PRIMAIRE HPV-SCREENING

PRIMAIRE HPV-SCREENING niet of, maar wanneer Kristof Cokelaere 20-3-2013 Gynecologen stafvergadering JYZ

Quinn M et al. BMJ 1999;318:904

2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011 nov 15

2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011 nov 15

PAP (CYTOLOGIE SCREENING) Lage sensitiviteit voor CIN3 (50-75%) -> frekwent screenen LBC/automated screening (>90%) Probleem ivm detectie van adenocarcinoma Hoge specificiteit voor CIN3 Minder overdiagnostiek (colposcopie, biopsie, ) en overtreatment (conisatie) Variabel Mensenwerk (vermoeidheid, opleiding, ) Arbeidsintensief tijdsaspect

CERVICAL CANCER SCREENING IN BELGIUM Opportunistic (= non-organised) screening Estimated number of cervical cancer cases prevented by screening: 1.400 Screening coverage (2006): 61% (25-64 yrs) Number of cervical smears (2008): 1.365.637 (ratio to mid-year target population = 1.15) 15) Sources: Belgian Cancer Registry (2011); ISP-WIV report 2010; RIZIV

USE OF CERVICAL CYTOLOGY, BY AGE GROUP (BELGIUM, 2004-6) 1.4 # smears/# women ratio Coverage, 3 year interval 1.2 1.8.6.4.2 0 10 20 30 40 50 60 70 Age Arbyn, Simoens, Fabri, IPH Epi Report 2011

Use of cervical cytology: # examinations & costs/year (Belgium 1983-2011) 9 Arbyn, Simoens, Fabri, IPH Epi Report 2011

COLPOSCOPY USE (BELGIUM, 2002-06) 06) Tremendous overuse of colposcopy: 1 colpo per 3 Paps Expected use should be <~ 1 colpo per 30 Paps Colpo in BE is cheap (11 ) vs 200-300 in US/UK 10 Arbyn, Simoens, Fabri, IPH Epi Report 2011

Standardised rate of mortality and incidence of cervical cancer Romania Bulgaria Latvia Lithuania Poland Hungary Slovakia Estonia Czech Republic Portugal Slovenia Ireland Belgium Denmark Austria Germany United Kingdom Spain Luxembourg Malta Sweden France Cyprus The Netherlands Italy Greece Finland Mortality Incidence 0 5 10 15 20 25 30 Cases, deaths / 100 000 women years EU, 2008 (world age-standardised, per 100,000000 womenyears) BE: incidence:9.4 mortality: 2.7 NL: incidence:5.4 mortality: 1.5 Arbyn, Ann Oncol 2011

Current incidence of cervical cancer, by age (2006) * Source: Belgian & Dutch Cancer Registries * 85 years age group

Mortality trend (cervical cancer, corrected for inaccuracy in cause-of-death certification, world-age standardised) BelgiumNLTrendMortalicyCVX.xls Arbyn, Eur J Cancer 2009

VERBETERPUNTEN Hogere dekkingsgraad (80% ipv 60%) Finland 93%, Zweden 82%, Duitsland 80%, Nederland 77% Betere risicostratificatie Kostenrationalisatie

HOE SCREENEN? Conventional pap test Liquid based cytology Automated screening HPV testing

BELANG VAN HPV IN CX CA

Koilocyten opgevuld met mature HPV capsiden

HPV FACT SHEET Prevalentie U.S.: 11% (30-34yrs) to 2,3% (60-64 yrs) België: 15% (30-34 yrs) to 7% (60-64 yrs) HPV 16/18!!! bij invasief i CxCaC Wereldwijd en in België

HPV FACT SHEET Een enkele Hr HPV test voorspelt risico op CIN3 over een periode van 18 jaar (Castle ea, JCO jul 2012) HrHPV negatief: lager risico dan cytologie negatief (0,9% vs 1,27%) HPV16/18 positief: risico op CIN3 binnen 2 jaar = LSIL Reactivatie HPV in menopauze? (Gravitt ea. J Infect Dis. (2013) 207 (2): 272-280) Cohortstudies suggereren reactivatie van HPV types bij baby-boomende postmenopauzalen T k t th d t i th ibilit th t ti ti i k i d 50 d t ib t t Taken together, our data raise the possibility that reactivation risk may increase around age 50 years and contribute to a larger fraction of HPV detection at older ages, compared with new acquisition.

Absolute risks of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN3) or worse after infection with different high-risk human papillomavirus (HPV) types in women with normal cytological findings at baseline. Absoluut risico op ontwikkeling van CIN3+ binnen 12 jaar na 1 malige detectie van HPV (cytologie negatief) HPV 16: 26,7% Persistentie HPV16 (2jr): 47,8% HPV 18: 19,1% 1% HPV 31: 14,3% HPV 33: 19,9% Andere Hr HPV types: 6% HrHPV negatief: 3% Kjær S K et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2010;jnci.djq356

MOGELIJKE ROL VAN HPV BIJ SCREENING Triage van laaggradige letsels Test of cure na behandeld hooggradig letsel Primaire HPV screening

HYPOTHESEN IVM PRIMAIRE HPV SCREENING voordelen Hogere sensitiviteit Vroegere detectie CIN3+ Preventie van inv. Cx Ca Hogere NPV: langer screeningsinterval (3/5/8?) Mogelijkheid tot selftesting Automatisatie objectiever nadelen Lagere specificiteit Overdiagnostiek (colposcopie) Overtreatment (conisatie) Kosten-effectief? Langer screeningsinterval Compliance? Vals negatieve HrHPV test?

VERBETERPUNTEN: QUID PRIMAIRE HPV SCREENING? Hogere dekkingsgraad Zelftest Hogere sensitiviteit singuliere test Automatisatie/centralisatie Betere risicostratificatie Hogere NPV: langer screeningsinterval (5/8 jr?) Aanvullende testen (genotypering, mrna, ) mogelijk Lagere specificiteit! it it! Te combineren met aanvullende cytologie als triage test Kostenrationalisatie Langer screeningsinterval Kosteneffectiviteit (de Kok et al, BMJ 2012;344:e670 )

RANDOMISED CONTROLLED TRIALS Primary HPV screening Phase II NTCC trial (Italy) HPV + cytology co-testing Swedescreen (Sweden) POBASCAM (the Netherlands) ARTISTIC (the UK) Phase I NTCC trial (Italy) Cytology + HPV-triage ( reflex HPV testing ) ALTS trial (the US) HPV + cytology-triage ( reflex cytology ) Finnish screening programme trial (Finland, 2011) HPV FOCAL trial (Canada, 2012-2014) Karolinska Institut (Zweden, start jan 2012)

TRIAL RESULTATEN Vroegere detectie van CIN3+ (lead time gain) Tot 50% meer CIN3+ in screeningsronde 1 Tot 50% minder CIN3+ in screeningsronde 2 Hogere cumulatieve CIN2 detectie over 2 screeningsronden samen HPV/cyto co-testing is niet significant beter dan HPV testing

TRIALS COMMENTAREN (USPSTF(US), IQWIG (D), CTFPHC(C), ) Methodologische problemen Verschillende colposcopie-indicatiestelling Onvolledige rapportering resultaten LBC? Automated screening? Overdiagnostiek/overtreatment Colposcopie-ratio gestegen/niet vermeld Toegenomen CIN2 detectie Wat met HPV+/cyto-? Geen/onvoldoende info over effect op CxCa incidentie en mortaliteit (ipv CIN2/3)

TRIALS COMMENTAREN Potential overtreatment of more screen-detected (but mostly regressing) CIN2+ lesions (progression to CxCa = 5%) 8 additional CIN2/CIN3 cases would have to be treated to prevent 1 cancer case (modelling by USPSTF based on POBASCAM trial results) A 2% loss of specificity (when testing 10.000 U.S. women) results in 200 additional women receiving unnecessary (and potential harmful) further testing or treatment (USPSTF report) Given the questionable value of colposcopy and histology for CIN2% (15% is downgraded) overtreatment numbers could even be higher

LETTER TO THE EDITOR: THE FAST AND THE PRUDENT lack of data on colposcopies needed is not relevant Recent reports from the FOCAL trial suggest they (colposcopy rates) are 1.7-fold higher In our view, requiring new RCTs with cancer incidence as the endpoint to compare with cytology is unreasonable, unsustainable and, given the time- frame of acquiring evidence, also unethical The benefit of earlier detection might be considered more robust with a demonstrated reduction in cancer 1B+ incidence Guglielmo, Chris, Jack, Paolo, Julian, Nereo, Joakim (authors of European RCTs on HPV testing) Evelyn, Kimberley, Michelle, Jennifer, Caitlyn, Brittany (authors of USPSTF Evidence report on cervical cancer screening 2012)

ANTWOORD OP DE COMMENTAREN (O.M. DR. ARBYN(B)) pooling van de trial resultaten toont daling incidentie CxCA over 2 en 3 ronden (3-5 jaar) Beste strategie wordt HPV + cytologie-triage ( reflex cytologie ); te verwachten colposcopie-ratio is equivalent aan huidige situatie Verdere risico-stratificatie: HPV+/cyto-: genotypering (vnl 16/18)? HPV+/cyto borderline: biomarkers vb p16/ki67

HPV + CYTOLOGIE TRIAGE ( REFLEX CYTOLOGIE ) RCT s in Finland en Canada (FOCAL trial) Preliminaire resultaten (2013) suggereren hogere NPV én PPV Hogere detectie adenocarcinoma Hogere colposcopieratio (1.7 in FOCAL trial 1 ste ronde) Uitmiddeling te verwachten in 2 de ronde Interpretatie cytologie ikv positieve HPV? Benoy ea, Am J Obstet Gynecol 2011: prior knowledge of HPV status improves detection of CIN2+

RISICOSTRATIFICATIE (1-2-3) Drietrapsraket: 1. HPV screening 2. Cytologie triage 3. Aanvullende test (bij HPV+/cyto- of HPV+/ASCUS) 1. Genotypering HPV16/18 >> andere Hr HPV types HPV persistentie ti (vnl 16) >> risico i 2. Biomarkers Immunokleuringen zoals P16/KI67 op cytologiestalen 3. Andere Viral load, mrna,

INTRODUCTIE 1 HPV SCREENING IN CERVIX SCREENING GUIDELINES? US (2012): cotesting (HPV+cyto) >30jr Primaire HPV screening nog niet toe te passen Canada (2013): cytologie + HPV triage Nog onvoldoende data voor primaire HPV screening Ontario (2012): primaire HPV screening first choice >30jr European guidelines (2013, aangekondigd): primaire HPV screening first choice >30jr

IMPLEMENTATIE 1 HPV SCREENING IN HET BELEID? U.K.: pilootproject in 5 sites gestart (2012, NHS) 4 jaar evaluatie (met colp/histo resultaten) 1 jaar implementatiebeslissing 2 jaar volledige uitrol Nederland: 2010: advies gezondheidsraad primaire HPV screening 2011: Ministriële princiepsbeslissing: Uitvoeringstoets BVO 2012-2014: Uitvoeringstoets BVO (verschillende werkgroepen) 2014-2016: uitbesteding+ implementatie

België: 2010 opstart Cervibase (kankerregister) 06/2011 Advies Vlaamse werkgroep bevolkingsonderzoek aan de Vlaamse bevoegde Minister: Uitrol call/recall systeem vanaf 2013 Screeningsinterval 1x/3 jaar Overleg met RIZIV ivm verlagen financiële drempels Cytologiescreening, maar evtl. snelle switch naar HPV screening

In de adviesvraag wordt het bevolkingsonderzoek georganiseerd op basis van cytologie screening (met HPV triage voor atypische cytologie). Er is recent nieuwe evidentie beschikbaar voor het organiseren van een bevolkingsonderzoek met HPV screening (en triage op basis van cytologie voor HPV positieve vrouwen). De evidentie toont een aantal voordelen van HPV screening aan, maar er zijn ook nadelen en organisatorische onduidelijkheden. HPV screening vergt o.a. een goed georganiseerd bevolkingsonderzoek en dito registratie. Dit is in Vlaanderen nog niet gerealiseerd. De werkgroep vindt dthtd het daarom aangewezen om in eerste instantie ti een kwaliteitsvol l bevolkingsonderzoek te organiseren op basis van cytologie screening en het cytohisto pathologieregister. Van bij de aanvang moet de mogelijkheid voorzien worden om in de toekomst, o.a. als er meer ervaring is met HPV screening in andere landen met een goed georganiseerd programma, een overschakeling naar HPV test als screeningsinstrument mogelijk te maken. Advies nr 11 04 dd 10/06/2011 Vlaamse Werkgroep Bevolkingsonderzoek http://www.zorg en gezondheid.be/uploadedfiles/nlsite_v2/beleid/bvo%20bhk%20adviesvraag%2020110709%20def.pdf

BS 30/10/2012 Ministerieel besluit tot oprichting van de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek de heer Arbyn Marc; Mevr. Boucquiau Anne; de heer Cuvelier Claude; de heer De Clerck Erwin; de heer Goddeeris Paul; Mevr. Haelens Annemie; de heer Martens Patrick; Mevr. Moestermans Herlindis;de heer Smeets Frank; de heer Van Limbergen Erik; de heer Weyers Steven; Mevr. Rummens Elise; Mevr. Willems Sara. BS 25/02/2013: Koninklijk Besluit Screening terugbetaald 1x/ 3jaar Geen remgeld meer Geen herhalingsuitstrijk obv slechte kwaliteit..wanneer de kwaliteit van het uitstrijkje geen correct cytopathologisch onderzoek toelaat, mogen de verstrekkingen geen tweede keer aangerekend worden, noch aan de verplichte zorgverzekering, noch aan de patiënte 2013 uitrol bevolkingsonderzoek? https://www.bevolkingsonderzoek.be/baarmoederhalskanker/uitnodiging

IEPER? LBC sinds 2000 Automated screening (Imager) sinds 2008 Ondertussen 10 deelnemende labo s (Kortrijk, Brugge, Knokke, Bonheiden, UZA, labo Cytopat, Vilvoorde, Roeselare, Aalst (ASZ), Ieper) HrHPV triage test sinds 2006 (in Ieper) Switch naar HPV full genotypering sinds 2009 Belang van 16/18 + typespecific persistentie Genotypering voor Brugge, Vilvoorde, labo Cytopat, UZA ISO 15189 accreditatie (labo-norm) Validatie van cobas4800 HPV 16/18 gestart in 2013 Automatisatie Voorbereiding op mogelijke primaire HPV screening

CONCLUSIE? 1 HPV screening = samenspel wetenschap-industrie-politiek wetenschap: publicaties, fondsen, prestige Industrie: geldgewin Politiek: kostenrationalisatie Disclosed potential conflicts of interest MA: Travel Grants (GlaxoSmithKline) PS: Research Grants (Digene Corporation, Roche) CJLM: Consultant (Digene Corporation, GlaxoSmithKline) JD: Consultant (Merck and Co., Inc., Sanofi PasteurMSD) Complexe materie, met nog altijd meer vragen dan antwoorden Welke HPV testen? enkel gevalideerde/commerciële testen (geen in-house testen) Screeningsprotocol? Risicostratificatie? Compliance met verlengd screeningsinterval? i

CONCLUSIE Primaire HPV screening is nu al meer dan een hypothetische mogelijkheid rethinking cervical cancer screening D. Van Niekerk et al. J Obstet Gynaecol Can 2012;34(5):411 412412 Primaire HPV screening zal naar alle waarschijnlijkheid worden geimplementeerd, ook in België g j j g p, g (2017-2019?)