederland onderzocht. Pijnstillers, anti-epileptica, β-blokkers en joodhoudende röntgencontrastmiddelen zijn daadwerkelijk in oppervlaktewater aangetroffen. Het grootste deel van de antibiotica werd niet aangetroffen, terwijl cytostatica, antidepressiva en overige onderzochte geneesmiddelen niet of vrijwel 5 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

niet zijn aangetoond. In regionale oppervlaktewateren waren de concentraties geneesmiddelen vergelijkbaar met die in de grote wateren. Humane geneesmiddelen in afvalwater, grondwater en drinkwater Geneesmiddelen zijn in meetbare hoeveelheden gevonden in afvalwater en sporadisch in zeer lage concentraties in grondwater en drinkwater. De concentratie verschilt per stof en waterstroom en varieert ruwweg tot 100 ng/l in oppervlaktewater en tot enkele tientallen µg/l in ongezuiverd afvalwater. In grondwater en drinkwater zijn ook enkele geneesmiddelen aangetroffen in concentraties tot 10 ng/l. Het verwijderingsrendement van geneesmiddelen in een RWZI verschilt sterk per stofgroep en binnen de stofgroep weer sterk per individuele actieve stof. Met name de goed oplosbare, slecht afbreekbare actieve stoffen uit geneesmiddelen worden slechts gedeeltelijk verwijderd. Het grootste deel van de geneesmiddelen is goed oplosbaar in water omdat deze meestal via het bloed door het lichaam verspreid worden. Onder de huidige zuiveringspraktijk bij RWZI s worden de in huishoudens veel gebruikt pijnstillers voor meer dan 95 % verwijderd, de anti-epileptica, β-blokkers en cholesterolverlagende middelen voor 10-80 %, antibiotica voor minder dan 25 %. De röntgencontrastmiddelen worden zeer slecht (voor minder dan 10 %) verwijderd. De belasting via riooloverstorten is berekend op slechts enkele procenten van de totale emissie aan geneesmiddelen naar oppervlaktewater. Uit het RIZA-screeningsonderzoek naar het voorkomen van humane en veterinaire geneesmiddelen in Nederlands oppervlaktewater en afvalwater blijkt dat het ziekenhuisafvalwater hoge concentraties röntgencontrastmiddelen (tot mg/l) en specifieke antibiotica (tot enkele tientallen µg/l) kan bevatten. Het afvalwater van een woonwijk bevat overeenkomstig het algemene gebruik in huishoudens pijnstillers, cholesterolverlagende middelen, β-blokkers en anti-epileptica in concentraties tot enkele tientallen µg/l. Stedelijk rioolwater vertoonde grote overeenkomst met het afvalwater uit een woonwijk, zij het met hogere concentraties voor enkele specifieke antibiotica. Ook is in stedelijk rioolwater de aanwezigheid van röntgencontrastmiddelen aangetoond, afkomstig van ziekenhuizen. In ziekenhuizen wordt een groot scala aan geneesmiddelen gebruikt die niet in huishoudens worden gebruikt, zoals röntgencontrastmiddelen en cytostatica. Ook de antibiotica die in ziekenhuizen worden toegepast kunnen sterk verschillen van de gewoonlijk uit huishoudens vrijkomende antibiotica. Het percentage van de niet-geconsumeerde geneesmiddelen die vanuit huishoudens in het riool terechtkomen, wordt geschat op 3%. Dit is 0,3% van wat totaal wordt verkocht (ca.10% wordt niet geconsumeerd). 6 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

Diergeneesmiddelen en veevoederadditieven De milieubelasting van diergeneesmiddelen vanuit de intensieve veehouderij naar het watermilieu is nog niet goed in kaart gebracht. Reden hiervoor is de complexiteit van het onderzoek met betrekking stofkeuze, emissieroutes, periodiek gebruik, de vele van invloed zijnde omgevingsfactoren en de hoge onderzoekskosten. Bij de landbouwhuisdieren worden met name antibiotica en antiparasitaire middelen toegepast als groepsmedicatie. Het jaarlijks verbruik van antibiotica bij landbouwhuisdieren is circa 320 ton. Daarbij vormen de tetracyclinen en sulfonamiden bijna 70% van het totale veterinaire verbruik 5. Bedreigde functies Op basis van de concentratierange van geneesmiddelen in oppervlaktewater (tot 100 ng/l) en de effectconcentraties (mg/l) waarbij acute effecten optreden, mogen geen acute effecten voor waterorganismen worden verwacht. Chronische effecten en/of specifieke effecten door de farmacologische werking van geneesmiddelen op niet-doelorganismen zijn evenwel niet uit te sluiten. De waterorganismen worden immers langdurig, soms zelfs levenslang, blootgesteld aan weliswaar lage concentraties, maar wel een grote verscheidenheid aan geneesmiddelen. Bij de aanwezigheid van lage concentraties geneesmiddelen in het oppervlaktewater kunnen niet alleen de eventuele risico s ten aanzien van de ecologie niet worden uitgesloten, maar ook andere gebruiksfuncties van oppervlaktewater zouden hierdoor nadelig beïnvloed kunnen worden, zoals als grondstof voor de drinkwaterproductie en veedrenking. Grondstof voor drinkwaterproductie Oppervlaktewater wordt steeds vaker gebruikt als grondstof voor de drinkwaterproductie. Omdat geneesmiddelen in lage concentraties in oppervlaktewater voorkomen en deze soms niet volledig bij de bereiding van drinkwater verwijderd kunnen worden, kunnen sommige geneesmiddelen sporadisch ook in drinkwater aangetroffen worden. Uit inventariserende studies van de drinkwatermaatschappijen blijkt evenwel dat de aangetroffen concentraties extreem laag zijn, enkele nanogrammen per liter. Dit betrof met name een anti-epilepticum en enkele röntgencontrastmiddelen. Het RIVM acht het zeer onwaarschijnlijk dat er bij dergelijke lage concentraties aan geneesmiddelen in drinkwater gezondheidskundige effecten voor de mens zullen optreden. Effecten op waterorganismen Waterorganismen worden langdurig, mogelijk zelfs levenslang blootgesteld aan (zeer) lage concentraties van meerdere geneesmiddelen en de hieruit gevormde metabolieten. Over de daadwerkelijk optredende effecten hiervan is nog weinig bekend. Acute 7 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

effecten zijn bij zulke lage concentraties niet te verwachten, chronische of specifieke effecten mogelijk wel. Hierbij kan gedacht worden aan bijvoorbeeld de verstoring van het hormoon en immuunsysteem of resistentie-ontwikkeling. Een voorbeeld van een negatief effect is de verstoring van de reproductie van mosselen door zeer lage concentraties antidepressiva. Ook het synthetisch hormoon 17α-ethinyloestradiol heeft negatieve effecten. Dit hormoon wordt als actieve stof toegepast in de anticonceptiepil. Van deze stof is bekend dat de effectconcentraties voor de acute toxiciteit in de mg/l-range liggen. De ontregeling van het hormonale systeem in de vorm van vitellogenine-inductie of interseksualiteit (vorming van eicellen in testis) bij mannelijke vissen kan echter al optreden bij enkele ng/l; d.i. een factor van een miljoen lager. De hormonale ontregeling leidt bij vissen tot een grotere kans op onvruchtbaarheid en een kleinere kans op overleven. 6. Relatie met andere bronnen Het huidige beleid richt zich met name op de stoffen die in de bestaande nationale en internationale lijsten zijn opgenomen. Daarnaast wordt steeds meer erkend dat deze lijsten niet het totale scala aan stoffen afdekt die mogelijk problemen kunnen veroorzaken in oppervlaktewater. Daarom is de laatste tijd aandacht besteed aan verkenningen naar mogelijke vergeten stoffen. Dat er vergeten stoffen in het watersysteem en in effluenten voorkomen is duidelijk geworden via stoffenonderzoek (chemische technieken) en via effectgericht onderzoek (biologische technieken). Uit dit onderzoek is gebleken dat er in het aquatische milieu effecten (bijvoorbeeld hormonale effecten) kunnen worden aangetoond, veroorzaakt door stoffen waarvan tot dan toe niet bekend was dat ze daartoe aanleiding gaven. Ook worden steeds vaker stoffen aangetroffen in concentraties waarbij mogelijk effecten verwacht kunnen worden (bijvoorbeeld geneesmiddelen). Wanneer over een stof(groep) meer bekend wordt zal deze steeds minder goed onder het begrip vergeten stof gaan vallen en een zelfstandig onderwerp van beleid en aanpak worden. Voor stoffen met een hormonale werking en geneesmiddelen is dit reeds het geval. 7. (Technische) oplossingen en kosten Nadere voorschriften bij de toelating Om de emissie naar het milieu te beperken, kunnen nadere voorschriften bij de toelating worden opgenomen. Bij de registratieaanvragen voor toelating worden die doorgaans zelf al proactief door de leveranciers van geneesmiddelen aangeleverd. Zo is er een lijst van kankerverwekkende en reprotoxische stoffen opgesteld, waarvoor aanvullende voorschriften zijn geformuleerd voor gebruik en 8 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

afvoer van geneesmiddelen, zoals cytostatica. Hetzelfde geldt voor radioactief materiaal. Emissiereducerende maatregelen bij productie Bij fabrikanten van (dier)geneesmiddelen komt - afhankelijk van het productieproces en het gehanteerde spoelproces - een klein percentage van het geproduceerde geneesmiddel in het te lozen afvalwater terecht. Geneesmiddelen worden doorgaans batchgewijs aangemaakt. Per productiebatch komt een zeer klein percentage van de werkzame stof met het spoelwater vrij. Afhankelijk van de schadelijkheid van de werkzame stof voor het milieu zal de fabrikant het eerste spoelwater niet lozen, maar opvangen en op een andere manier afvoeren. Het afvalwater dat vrij komt bij de daaropvolgende spoelingen, wordt doorgaans - al dan niet na een voorzuivering - op de riolering geloosd. Vindt lozing direct op het oppervlaktewater plaats, dan wordt het afvalwater meestal vergaand (biologisch) gezuiverd Het terugdringen van de emissie van milieubezwaarlijke geneesmiddelen kan op termijn ook gerealiseerd worden als de producent overgaat tot productinnovatie van geneesmiddelen. Bij geneesmiddelen gaat het erom aspecten als de formule zodanig aan te passen dat de opname in het lichaam maximaal is en de totale dosis en uitscheiding minimaal. Verder is het belangrijk te kiezen voor goed afbreekbare middelen en kleine verpakkingen. Emissiereducerende maatregelen bij gebruik Bij humane geneesmiddelen kan enerzijds een hoog specifiek gebruik bij ziekenhuizen en anderzijds een continu gebruik van vooral algemene middelen in huishoudens, zorginstellingen en apotheken onderscheiden worden. In zorginstellingen en huishoudens bestaan momenteel geen mogelijkheden om de emissie van geneesmiddelen naar de riolering te beperken, anders dan een zo volledig mogelijke inzameling van de nietgeconsumeerde geneesmiddelen. In ziekenhuizen wordt een groot scala aan geneesmiddelen gebruikt, variërend van de middelen die ook in de huishoudens worden gebruikt tot een aantal specifieke geneesmiddelen in bepaalde afdelingen, zoals bijvoorbeeld röntgencontrastmiddelen. Het zijn juist deze röntgencontrastmiddelen die overal in het watermilieu in hoge concentraties worden aangetroffen, tot zelfs in drinkwater. Binnen good-house keeping van een ziekenhuis is het wellicht mogelijk met behulp van aanvullende richtlijnen een aanzienlijk deel van deze röntgencontrastvloeistoffen op deze afdelingen bij de bron tegen te houden. Ook bij andere groepen geneesmiddelen en/of andere afdelingen (vergelijk amalgaan-afscheiders bij tandartsen) is wellicht een succesvolle aanpak bij de bron mogelijk. Bij de diergeneesmiddelen is voor wat betreft het verbruiksvolume alleen het gebruik van antibiotica en antiparasitaire middelen bij de landbouwhuisdieren van belang. Over de omvang van de emissie van deze diergeneesmiddelen naar oppervlaktewater is nog weinig bekend. 9 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

Het is daarom nog niet mogelijk om gerichte maatregelen te formuleren. Kosten Van de kosten is nog geen inschatting gemaakt. 8. Wet- en regelgeving Ofschoon sommige geneesmiddelen zowel humaan als veterinair worden toegepast is de toelating strikt gescheiden. Een beschrijving van de toelating van geneesmiddelen en de hiervoor verantwoordelijke instanties in EU en NL is gegeven in de beleidsanalyse Voorkomen is beter dan genezen over het onderwerp (dier)geneesmiddelen en watermilieu van RIZA/RIKZ. In het toelatingsbeleid en de risicobeoordeling van stoffen binnen de EU hebben zowel de humane als de diergeneesmiddelen, incl. diergeneesmiddelen een status aparte gekregen. Toelating van geneesmiddelen vindt plaats volgens speciale richtlijnen die binnen de EU zijn vastgelegd en in Nederland zijn geïmplementeerd in de Geneesmiddelenwet en de Diergeneesmiddelenwet. De toelating van veevoederadditieven is doorgaans een volledig Europese aangelegenheid. Geneesmiddelen vallen hierdoor niet onder de in de EU gestelde regelgeving voor stoffen. Ook in het nieuwe stoffenbeleid van de EU, zoals verwoord in het Witboek [EU, 2001], zal deze uitzonderingspositie voor geneesmiddelen gehandhaafd blijven. Toelating humane geneesmiddelen College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) In Nederland is het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) op basis van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening bevoegd om stoffen in het geneesmiddelenregister toe te laten, te weigeren, te schrappen of aanvullende voorschriften voor te schrijven. Het CBG is een onafhankelijk orgaan. Agentschap CBG/RIVM De daadwerkelijke uitvoering vindt plaats door het Agentschap CBG, dat onder de verantwoordelijkheid van het ministerie van VWS valt. Deskundigen van het RIVM beoordelen de chemisch-farmaceutische en de farmacologische/toxicologische gegevens i.o.v. het agentschap. EU richtlijnen voor humane geneesmiddelen In een aantal Europese richtlijnen 1 is vastgelegd dat in beginsel alleen geregistreerde geneesmiddelen mogen worden toegepast. Registratie kan plaatsvinden via drie verschillende procedures. Deze zijn afhankelijk van de beoogde marktafzet: de nationale procedure de centrale procedure de procedure van de wederzijdse erkenning 1 Richtlijn 65/65/EWG, aangevuld door 75/318/EWG, 93/39/EG en 2001/83/EU 10 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

Gelet op de grote EU-markt vindt de beoordeling van humane geneesmiddelen de laatste jaren vooral centraal plaats door de European Medicines Evaluation Agency (EMEA). Hierbij maakt de EMEA gebruik van deskundigen/instanties uit de lidstaten. Voor (verlenging van) registratie is een hele reeks van onderzoeken noodzakelijk, waarbij met name wordt gelet op de werkzaamheid van de stof en eventuele negatieve neveneffecten op de mens bij gebruik. Er bestaat nog geen wettelijke basis en er zijn nog geen officiële richtlijnen om de mogelijke risico s voor het (water)milieu ten gevolge van het gebruik van humane geneesmiddelen te bepalen. In de meest recente EU-richtlijn (2001/83/EU, art. 8, derde lid, onderdeel g) wordt wel aandacht besteed aan de mogelijke risico s die het geneesmiddel voor het milieu kan inhouden. Om dit aspect meer inhoud te geven, wordt binnen de EU in opdracht van het Committee of Proprietary Medicinal Products (CPMP) een aangepaste conceptrichtlijn voorbereid. Daarin wordt een procedure voor het inschatten van de mogelijke milieurisico s van humane geneesmiddelen uitgewerkt. De huidige EU-conceptrichtlijn houdt in dat alleen voor nieuw toe te laten geneesmiddelen een ruwe ecotoxicologische risico-beoordeling noodzakelijk is als de berekende concentratie (Predicted Environmental Concentration: PEC) in het oppervlaktewater een bepaalde drempelwaarde (0,01 µg/l) overschrijdt. Bij de ruwe ecotoxicologische risicobeoordeling wordt een PNEC (Predicted No Effect Concentration) uitgerekend op basis van acute toxiciteit, gedeeld door een onzekerheidsfactor van 1000. Als de ratio PEC/PNEC groter is dan 1, is er een gedetailleerde aanvullende ecotoxicologische risicobeoordeling vereist. Er is veel kritiek op de conceptrichtlijn: Zo zou de drempelwaarde te hoog zijn, aangezien bij lagere concentraties effecten worden aangetoond. Voor 17α-ethinyloestradiol zou zowel in de eerste als tweede fase van de EU-conceptrichtlijn geen gedetailleerde aanvullende ecotoxicologische risicobeoordeling vereist zijn, terwijl deze stof hoog staat op de prioriteitenlijst voor hormoonontregeling. Voor dergelijke potentieel verdachte stoffen wordt een uitzonderingsclausule voorbereid. Toelating diergeneesmiddelen Bureau Registratie van Diergeneesmiddelen (BRD) In Nederland is het Bureau Registratie van Diergeneesmiddelen (BRD) verantwoordelijk voor de toelating van diergeneesmiddelen in het kader van de Diergeneesmiddelenwet. In deze wet worden de diergeneesmiddelen uitsluitend toegelaten voor een bepaalde indicatie, en moeten ze worden toegediend op een vastgestelde wijze bij een bepaalde diersoort. Deze toelatingsinstantie valt onder het ministerie van LNV. Beoordeling van de door de fabrikanten overlegde dossiers ten behoeve van een blootstellingsschatting in fase 1 (zie hieronder) wordt uitgevoerd door het RIVM. 11 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

EU richtlijnen voor diergeneesmiddelen Het risico voor het milieu van diergeneesmiddelen is als criterium voor het eerst beschreven in de wijzigingsrichtlijn 92/18/EEG. In de daaropvolgende jaren heeft de Commission Veterinary Medicinal Products (CVMP) van de EMEA de beoordelingsmethodiek voor de milieurisico s verder uitgewerkt in de richtlijn EMEA/CVMP/VICH/592/98-final. In deze richtlijn zijn twee fasen te onderscheiden. In fase I moet de aanvrager een globale blootstellingsschatting maken op basis van enkele rekenmodellen. Als deze berekende waarde van de actieve stof een bepaalde drempelwaarde overschrijdt (100 µg/kg in de bodem), is in fase II een meer verfijnde blootstelling- en risicoschatting nodig. Er zijn geen drempelwaarden voor mest, grondwater en oppervlaktewater vastgesteld. Alleen voor diergeneesmiddelen die rechtstreeks in het oppervlaktewater kunnen komen, zoals bij (sier)viskwekerijen, zal fase II uitgevoerd moeten worden als de concentratie actieve stof in het te lozen water de 1 µg/l overschrijdt. Sinds 2000 is fase I van deze beoordelingsmethodiek van kracht voor nieuw toe te laten producten en actieve stoffen in diergeneesmiddelen, die geen historisch recht hebben. De dossiers die de fabrikanten beschikbaar hebben gesteld voor een blootstellingsschatting, worden in Nederland beoordeeld door het RIVM. De methodologie voor beoordeling in fase II is nog in ontwikkeling. Momenteel is de CVMP van de EMEA bezig een guidance document voor fase II op te stellen. Daarin worden de testgegevens en beoordelingsmethodiek vastgelegd. In verband met de wens van de VICH (Veterinary International Cooperation of Harmonisation) voor internationale harmonisering op mondiaal niveau van een dergelijke richtlijn, mag verwacht worden dat fase II niet eerder dan 2005 van kracht zal worden. EU regelgeving voor veevoederadditieven De basisverordening voor toelating van veevoederadditieven (70/524/EEG) dateert van 1970. De meest recente wijzigingen dateren van 1994 en 1996, waarin gegevens worden gevraagd over de uitgescheiden residuen (zowel moederstof als metabolieten), afbraak in mest en bodem, effecten op bodemorganismen, maar ook op waterorganismen. Uitspoeling vanuit de bodem naar het oppervlaktewater wordt echter niet expliciet genoemd. De zogenaamde groeibevorderaars zijn in de EU verboden. 9. Beleid Beleid voor humane geneesmiddelen Advies Gezondheidsraad De Gezondheidsraad heeft in 2001 geadviseerd de potentiële risico s voor onder andere waterorganismen niet bij voorbaat als onbetekenend terzijde te schuiven en vraagt aandacht hiervoor van de overheid. Door het instellen van een interdepartementale werkgroep (dier)geneesmiddelen en waterkwaliteit wordt hieraan gevolg 12 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

gegeven. Inhoudelijke afstemming vindt plaats door de betrokken ministeries van VROM, LNV, VWS en V&W. Lijst met aandachtsstoffen RIZA heeft op basis van ecotoxiciteit een eerste aanzet gegeven voor een lijst met aandachtsstoffen voor geneesmiddelen. Behalve om hormonale stoffen gaat het vooral om middelen die op het centrale zenuwstelsel werken. Ook calciumkanaalblokkers, cytostatica en antibiotica verdienen de nodige aandacht. Omgang met niet-geconsumeerde humane geneesmiddelen De inzameling van niet-geconsumeerde humane geneesmiddelen is in Nederland niet gereguleerd. Al geruime tijd wordt de consument aangespoord om de niet-geconsumeerde geneesmiddelen niet door het toilet spoelen, maar af te voeren via de chemobox of af te geven bij een apotheek. Geneesmiddelen zijn volgens de regelgeving (Besluit Aanwijzing Gevaarlijke Afvalstoffen) geen chemisch afval, maar worden wel als zodanig bij huishoudens ingezameld. Restanten apotheken De restanten en ingezamelde geneesmiddelen bij apotheken werden voorheen ingezameld door de groothandel. Dit gebeurde tegelijk met de bezorging van nieuwe geneesmiddelen. Door het ontbreken van de benodigde afvalstoffenvergunningen is men hiermee gestopt. Momenteel is de apotheker hiervoor zelf verantwoordelijk. Of de restanten van geneesmiddelen worden afgevoerd als chemisch of huishoudelijk afval, hangt veelal af van het gemeentebeleid. Ziekenhuisapotheken Voor radioactieve, kankerverwekkende en reprotoxische stoffen heeft de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) richtlijnen opgesteld. Daarin staat hoe men moet omgaan met restanten van deze geneesmiddelen en de toegepaste hulpmiddelen. Beleid voor diergeneesmiddelen en veevoederadditieven Beoordelingsmethodiek voor milieurisico s Voor diergeneesmiddelen wordt momenteel in internationaal kader gewerkt aan een beoordelingsmethodiek voor milieurisico s bij toelating in kader van de Diergeneesmiddelenwet, die afgeleid is van EUrichtlijnen. In deze beoordelingssystematiek moet de aanvrager in fase I een globale blootstellingschatting maken aan de hand van enkele rekenmodellen. Als deze berekende waarde van de actieve stof een bepaalde drempelwaarde overschrijdt is in fase II een meer verfijnde blootstelling- en risicoschatting nodig. Sinds 2000 is fase I voor nieuwe diergeneesmiddelen in Nederland van kracht; fase II zal naar verwachting niet eerder dan 2005 ingaan. Uitfasering antibiotica in veevoederadditieven In navolging op het verbod op het gebruik van zogenaamde groeibevorderaars zal de (tijdelijke) toepassing van antibiotica in 13 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

veevoederadditieven binnen geheel Europa binnen niet al te lange worden uitgefaseerd. Uitvoering lagere overheden en doelgroepen Waterbeheerders, de brancheorganisaties van de gebruikers en de farmaceutische industrie zijn zich nog aan het oriënteren op de problematiek en wachten af welk beleid de rijksoverheid uitstippelt. 10. Kaderrichtlijn Water Gezien het feit dat ecologische risico s voor het watermilieu niet zijn uit te sluiten, zelfs niet bij de lage aangetroffen concentraties in oppervlaktwater, is het te verwachten dat deze stofgroep bij de implementatie van de Kaderrichtlijn Water (KRW) de nodige aandacht zal krijgen Een goede ecologische toestand is alleen haalbaar als de effecten van dit soort stoffen beneden een bepaald risiconiveau blijven. 11. Prognose Vanuit het oogpunt van de volksgezondheid hebben geneesmiddelen een zeer groot maatschappelijk belang. In de toekomst zal dit niet veranderen. De verwachting is dat de vergrijzing van de bevolking in de toekomst zal leiden tot een toename van het verbruik van geneesmiddelen en daarmee de belasting van het oppervlaktewater. De aanpak van de emissies staat nog in de kinderschoenen. Het is moeilijk om een prognose te maken. Verwacht wordt dat het probleem in 2015 beter in beeld is gebracht en dat op beperkte schaal emissiereducerende maatregelen zijn genomen, die op korte termijn tot succes leiden ter verbetering van de waterkwaliteit. Deze prognose is gebaseerd op het feit dat er op dit moment nationaal en internationaal nog geen breed gedragen voorstellen liggen voor een structurele aanpak om ook het milieuaspect op één of andere manier te betrekken bij de toelating van geneesmiddelen. 12. Lacunes Veel van de hieronder beschreven lacunes in kennis en mogelijkheden voor aanpak staan uitgebreider beschreven in de beleidsanalyse Voorkomen is beter dan genezen over (dier)geneesmiddelen en watermilieu van RIZA/RIKZ. Aanpak Belangrijke lacunes in de aanpak zijn: Milieurisico s betrekken in toelating Voor humane geneesmiddelen bestaat er geen wettelijke basis en er zijn nog geen officiële richtlijnen om de mogelijke risico s voor het watermilieu als gevolg van het gebruik te bepalen. Vanwege het zeer 14 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

grote maatschappelijke belang van humane geneesmiddelen is een verbod of het niet toelaten op grond van milieucriteria niet aan de orde. Om de emissie naar het milieu te beperken, kunnen wel nadere voorschriften bij de toelating worden opgenomen. Lozing siervisteelt niet gereguleerd In de (sier)visteelt worden antibiotica veelvuldig toegepast om ziektes (preventief) te bestrijden. Het gebruik van deze antibiotica in de (sier)visteelt is niet geregistreerd in kader van de Diergeneesmiddelenwet. De verwachting is dat dit voor een beperkt aantal geneesmiddelen in de toekomst wel zal gebeuren. Met name verdient de lozingssituatie van de groothandel in siervissen nadere aandacht. Op basis van een eerste screening lijkt zich een tweedeling af te tekenen, waarbij in het afvalwater van de viskwekerijen voor consumptievis geen antibiotica aangetoond kon worden en in het afvalwater van de groothandel in siervissen hoge concentraties van meerdere antibiotica. Kennis De belangrijkste kennislacunes zijn: Beperkt inzicht Er is momenteel beperkt inzicht in het jaarlijkse gebruik van humane en diergeneesmiddelen in Nederland. Deze gegevens worden weliswaar door de farmaceutische industrie gedetailleerd geregistreerd, maar zijn vertrouwelijk en dus niet beschikbaar voor derden. Het beschikbaar stellen van de verbruiksgegevens en de ecotoxicologische gegevens door de farmaceutische industrie aan de overheid is gewenst. Op basis hiervan kan een nadere selectie gemaakt worden van actieve stoffen binnen groepen van (dier)geneesmiddelen die potentieel een probleem kunnen vormen voor de waterkwaliteit. Het RIZA screeningsonderzoek heeft een eerste indruk gegeven van de emissies van geneesmiddelen uit een aantal (potentiële) emissiebronnen, zoals stedelijk rioolwater (verspreide bebouwing, riooloverstorten), RWZI-effluenten, ziekenhuizen, farmaceutische industrie en (sier)visteelt. Een verdere kwantificering van de (relatieve) bijdrage van de verschillende emissiebronnen aan de belasting van het oppervlaktewater met (dier)geneesmiddelen wordt aanbevolen. Aandacht hierbij verdienen de potentiële emissiebronnen van diergeneesmiddelen zoals de intensieve veehouderij en (sier)visteelt. Nadere invulling van het begrip good-house keeping Een nadere invulling van het begrip good-house keeping bij het gebruik van specifieke geneesmiddelen (röntgencontrastmiddelen, cytostatica) op een beperkt aantal afdelingen in ziekenhuizen. Aandacht voor verwijdering slecht afbreekbare stoffen in RWZI s Bij onderzoek naar verdergaande zuiveringstechnieken voor RWZI s zou meer aandacht moeten worden besteed aan de verwijdering van goed in water oplosbare maar biologisch slecht afbreekbare stoffen. Eén of meerdere geneesmiddelen met deze eigenschappen zouden als 15 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

modelstof mee kunnen lopen in een dergelijk zuiveringstechnisch onderzoek, bijvoorbeeld van de STOWA. Ontwikkeling analysemethoden Het aantal actieve stoffen van geneesmiddelen dat geanalyseerd kan worden, groeit weliswaar, maar is nog steeds beperkt tot circa 10 % van het totale aantal. De afbraakproducten niet meegerekend. Verdere ontwikkeling van de analysemethoden is nodig. Hierbij kan gedacht worden aan het optimaliseren van de bestaande analysemethoden voor water, het ontwikkelen van nieuwe analysemethoden voor de vaste fase (zwevend stof, bodem, mest) en voor nader geprioriteerde actieve stoffen van geneesmiddelen.. Gegevens over concentraties in mest Er zijn weinig gegevens beschikbaar over concentraties van diergeneesmiddelen en afbraak in mest. Analysemethoden voor veterinaire geneesmiddelen moeten nog worden ontwikkeld, zowel voor waterige fracties als voor de vaste fase (mest, bodem, zwevende stof). Hierdoor is het niet goed mogelijk de uit- en afspoeling van diergeneesmiddelen van landbouwgronden naar grondwater en oppervlaktewater te bepalen. Een nadere kwantificering van de emissie vanuit de intensieve veehouderij - met name via het uitrijden van mest op gras- en landbouwgronden naar oppervlaktewater en de resulterende concentraties geneesmiddelen in de ontvangende poldersloten verdienen aandacht. Inventarisatie gebruik antibiotica in (sier)visteelt gewenst Omdat het gebruik van diergeneesmiddelen (antibiotica) in (sier)viskwekerijen niet geregistreerd wordt in kader van de Diergeneesmiddelenwet, bestaat er geen goed beeld van welke antibiotica in welke hoeveelheden voor welke toepassingen in (sier)viskwekerijen worden gebruikt. Een inventarisatie van het gebruik van antibiotica in de (sier)visteelt is gewenst. Verder is het nodig om de lozingssituatie en mogelijke emissiebeperkende maatregelen voor antibiotica in het te lozen afvalwater van (sier)viskwekerijen beter in kaart te brengen. Naar verwachting zijn de bedrijfsspecifieke omstandigheden en de locale lozingssituatie belangrijke factoren. Ecotoxiteitsgegevens niet beschikbaar Voor een goed inzicht in de potentiële effecten voor waterorganismen zijn met name chronische ecotoxiciteitsgegevens nodig, eventueel aangevuld met gegevens over de specifieke werking van deze actieve stoffen. Deze gegevens zijn momenteel niet beschikbaar in tegenstelling tot de acute ecotoxiciteitsgegevens. Acute effecten voor waterorganismen zijn bij de aangetoonde concentraties geneesmiddelen in oppervlaktewater echter niet te verwachten. Aanbevolen wordt de risico s voor het watermilieu in kaart te brengen door in te zoomen op enkele actieve stoffen, die op basis van de gemeten concentratie in oppervlaktewater en de beperkte beschikbare ecotoxicologische gegevens als een risico voor het milieu kunnen worden gezien. Daarnaast wordt onderzoek met veldmonsters voorgesteld, om de combinatie aan toxiciteit van het totale mengsel in te schatten. 16 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

13. Beleidsopties In de beleidsanalyse Voorkomen is beter dan genezen staan enkele als kansrijk geïnterpreteerde beleidsmatige en onderzoekstechnische aanbevelingen beschreven. De aanbevelingen kunnen deel gaan uitmaken van het beleid met betrekking tot het onderwerp (dier)geneesmiddelen en (watermilieu), dat de komende jaren nog verder uitgestippeld zal worden. De belangrijkste beleidsopties zijn: De komende jaren zullen de potentiële risico s voor het (water)milieu door het gebruik van zowel humane als diergeneesmiddelen breed gecommuniceerd dienen te worden met de verschillende stakeholders in de keten, zoals de farmaceutische industrie, de toelatingverstrekkende instanties, de verantwoordelijke ministeries, de gebruikers en de waterkwaliteitsbeheerders. Binnen de nationale overheid zal coördinatie tussen de betrokken ministeries gewenst zijn voor onderzoek, beleidsvoorbereiding en het toelatingsbeleid op nationaal en EU-niveau voor een dergelijk nieuw probleemveld. Een veld dat gekenmerkt wordt door het grote maatschappelijk belang, de status aparte binnen het stoffenbeleid, de Europese en mondiale harmonisatie van de toelatingsprocedures en de grote diversiteit aan stoffen met uiteenlopende farmacologische werkingsmechanismen. Nadere selectie van aandachtstoffen binnen de groep van (dier)geneesmiddelen, die potentieel een probleem kunnen vormen voor het (water)milieu. De hiervoor benodigde informatie, zoals het verbruik van de afzonderlijk geneesmiddelen en ecotoxicologische - bij voorkeur chronische - gegevens dient door de farmaceutische industrie ter beschikking worden gesteld aan de overheid. Een verdere kwantificering van de (relatieve) bijdrage van de verschillende emissiebronnen aan de belasting van het oppervlaktewater met (dier)geneesmiddelen. Aandacht hierbij verdienen de potentiële emissiebronnen van diergeneesmiddelen zoals de intensieve veehouderij en (sier)visteelt. Stimuleren van emissiereducerende maatregelen bij de bron, zoals zorgen voor een nadere invulling van het begrip good housekeeping bij bedrijven die (dier)geneesmiddelen produceren of gebruiken, zoals de farmaceutische industrie, ziekenhuizen, intensieve veehouderij en (sier)viskwekerijen. Het (laten) intensiveren van de voorlichting aan gebruikers, zorginstellingen, apotheken, gemeenten over de noodzaak van een goede inzameling van niet-geconsumeerde geneesmiddelen ter voorkoming dat deze in het watermilieu terechtkomen. 17 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

14. Meer informatie Voor een gedetailleerd overzicht van de aanwezigheid van geneesmiddelen in stedelijk en bedrijfsafvalwater, oppervlaktewater, grondwater en drinkwater in Nederland wordt verwezen naar onderstaande rapportages over de monitoringcampagnes: Mons M., A. Hoogenboom en T. Noij (2003). Pharmaceutical and drinking water supply in the Netherlands. Kiwa rapport BTO 2003.040. Sacher F. en P. Stoks (2003). Pharmaceutical Residues in Waters in the Netherlands. Results of a monitoring programme for RIWA. RIWA rapport. Schrap M., G. Rijs, M. Beek, J. Maaskant, J. Staeb, G. Stroomberg en J. Tiesnitsch (2003). Humane en veterinaire geneesmiddelen in Nederlands oppervlaktewater en afvalwater. Een screening in 2002. RIZA-rapport 2003.023, Lelystad. Versteegh A., A. Stolker, W. Niesing en J. Muller (2003). Geneesmiddelen in drinkwater en drinkwaterbronnen. Resultaten van het meetprogramma 2002. RIVM rapport 703719004/2003 Derksen A. & J. Lahr (2003). Review oestrogenen en geneesmiddelen in het milieu. STOWA-rapport 2003-09, Utrecht. Voor een eerste beleidsanalyse over het onderwerp (dier)geneesmiddelen in het (water)milieu wordt gegeven in het rapport: Rijs G., R. Laane en G-J. de Maagd (2003). Voorkómen is beter dan genezen. Een beleidsanalyse over geneesmiddelen en watermilieu. RIZA/RIKZ rapport 2003.037/2003.048, Lelystad. Voor nadere informatie over het onderwerp (dier)geneesmiddelen in het (water)milieu kunnen de volgende rapporten of artikelen worden geraadpleegd: Derksen J.G.M., G.M. van Eijnatten, J. Lahr, P. van der Linde en A.G.M. Kroon (2000). Milieu-effecten van humane geneesmiddelen. Aanwezigheid en risico s. RIWA/RIZA-rapport 2000.051, Amsterdam/Lelystad. Derksen J.G.M. en J.Lahr (2003). Review oestrogenen en geneesmiddelen in het milieu, Stand van zaken en kennislacunes. STOWA rapportnr. 2003-09. Gezondheidsraad (2001). Milieurisico s van geneesmiddelen. Signalement. Gezondheidsraadrapport 2001/17, Den Haag. Heberer T. (2002). Occurrence, fate, and removal of pharmaceutical residues in aquatic environment: a review of recent research data. Toxicity Letters (131) 5-17. Jongbloed R.H., V.G. Blankendaal, C.A. Kan, H.P. van Dokkum, R. Bernhard en G.B.J. Rijs (2001). Milieurisico s van diergeneesmiddelen en veevoederadditieven in oppervlaktewater; een verkennende studie. RIZA-rapport 2001.053, Lelystad. Knecht de J.A., G.J. Schefferlie, P.A.H. Janssen, M.H.M.M. Montforts en A.J. Baars (2001). Risico s voor de volksgezondheid 18 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen

19 XII Vergeten stoffen - geneesmiddelen en het milieu door het gebruik van geneesmiddelen in de kweek van paling en meerval. RIVM-CSR rapport 08323A00, Bilthoven. Kümmerer K. (ed.) (2001). Pharmaceuticals in the environment. Sources, Fate, Effects and Risks. Universitatsklinikum Freiburg Springer.