Wat maakt ons genetisch verschillend van onze voorouders? Een genetische terugblik naar het verleden
Genetische diversiteit Ontrafelen van de geschiedenis van de moderne mens Oorzaak van erfelijke ziekten Genetische identificatie Verstaan van fenotypische verschillen
Duplicaties in het genoom Intra-chromosomaal Inter-chromosomaal
Ortholoog Paraloog Ortholoog Canis Mus Gadus Gadus Mus Canis Gen A Gen B Gen duplicatie Gen A
Ingelman-Sundberg M et al. (1999) Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends in Pharmacological Sciences 20: 342-349
Chromosoomsegment variatie Iafrate AJ et al. (2004) Detection of large-scale variation in the human genome. Nature Genetics 36: 949-951
Kanker cellen Normale cellen DNA-isolatie, amplificatie en labeling Hybridisatie met matafase of met BAC array
Copy Number Variation of CNV Redon R et al.(2006) Global variation in copy number in the human genome. Nature 444: 444-454
Charles Darwin (1809-1882) The origin of species by means of natural selection Organismen hebben een gemeenschappelijke afstamming en evolutie, waarbij nakomelingen in anatomisch opzicht overeenkomen met hun voorouders, maar op verschillende manieren veranderingen hebben ondergaan als gevolg van natuurlijke en seksuele selectie
Positieve selectie en evolutie Survival of the fittest Charles Darwin Negatieve selectie Positieve selectie Ascertainment bias in de detectie van selectieve mutaties -> fenotypisch waarneembaar (o.a. oorzaak van erfelijke aandoening) Selectieve mutaties die een positief effect hebben, worden zelden direct geobserveerd Eiwit/ enzyme vertoont een betere functie/ werking Verandering van de functie van een eiwit/ enzyme
Mens versus Chimpansee Twee chromosomen zijn gefuseerd bij de mens (46 chrom.) in vergelijking tot de chimpansee, de gorilla en de orang-oetan (48 chrom.) -> chromosoom 2 Gemiddeld verschil in nucleotide sequentie geschat op 1%
Chimpansee genoom project Verschil met mens slechts 1,23% op DNAsequentie niveau ~ 35 miljoen Identificatie van deleties/ duplicaties van DNAsegmenten ~ 5 miljoen (2,7-3,5%) Identificatie van chromosoom herschikkingen Identificatie van 6 regio s met substantiële evolutie gedurende de laatste 250.000 jaar Genen die tot expressie komen in de hersenen van de mens vertonen een groter aantal verschillen dan deze bij de chimpansee Vergelijking van het Y chromosoom Dezelfde 16 genen (nodig voor spermaproductie) aanwezig Natuurlijke selectie speelt een rol in het behouden van de 16 genen op het Y chromosoom Nature Vol. 437 (1 september 2005)
Australopithecus afarensis Lucy 3,2 MYA 3,5 MYA
Culturele evolutie - werktuigen
Primaten Homo sapiens Mc Henry MH (1994) Tempo and mode in human evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 6780-6786.
Het spraak gen - FOXP2 Identificatie van mutaties Translocatie in een patiënt met spraak- en taalproblemen Puntmutatie in een familie met zware articulatieproblemen
FOXP2 - transcriptiefactor Invloed van transcriptiefactoren regulatie van de expressie van andere genen Hogere expressie van genen in de hersenen van de mens in vergelijking met de chimpansee
Evolutie van het FOXP2 gen Enard W et al. (2002) Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language. Nature 418: 869-872 Aminozuur verandering Nucleotiede verandering
Evolutie van de schedel Stedman HH et al. (2004) Myosin gene mutation correlates with anatomical changes in the human lineage. Nature 428: 415-418.
Spierstructuur Verschil in spierstructuur tussen primaten en Homo sapiens Stedman HH et al. (2004) Myosin gene mutation correlates with anatomical changes in the human lineage. Nature 428: 415-418. Identificatie van een gemuteerd gen (MYH16 myosin heavy chain) in het humaan genoom Expressie van het gen in de kaakspieren van mens en primaat Mutatie (deletie) belemmert de accumulatie van het eiwit in de kaakspieren bij de mens
Datering - MYH16 mutatie
Evolutie in herseninhoud
Normaal hoofd Microcephaly Primaire microcephaly Reductie van de hersenen met 70% - weinig neurologische problemen Normale lichaamsbouw Identificatie van mutaties MCPH1 gen (microcephalin) ASPM gen ( Abnormal spindle-like microcephaly associated )
Evolutie van ASPM/MCPH1 Komen tot expressie tijdens de neurogenese functie tijdens de celdeling Versnelde evolutie bij primaten 1 aminozuur mutatie per 350 duizend jaar Evolutie van microcephalin vooral in de eerste hominoïden Evolutie van ASPM vooral in de latere hominoïden
Snelle evolutie van ASPM/MCPH1 ASPM MCPH1 Identificatie van recente mutaties ASPM 5.800 jaar MCPH1 37.000 jaar
Archaïsche Homo species Tussen H. erectus en H. sapiens H. heidelbergensis 1000-100 duizend jaar geleden Hersenvolume (1200 cc) groter dan bij H. erectus Vertoonde meer geavanceerde werktuigen en gedrag H. neanderthalensis 250-28 duizend jaar geleden Hersenvolume (1400 cc) groter dan bij H. sapiens Robust en zwaar lichaam Vertoonde meer geavanceerde werktuigen en wapens Eerste begrafenis rituelen
Verspreiding van Neanderthaler
Degradatie van DNA Degradatie door endonucleasen in de cel Chemische modificatie van basen Inter- en intra-crosslinking van suiker-fosfaten Theoretische studies tonen aan dat DNA niet langer dan 1 miljoen jaar zou overleven en waarschijnlijk maximum 100.000 jaar
Polymerase Chain Reaction of PCR
mtdna
Ancient DNA onderzoek Mogelijkheden van ancient DNA komen pas tot uiting met de ontwikkeling van PCR technologie Analyse van het DNA van uitgestorven species Fylogenetische analyse Natuurbehoud Historisch onderzoek Standaarden nodig voor ancient DNA onderzoek Aantonen van authenticiteit
Mijlpalen in ancient DNA onderzoek Quagga Insecten in amber? Mammoet
Problemen bij oud-dna Afbraak van het DNA (o.a. milieufactoren, bacteriën, schimmels, ) Weinig of geen DNA (o.a. door afbraak van het DNA, wegspoelen van het DNA, ) Contaminatie met modern DNA (o.a. van archeologen, antropologen, labotechnici, )
Bijkomende evidentie voor OOA2 Analyse van ancient DNA kan bijkomende evidentie geven voor hypothesen betreffende de origine van de moderne mens Regionale continuïteit of replacement? Verschillende hypothesen betreffende het verdwijnen van de Neanderthaler Vermenging met de moderne mens admixture Geen vermenging en uitgestorven
DNA-analyse van de Neanderthaler Krings M et al. (1997) Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell 90: 19-30 DNA isolatie uit bot van Neanderthal specimen DNA-analyse van 379 bp van een mtdna-regio Vergelijking met 2051 menselijke sequenties en 59 chimpansee sequenties
mtdna Neanderthaler Neanderthaler Mens- Mens Mens-Neanderthaler Mens-Chimpansee Afrikaanse & niet-afrikaanse populaties Afrikaanse populaties MRCA is 550-690 duizend jaar geleden
Mitochondrial Eve s Boyfriend Neanderthals Mitochondrial Eve
Bedenkingen Besluit: Neanderthalers en de moderne mens waren geen leden van dezelfde populatiegroep Resultaten zijn gebaseerd op mtdna maternale component
Andere Neanderthalers De resultaten van ancient DNA analyse van Homo neanderthalensis bevestigen een OOA hypothese met vervanging van bestaande Homo-soorten in andere continenten Ovchinnikov IV et al. (2000) Molecular analysis of Neanderthal DNA from the northern Caucasus. Nature 404: 490-493 Krings. M et al. (2000) A view of Neanderthal genetic diversity. Nature Genetics 26: 144-146 Neanderthaler Moderne mens Croatia (Vindija) Caucasus (Mezmaiskaya) Germany (Neanderthal) Africans & non-africans Afrikans Afrikans
Whole genome sequencing Green RE et al. (2006) Analysis of one million basepairs of Neanderthal DNA. Nature 444: 330-336. Noonan J et al. (2006) Sequence and analysis of Neanderthal genomic DNA. Science 314: 1113-1118.
30% van de genetische variatie in het genoom van de Neanderthaler zou afkomstig kunnen zijn van Homo sapiens! Start van een genoom project voor de Neanderthaler!
Missing links? Ontdekking van Homo floresiensis de Hobbits 30 jarige vrouw van 1 m 18.000 jaar geleden Kleine gestalte wegens genetische isolatie met adaptatie aan de omgevingsfactoren (dichte jungle) Island dwarfing Brown P et al. (2004) A new smallbody hominin from the late Pleistocene Flores, Indonesia. Nature 431: 1055-61
Afstammeling van Homo erectus?
Homo floresiensis = Homo sapiens? Vondst van nieuwe fossielen van H. floresiensis Fossielen vertonen geen aanwezigheid van een kin unieke eigenschap van H. sapiens Bevestiging dat H. floresensis klein was (1 m) met lange armen ~ Australopithecus Morwood MJ et al. (2005) Further evidence of smallbodied hominins from the late Pleistocene of Flores, Indonesia. Nature 437: 1012-17
This is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning. Speech given by Winston Churchill at the Lord Mayor s Luncheon, Mansion House, London (November 10 th, 1942)