1. Dilanorm 200 Dilanorm 400 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Dilanorm 200, tabletten 200 mg bevatten per tablet 200 mg celiprololhydrochloride. Dilanorm 400, tabletten 400 mg bevatten per tablet 400 mg celiprololhydrochloride. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties - Hypertensie. - Preventie van aanvallen van angina pectoris. 4.2. Dosering en wijze van toediening Dosering Hypertensie De aanbevolen dosis bedraagt 200 mg per dag. Zo nodig mag de dosis, met een interval van 2 tot 4 weken, tot 400 mg in één enkele inname per dag worden verhoogd. De vermindering van de bloeddruk kan geleidelijk verlopen en het bereiken van een optimaal therapeutisch effect kan verschillende weken duren. Angina pectoris De aanbevolen dosis bedraagt 200 mg per dag. Zonodig mag de dosis, met een interval van 2 tot 4 weken, tot 400 mg in één enkele inname per dag verhoogd worden tot het optimale klinische effect wordt bereikt. De dosis dient bij patiënten met coronaire aandoeningen geleidelijk over een periode van 1 tot 2 weken te worden verminderd alvorens de behandeling stop te zetten. Een plotse stopzetting van de behandeling zou tot een verslechtering van de toestand van de
patient kunnen leiden, vooral in gevallen van ischemische myocardaandoeningen. Het verdient aanbeveling met een zo laag mogelijke dosering te beginnen, vooral bij bejaarden. Aanpassing van de dosering bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornissen is meestal niet nodig. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 15-35 ml/min.) dient de dosis te worden gehalveerd. Bij patiënten met een klaring < 15 ml/min. dient een kwart van de aanvangsdosis gebruikt te worden. Niet gebruiken bij kinderen. Wijze van toediening De tabletten dienen met een glas water ten minste een half uur voor de maaltijd te worden ingenomen. 4.3. Contra-indicaties - Cardiogene shock - Decompensatio cordis die niet adequaat is behandeld of die niet reageert op de hartglycosiden en/of diuretica - "Sick sinus"-syndroom - Tweede- en derdegraads hartblock - Rechter ventriculaire insufficiëntie ten gevolge van pulmonaire hypertensie - Onbehandeld feochromocytoom - Metabole acidose 4.4. Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Vooral bij patiënten met ischemische hartziekten moet de behandeling niet plotseling worden gestaakt. De dosis moet geleidelijk in 1 à 2 weken worden verminderd, zo nodig met gelijktijdige introductie van vervangende therapie om verergering van angina pectoris te voorkomen. Ook kunnen hypertensie en aritmieën ontstaan. In geval van een algemene anaesthesie, dient de anaesthesist over de behandeling met Dilanorm te worden geïnformeerd. Als het nodig is de behandeling vóór de operatie stop te zetten, dient dit geleidelijk te gebeuren en dient een tijdsinterval van 48 uur tussen de laatste toediening van Dilanorm en de anaesthesie in acht te worden genomen. Voortzetten van de ß- blokkade vermindert de kans op aritmieën bij inductie en intubatie. Indien de behandeling wordt voortgezet, is waakzaamheid geboden bij het gebruik van anaesthetica, zoals
cyclopropaan, ether of thrichlorethyleen. Het gebruik van halothaan in combinatie met ß-blokkade geeft in het algemeen weinig problemen. De patient kan tegen de vagusinvloed worden beschermd door intraveneuze toediening van atropine. Patiënten met perifere circulatiestoornissen (ziekte of syndroom van Raynaud, claudicatio intermittens) en variant angina pectoris dienen regelmatig te worden gecontroleerd. Ondanks dat Dilanorm de hartfunctie in rust niet significant vermindert mag Dilanorm alleen worden gebruikt bij patiënten met hartdecompensatie die adequaat met digitalis en/of diuretica worden behandeld. In geval tijdens een behandeling met Dilanorm hartdecompensatie optreedt, zal de behandeling tijdelijk worden onderbroken tot de hartdecompensatie voldoende onder controle is. De symptomen van thyreotoxicose of hypoglykemie kunnen gemaskeerd worden. Studies met Dilanorm bij diabetische patiënten hebben geen negatieve invloed op de glycogenolyse of op de insulinesecretie aangetoond. Desondanks is voorzichtigheid geboden bij patiënten met diabetes mellitus met grote schommelingen in hun bloedsuikerwaarden. Indien de polsfrequentie daalt beneden 50-55 slagen per minuut moet de dosis worden verlaagd. Bij patiënten met nierinsufficiëntie dient de dosis verlaagd te worden (zie rubriek "Dosering en wijze van gebruik"). Patiënten met leverinsufficiëntie dienen voorzichtig behandeld te worden. Dilanorm mag bij patiënten met een reversibele aandoening van de luchtwegen met omzichtigheid worden gebruikt. Dilanorm lijkt de bronchodilaterende effecten van adrenerge stimulantia niet te inhiberen en bronchodilaterende middelen zoals salbutamol kunnen toegediend worden zonder de behandeling met Dilanorm te onderbreken. In geval van een acute astma aanval dient het gebruik van Dilanorm te worden ontraden. In geval klachten over droge ogen en huiduitslag zich zonder andere oorzaak voordoen, dient de toediening van Dilanorm geleidelijk te worden stopgezet. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties
Een grote mate van voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met calciumantagonisten, in het bijzonder "calcium entry blockers", die de contractiliteit en de AV-geleiding negatief beïnvloeden. Dit geldt vooral voor verapamil, in mindere mate voor diltiazem. Bij patiënten met gestoorde hartfunctie is de combinatie gecontraïndiceerd. Bij gelijktijdig gebruik met dihydropyridine-derivaten, zoals nifedipine, behoeft men hierop minder bedacht te zijn. Wel kan het bloeddrukverlagende effect worden versterkt. Voorzichtigheid is eveneens geboden bij gelijktijdig gebruik met z.g. klasse-i-anti-arrhythmica, zoals disopyramide en kinidine, omdat hierbij een potentiërend effect op de AVgeleidingstijd en een negatief inotroop effect mogelijk is. Gelijktijdig gebruik met clonidine kan het risico van "rebound"-hypertensie vergroten. Indien clonidine gelijktijdig wordt gegeven, dient bij het staken van de therapie de clonidinemedicatie nog enige dagen te worden voortgezet. Combinatie met hartglycosiden kan leiden tot AV-dissociatie. Het bloeddrukverlagende effect kan door prostaglandinesynthetaseremmende middelen verminderd worden. Interactie met anaesthetica die depressie van de hartspier geven is mogelijk. Echter, omdat ß-receptorblokkade overmatige schommelingen van de bloeddruk tijdens intubatie kan voorkomen en snel kan worden geantagoneerd met ß- sympathicomimetica, is gelijktijdig gebruik niet gecontraindiceerd (zie ook Waarschuwingen en voorzorgen). Gelijktijdig gebruik met chloortalidon, hydrochloorthiazide, digoxine of theofylline vermindert de biobeschikbaarheid van Dilanorm. Dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn. 4.6. Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Over het gebruik van Dilanorm tijdens de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen van schadelijkheid bij dierproeven. Effecten van Dilanorm op de placentaire doorbloeding zijn niet bekend, echter andere ß-blokkeerders doen de placentaire doorbloeding afnemen, hetgeen kan resulteren in intrauteriene vruchtdood, partus immaturus en prematurus. Ook kunnen bijwerkingen (vooral hypoglykemie en bradycardie) bij
foetus en neonatus optreden. De kans op cardiale en pulmonale complicaties bij de neonatus in de postnatale periode is verhoogd. Bij gebrek aan informatie inzake de uitscheiding van celiprolol met de moedermelk, dient borstvoeding tijdens de behandeling te worden ontraden. 4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Bij het besturen van voertuigen en bedienen van machines dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van optreden van: moeheid, duizeligheid, paresthesieën en visuele hallucinaties die zich incidenteel kunnen voordoen. 4.8. Bijwerkingen De volgende bijwerkingen kunnen zich voordoen: moeheid, duizeligheid, hoofdpijn, slaapstoornissen, depressie, visuele hallucinaties en paresthesieën. Andere bijwerkingen kunnen zijn: misselijkheid en niet ernstige diarree. Bijwerkingen zoals bronchospasmen, bradycardia, hartblock, hypotensie, decompensatio cordis en koude cyanotische extremiteiten, kunnen incidenteel optreden. Klachten over droge ogen en huiduitslag zijn in verband gebracht met ß-blokkeerders. 4.9. Overdosering Symptomen bij overdosering zijn: Bradycardie, hypotensie, bronchospasmen en acute hartinsufficiëntie. Na ingestie van een overdosis of bij overgevoeligheid dient de patient te worden geobserveerd en behandeld op een intensive-careafdeling. Maagspoeling, geactiveerde kool en een laxans kunnen absorptie voorkomen. Beademen kan noodzakelijk zijn. Bij bradycardie atropine of methylatropine toedienen. Hypotensie en shock behandelen met plasma/plasmavervangingsmiddelen. Het ß-blokkerende effect kan worden tegengegaan door toediening van isoprenalinehydrochloride i.v. langzaam toe te dienen totdat het gewenste effect is bereikt. In refractaire gevallen kan isoprenaline worden gecombineerd met dopamine. Bij onvoldoende resultaat kan intraveneuze toediening van glucagon worden overwogen. Eventueel de injectie binnen een uur herhalen en zo nodig laten volgen door een intraveneus infuus. Ook kan toediening van calciumionen, alsmede het gebruik van een pacemaker worden overwogen.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Celiprolol is een ß1-selectief adrenoreceptor blokkerend geneesmiddel met een zekere mate van partiële ß agonistisch activiteit. De cardioselectiviteit (ß1 ten opzichte van ß2-affiniteit) is vergelijkbaar met die van metoprolol en atenolol. Celiprolol bezit tevens een vasodilatoir effect dat in rust is aangetoond. De ß2-agonistische werking speelt mogelijk een rol bij het vasodilatoir effect en bij de afwezigheid van bronchoconstrictie in therapeutische doseringen bij patiënten met asymptomatische CARA. Celiprolol verlaagt de bloeddruk bij hypertensieve patiënten zowel in rust als bij inspanning. De effecten op de hartfrequentie en cardiac output zijn afhankelijk van het pre-existente achtergrond niveau van de sympaticustonus. Bij inspanning verzwakt celiprolol de chronotrope en inotrope respons op sympaticus stimulatie. In rust nemen polsfrequentie en contractiliteit niet sterk af. Celiprolol vertoont geen membraanstabiliserende eigenschappen. In een aantal onderzoeken bij hypertensieve patiënten leidde behandeling met celiprolol niet tot een ongunstige beïnvloeding van het plasmalipoproteïnepatroon. De klinische relvantie hiervan is vooralsnog onduidelijk. 5.2. Farmacokinetische eigenschappen De absolute biologische beschikbaarheid is afhankelijk van de dosis. Bij een dosis van 100 mg per os bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ca. 30 %. Bij een dosis van 400 mg per os neemt de beschikbaarheid toe tot ca. 74 %. De nierexcretie bedraagt ongeveer 15-25 % terwijl nagenoeg 50 % met de gal wordt uitgescheiden. Na toediening van het 14 C-gelabelde product werden de radioactieve bestanddelen volledig uitgescheiden binnen 48 uur na toediening, hetgeen duidt op het ontbreken van meetbare systemische cumulatie. Het first-pass effect in de lever is onbeduidend. Celiprolol wordt praktisch niet gemetaboliseerd (1 tot 3 %).
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 4 tot 6 uur. De therapeutische effecten blijven evenwel ongeveer 24 uur na een éénmalige orale toediening aanwezig. De binding aan plasma-eiwitten is in de orde van 20 tot 30%. 5.3. Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek De resultaten van het preklinische veiligheidsonderzoek voegen geen relevante gegevens toe aan de gegevens die in andere rubrieken van het Deel IB zijn genoemd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Tabletkern: mannitol, microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat. Coating: hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleenglycol 400, titaandioxide (E171). 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet bekend. 6.3. Houdbaarheid De houdbaarheidstermijn van Dilanorm 200 en Dilanorm 400 tabletten bedraagt 4 respectievelijk 3 jaar. De uiterste gebruiksdatum is vermeld op de verpakking en de strip na de aanduiding "Niet te gebruiken na:" of na "EXP". 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Dilanorm 200 en Dilanorm 400 tabletten dienen droog en bij kamertemperatuur (15-25 C) te worden bewaard. Buiten bereik van kinderen houden. 6.5. Aard en inhoud van de verpakking Dilanorm 200 en Dilanorm 400 tabletten zijn verpakt in PVC/aluminium strips. Een strip bevat 15 tabletten. Een verpakking bevat 2 strips. 6.6. Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies Geen bijzondere instructies.
6.7. Naam en vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen Rhône Poulenc Rorer BV Amstelveen 7. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Dilanorm 200, tabletten 200 mg RVG 13074 Dilanorm 400, tabletten 400 mg RVG 17744 8. DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE