Kinderendocrinologie en diabetes Pubertas praecox en pubertas tarda Eelco Schroor Dr. E.J. Schroor, kinderarts, Amalia Kinderafdeling, Isala klinieken, Zwolle Leerdoelen Na lezing van dit artikel: kunt u onderscheid maken tussen een premature puberteit en een premature pubarche en thelarche; kunt u onderscheid maken tussen centrale en perifere vormen van pubertas praecox; kent u de manieren om dit met aanvullend onderzoek te bevestigen; kent u de reden van behandeling. Trefwoorden puberteit, pubertas praecox, late puberteit, hypogonadotroop hypogonadisme, hypergonadotroop hypogonadisme Samenvatting De puberteit begint door een reactivatie van de hypothalamus-hypofysegonadeas (hhg-as). Van aanvankelijk alleen nachtelijke lhrh-pulsen komt het systeem uiteindelijk tot het volwassen pulspatroon van 1 puls per 90 minuten. Te vroege start van de puberteit kan een gevolg zijn van een te vroege start van dit systeem, maar kan ook optreden door oorzaken buiten de hhg-as. De stappen om tot diagnose en zo nodig behandeling te komen staan puntsgewijs beschreven in het vervolg van dit artikel. Hierna komt de andere kant van het spectrum aan bod: een te late start van de puberteit. Inleiding De puberteit markeert in meerdere opzichten een nieuwe fase in het leven. Endocrinologisch is er sprake van het weer op gang komen van de gonadotrofinesecretie door het hypothalamus-hypofysesysteem. De pulsatiele afgifte van het follikelstimulerend hormoon (fsh) en het luteïniserend hormoon (lh) in de hypofysevoorkwab wordt gereguleerd door het, eveneens pulsatiel afgegeven, luteinizing hormone-releasing hormone (lhrh). Het laatste wordt ook wel gonadotrofinenreleasing hormoon genoemd (GnRH) of gonadoreline. In de embryonale fase is dit hele systeem al functioneel intact met een piek in de hormoonproductie rond de 24e week. Na de geboorte zijn dan ook gedurende twee à drie maanden gonadotrofinen en geslachtssteroïden meetbaar in het bloed van de zuigeling. De puberteit komt op gang door het reactiveren van de lhrh-secretie. Aanvankelijk komen er alleen s nachts enkele pulsen voor met een lage amplitude. Hierbij worden dan ook vooral s nachts wat geslachtssteroïden geproduceerd. Dit is van belang voor de timing van bloedafname wanneer men wil weten of de puberteit al op gang komt. Het is dan aan te raden s ochtends vroeg bloed af te nemen (vooral bij jongens). In de volgende puberteitsstadia wordt de amplitude van de pulsen steeds groter en ook de frequentie neemt toe. Vanaf stadium 3 wordt ook overdag lhrh afgegeven. Uiteindelijk ontstaat een volwassen patroon van 1 puls lhrh per 90 minuten zonder dag-nachtritme (figuur 1). fsh en lh zorgen voor groei van de gonaden, groei van follikels, productie van zaadcellen en van de geslachthormonen oestradiol en testosteron. De geslachtshormonen zorgen voor de uitwendige puberteitsontwikkeling. De puberteitsontwikkeling is ingedeeld in verschillende stadia volgens Tanner, van stadium 1 (prepuberaal) tot en met 5 (volwassen) (figuur 2). Bij meisjes is het eerste teken van puberteit de ontwikkeling van de borstklier. Bij jongens is het eerste teken de groei van de testikels. In het prepuberale stadium zijn de testikels klein (1-3 ml) en voelen ze week aan. Het steviger worden van het testisweefsel en een bereikte grootte van 3-4 ml markeert de start van de puberteit. Het bepalen van het testisvolume gebeurt met de Prader-orchidometer (figuur 3). Praktische Pediatrie nummer 3 september 2009 181
Kinderendocrinologie en diabetes Figuur 2 Puberteitsstadia volgens Tanner (bron: www. nzdl.org). Figuur 1 lh-secretie van prepuberale leeftijd tot volwassenheid (bron: www. medscape.com). 182 nummer 3 september 2009 Praktische Pediatrie Figuur 3 Prader-orchidometer.
Kader 1 Anamnese bij vermoeden van pubertas praecox voorgeschiedenis groeigegevens, groeispurt? menarche/menses? leeftijd start puberteitsontwikkeling, progressie? hoofdpijn, visusstoornissen, neurologische verschijnselen of gedragsverandering? mogelijkheid van exogeen toegediende/ingenomen steroïden? familie: leeftijd menarche moeder, puberteit vader meisjes puberteit voor 8e jaar jongens puberteit voor 9e jaar Tabel 1 Definitie van pubertas praecox. menarche voor 10e jaar centraal idiopathisch Meisjes komen doorgaans vroeger in de puberteit dan jongens (10,5 resp. 11,3 jaar). De groeispurt treedt bij de meisjes vroeg in de puberteit op, vrijwel vanaf de start. Bij jongens doet de groeispurt zich pas laat in de puberteit voor (rond stadium 4, met een testisvolume van ca. 10 ml). Pubertas praecox cerebrale laesies: hamartoom, cyste hydrocefalus infectie (meningitis/ encefalitis) trauma nf-i Definitie Meisjes: Van een te vroege puberteit spreken we bij meisjes wanneer de borstklierontwikkeling voor het achtste jaar begint, of de menarche voor het tiende jaar (tabel 1). Er moeten worden vastgesteld of het om een idiopathische centrale puberteit (icpp) gaat, of dat de puberteitsverschijnselen worden veroorzaakt door ziekten van hypothalamus of hypofyse (tabel 2). Bij een icpp is er sprake van te vroege centrale puberteitsontwikkeling, met een groeispurt en een voorlopende botleeftijd, zonder afwijkingen in het hypothalame hypofysaire gebied op een mri. Ongeveer 90% van de cpp bij meisjes is idiopathisch. Bij start van de puberteit > 6 jaar worden zelfs percentages tot 98 genoemd Een premature thelarche wordt gekenmerkt door groei van de borstklier, zonder groeispurt of voorlopende botleeftijd. Het beeld kan variëren in de tijd: kenmerkend in de anamnese (zie kader 1) is het wisselend groot zijn van de borstklier. Dit kan al op de peuterleeftijd voorkomen. Bij een premature thelarche is geen behandeling of policontrole nodig. Een aantal meisjes met premature thelarche komt uiteindelijk wel met een echte cpp terug. Vooral bij meisjes met overgewicht kan het onderscheid met vetborstjes moeilijk zijn. Zeldzaam is de premature menarche, waarbij een cyclisch bloedverlies kan optreden zonder puberteitsontwikkeling. Hierbij moeten vooral vaginale oorzaken als infectie, een corpus alienum en urethraprolaps worden uitgesloten. Jongens: Bij jongens is start van de puberteit vóór het negende jaar te vroeg. In tegenstelling tot de cpp bij meisjes, is er veelal sprake van hypothalame of hypofysaire pathologie (40-90%) bij een te vroege puberteit bij jongens (zie tabel 2). Vroegtijdige groei van pubesbeharing zonder tekenen van borst- of testisontwikkeling heeft geen relatie met een te vroege centrale puberteitsontwikkeling en wordt premature pubarche genoemd. Dit (onschuldige) beeld en de bijbehorende differentiaaldiagnose vallen buiten het bestek van dit artikel. perifeer growth menarche B/G stadia P stadia syndroom van McCune-Albright ags testotoxicose tumoren: HCGproducerende tumoren: exogeen geslachtshormoon + 2 3 4 5 2 3 4 5 2 3 4 5 10 11 12 13 14 15 16 17 bijnier, ovarium (of cyste), testis hepatoblastoom, cns Tabel 2 Differentiaaldiagnose van pubertas praecox. AGS = adrenogenitaal syndroom, HCG = humane choriongonadotrofine, CNS = centraal zenuwstelsel, NF-1 = neurofibromatose type 1 age 2 3 4 5 10 11 12 13 14 15 16 17 Figuur 4 Groeisnelheid in relatie tot de puberteitsstadia. According to data of Fredriks et al., 2000 Praktische Pediatrie nummer 3 september 2009 183
Kinderendocrinologie en diabetes U/L U/L tijd (min) a Van belang is om onderscheid te maken tussen een centrale en een perifere (of pseudo-) vroege puberteit. Bij een centrale puberteit moet er sprake zijn van pulsatiele afgifte van lh en fsh in het bloed, en eventueel ook van oestradiol/testosteron in het perifere bloed (kader 3). Dit kan worden aangetoond met de lhrh-test, waarbij 100 μg gonadoreline wordt ingespoten en de verandering in concentraties van lh en fsh in het bloed worden gemeten. Kenmerkend voor een centrale puberteit zijn oploop van lh en fsh, waarbij die van het lh meer is dan die van de fsh (figuur 5). Absolute waarden zijn assay-afhankelijk en verschillen dus van laboratorium tot laboratorium. Een perifere PP wordt gekenmerkt door uiterlijke kenmerken van puberteitsontwikkeling zonder aantoonbare aanwezigheid van gonadotrofinen in het bloed. Bij jongens is het onderscheid centraal perifeer al op klinische gronden te maken doordat er geen groei van de testikels optreedt bij een perifere PP. tijd (min) b Figuur 5 lhrh-test met prepuberale oploop (a) en puberale oploop (b) bij twee meisjes met verdenking op pubertas praecox. meisjes geen puberteit op 13 jaar menarche > 15 jaar jongens geen puberteit op 14 jaar Tabel 3 Definitie niet-constitutionele late puberteit. Behandeling Vooral de psychologische problemen van een vroege centrale puberteit zijn een reden voor remming. De eventuele winst op de eindlengte, die uiteindelijk onder de target height te verwachten is door vroegtijdige sluiting van de groeischijven, valt tegen. Behandeling van een idiopathische cpp gebeurt door remming van de puberteit, door de hypofyse tijdelijk ongevoelig te maken voor de pulsatiele lhrh-secretie. Dit kan met een langwerkend lhrh-analogon zoals Decapeptyl of Pamoreline. Door continue afgifte van lhrh uit het depot wordt de hypofyse ongevoelig voor het eigen pulsatiele lhrh en stopt de productie van lh en fsh en daarmee van oestradiol/testosteron. De centrale rijping van het systeem gaat door en bij stoppen van de behandeling komen de lh- en fsh-afgifte dan ook snel weer op gang. Er zijn geen hypogonadotroop hypogonadisme: chronische aandoening (coeliakie, Crohn) excessief sporten (onder)voeding (bijv. anorexia nervosa) lhrh-deficiëntie of panhypopituïtarisme syndromen/genmutaties: kallmann-syndroom of prader-willi-syndroom trauma, infectie, bestraling, tumoren (craniofaryngeoom) en histiocytose hypergonadotroop hypogonadisme: turner-syndroom klinefelter-syndroom ovariële of testiculaire disfunctie op basis van trauma, infectie, radio- of chemotherapie, torsio van een gonade Tabel 4 Differentiaaldiagnose niet-constitutionele late puberteit. Kader 2 Lichamelijk onderzoek Meisjes: lengte/gewicht; borstkliergrootte, onderscheid vetborstjes ; pubesbeharing (vaak afwezig bij cpp); tekenen van oestrogenenwerking of virilisatie; huid: café-au-laitvlekken (grillig gevormd) of neurofibromatose (gladde randen)? neurologisch onderzoek. Jongens: lengte/gewicht; testisvolume en consistentie (volume > 3 à 4 ml en stevig: centraal; < 3ml en week aanvoelend: perifeer); ontwikkeling genitaal, pubesbeharing; huid: neurofibromatose? neurologisch onderzoek. 184 nummer 3 september 2009 Praktische Pediatrie
Kader 3 Aanvullend onderzoek botleeftijd; lh/fsh en oestradiol of testosteron; eventueel andere hormonen als β-hcg bij vermoeden perifere pp; eventueel lhrh-test; beeldvorming: mri cerebrum * bij vermoeden cpp, mri of echo van andere organen bij vermoeden perifere pp op zoek naar de bron van de hormoonproductie; eventueel gezichtsveldonderzoek en of fundoscopie. * Aanbeveling van de espe/lwpes: alle jongens en meisjes < 6 jaar in ieder geval een mri, bij meisjes > 6 jaar vooral bij snelle progressie. aanwijzingen dat de uiteindelijke puberteitsontwikkeling of fertiliteit verminderd wordt. Decapeptyl 3,75 mg wordt eenmaal per 28 dagen (of minder, niet langer) gegeven, Pamoreline (11,25 mg) eenmaal in de drie maanden. Bij onvoldoende effect zal het interval verkort worden; het verhogen van de dosis heeft meestal weinig zin. Effect van de therapie wordt snel gezien, na drie maanden is bij meisjes een afname van de klierschijven zichtbaar en zijn deze weker geworden. Bij jongens moet er geen toename in testisgrootte zijn. De groeisnelheid neemt af en kan zelfs tijdelijk zeer gering worden. Enkele meisjes laten een gewichtstoename zien, die meestal reversibel is bij staken van de medicatie. Bij twijfel aan de effectiviteit kunnen lh, fsh en oestradiol/ testosteron worden bepaald direct vóór de injectie met het analogon. Deze moeten dan weer prepuberale waarden tonen. Eventueel kan een lhrh-test meer informatie verschaffen. Op langere termijn kan gekeken worden of de botleeftijd niet progressief toeneemt. De duur van de behandeling moet minstens twee jaar bedragen voor enig effect op de eindlengte. Stoppen van de remming gaat over het algemeen in overleg met kind en ouders. Wanneer het voor hen acceptabel is dat de puberteit verdergaat c.q. de menses op gang komt, kan gestopt worden met de medicatie. De behandeling van een niet-centrale pubertas praecox en van de centrale puberteit op basis van een organische laesie wordt uiteraard gericht op de onderliggende oorzaak. Pubertas tarda Definitie Late puberteit noemen we het niet optreden van borstontwikkeling op de leeftijd van 13 jaar of het nog niet hebben Kader 5 Lichamelijk onderzoek lengte, gewicht, bij dysmorfe kenmerken zithoogte, spanwijdte; puberteitsstadium; virilisatie (meisjes). Kader 4 Anamnese bij vermoeden van pubertas tarda voorgeschiedenis: is de patiënt gezond of zijn er aanwijzingen voor chronisch onderliggend lijden of uitval andere hypofysaire assen, trauma, sporten, voeding, galactorroe? reuk, visus, hoofdpijn; groeigegevens; psychosociaal (bijv. anorexia nervosa of verwaarlozing); zorgen rond de late ontwikkeling (fertiliteit?), gevolgen van de late puberteit voor het kind (school, sport, pesten)? familie: lengte ouders en leeftijd menarche moeder, puberteit vader. doorgemaakt van de menarche op de leeftijd van 15 jaar bij meisjes. Bij jongens moet de puberteit (testisvolume > 4 ml) gestart zijn op de leeftijd van 14 jaar (tabel 3). Late puberteit bij jongens is vaak constitutioneel. Lengte en leeftijd van de start van de puberteit van ouders is daarom een onderdeel van de anamnese. Meestal weten moeders nog wel de leeftijd van de menarche. Vaders hebben vaak meer moeite met het zich herinneren van het begin van hun puberteit. In de anamnese moet ook aandacht zijn voor het bestaan van eventuele onderliggende chronische aandoeningen of hormonale stoornissen als hypothyreoïdie (tabel 4). De groeigegevens zijn van belang: een prepuberale groeidip past bij een constitutionele late puberteit, bij hypogonadotroop hypogonadisme gaat de prepuberale groeisnelheid zonder dip door. Ook een handwortelfoto kan aanwijzingen geven voor een hypogonadotroop hypogonadisme: de botleeftijd loopt achter. Deze kan bij een hypogonadotroop hypogonadisme 13 jaar of meer worden zonder puberteitsontwikkeling. Bij een constitutioneel late puber zullen er bij een botleeftijd van 13 jaar altijd ook al uitwendige geslachtskenmerken te zien zijn. Een lhrh-test geeft vaak geen uitsluitsel over het bestaan van een constitutionele late puberteit of een hypogonadotroop hypogonadisme. In beide gevallen kan er een prepuberale respons van lh en fsh te zien zijn. Bij een vermoeden van onderliggende pathologie in de anamnese (kader 4) of bij het onderzoek (kader 5) (vooral bij dysmorfe kenmerken) moet worden gekeken of er sprake is van hypo- of hypergonadotroop hypogonadisme, dan wel onderzoek in de richting van een onderliggend chronisch lijden worden gedaan (kader 6). Bij een primair falen van de gonaden zullen de lh- en fsh-waarden hoog zijn. Het meest voorkomend zijn het turner-syndroom bij meisjes en het klinefelter-syndroom bij jongens. Het niet opgetreden zijn van de menarche bij meisjes > 15 jaar met verder een normale puberteitsontwikkeling (primaire amenorroe) heeft een eigen differentiaaldiagnose en aanpak, die niet in dit artikel worden beschreven. Praktische Pediatrie nummer 3 september 2009 185
Kinderendocrinologie en diabetes Kader 6 Aanvullend onderzoek botleeftijd; lh/fsh en oestradiol of testosteron; schildklierfunctie (tsh en ft4), prolactine; eventueel lhrh-test; Op indicatie: verder onderzoek naar onderliggend lijden, karyotypering; beeldvorming inwendige genitalia (echo) of hypofysegebied (mri). Behandeling De behandeling begint met uitvoerige uitleg over de verwachtingen rond de ontwikkeling van de puberteit. Vaak is dat voldoende om de spontane ontwikkeling verder af te wachten bij een constitutioneel late rijper. De prepuberale groeidip bij een al kleine jongen kan soms worden verminderd met een anabool steroïd, oxandrolon 2,5 mg per dag oraal. Hiermee wordt de groei gestimuleerd zonder virilisatie. Wanneer de puberteit zover gevorderd is dat de groeispurt verwacht wordt (testisvolume ca. 10 ml), kan dit gestaakt worden. Bij een testisvolume van 8 à 10 ml wordt ook wel een Sustanon - kuur gegeven, waarbij gedurende drie maanden viermaal 100 mg (dus elke drie weken) wordt gegeven. Momenteel is alleen Sustanon 250 leverbaar. Hierbij treedt er een voor de jongen merkbare virilisatie op en ook enige mate van groeispurt. Oraal alternatief is Andriol, 40-80 mg/dag gedurende drie maanden. Meisjes met een constitutionele late puberteit (weinig voorkomend) kunnen desgewenst vergelijkbaar behandeld worden met een lage dosis oestrogenen, waarbij ofwel na een periode gestopt wordt, ofwel afgewacht wordt totdat de eigen puberteitsontwikkeling voldoende op gang gekomen is. Bij hypo- en hypergonadotroop hypogonadisme moet worden gekozen voor puberteitsinductie met geslachtssteroïden. Doel is het bewerkstelligen van de secundaire geslachtskenmerken inclusief menses (meisjes), de groeispurt en optimale botmineralisatie. De duur moet ongeveer gelijk zijn aan de spontane ontwikkeling, circa drie jaar. Voor meisjes wordt 17β-estradiol (bij voorkeur) of ethinyloestradiol gebruikt in opklimmende doseringen. Begonnen wordt met 0,2 mg/dag 17β-estradiol voor zes maanden. Daarna wordt de dosis elke zes maanden opgehoogd, waarbij via 0,5 mg/d, 1,0 mg/d en 1,5 mg/d naar de volwassen dosis van 2,0 mg per dag wordt gegaan. Hierna kan dit worden voortgezet, of worden overgegaan op de pil. Dit is praktischer en gewoner voor het meisje. Vanaf de dosis van 1 mg/d wordt Provera of Duphaston 10 mg de eerste 10 à 14 dagen van de maand toegevoegd om een onttrekkingbloeding op te wekken (voorkomen endometriumhyperplasie met onregelmatige bloedingen). Sommige verzekeraars eisen een toelichting op het voorschrijven van oestrogenen voor puberteitsinductie. Jongens kunnen behandeld worden met testosteron parenteraal (Sustanon ), eveneens in opklimmende doseringen. Met de transdermale toediening is nog niet veel gedocumenteerde ervaring. Men is wel bezig hiervoor een richtlijn of aanbeveling op te stellen. Er bestaan verschillende opklimschema s; er is geen evidence dat het ene beter is dan het andere. Gestart wordt bijvoorbeeld met 50 mg per vier weken i.m. voor zes maanden, waarna elke zes maanden de dosis wordt verhoogd met 50 mg. Uiteindelijk bereikt men een schema van 250 mg elke twee weken. Bij jongens kan nu wel worden overgegaan op een transdermaal testosteron (Androgel 50-100 mg/ dag) als daartoe de wens bestaat, en anders worden de laatste dosis en frequentie van de Sustanon -suppletie gecontinueerd. Bij deze wijze van puberteitsinductie worden alleen de uitwendige kenmerken hiervan bereikt. Effect op de gonaden is er niet en er zal dan ook geen groei van de testes/ovaria optreden en geen spermatogenese/folliculogenese zijn. Bij kinderwens zal dan later overgegaan moeten worden op lh/fsh (1 à 2 per week) of pulsatiel lhrh (bij hypogonadotroop hypogonadisme). Bij hypergonadotroop hypogonadisme zal door de aard van de aandoening de kans op fertiliteit verminderd tot afwezig zijn. Samengevat zal over het algemeen gekozen worden voor toediening van testosteron/oestradiol om de uitwendige puberteitsontwikkeling en groeispurt te induceren. Pomptherapie, hoewel natuurlijker, vereist meer inzet van de tiener. Bij kinderwens op volwassen leeftijd wordt overgegaan op de pulsatiele lhrh-toediening of het geven van lh/fsh. Referenties Fredriks AM, Buuren S van, et al. Continuing positive secular growth change in the Netherlands 1955-1997. Pediatric Res 2000;47(3):316-23. Carel J -C, Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR, on behalf of the members of the ESPE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics 2009;123(4):e752-e762. Mul D, Hughes IA. The use of GnRH agonists in precocious puberty. Eur J Endocrinol 2008;159:S3-S8. Carel J-C, Leger J. Precocious puberty. NEJM 2008;358:2366-77. Hindmarsh PC. How do you initiate oestrogen therapy in a girl who has not undergone puberty? Clin Endocrinol 2009;71:7-10. Delemarre EM, Felius A, Delemarre-van de Waal HA. Inducing puberty. Eur J Endocrinol 2008;159:S9-S15. Adams Hillard PJ. Menstruation in adolescents (What s normal, what not). Ann N Y Acad Sci 2008;1135:29-35. Financiële banden: adviesraad Ferring. 186 nummer 3 september 2009 Praktische Pediatrie