Verslag van de 654 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 20 december 2007 te Utrecht

Verslag van de 654 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 20 december 2007 te Utrecht 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslag 1.3.a Concept verslag 651 e Collegevergadering 1.3.b Concept verslag 652 e Collegevergadering 1.3.c Actiepuntenlijst Collegevergadering 1.4 Mededelingen 1.5 Algemeen 1.5.a Onderzoekscommissie 1.6 Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie Geen bezwaarschriften geagendeerd. 3 Geneesmiddelenbewaking 3.a Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking 3.b PhVWP-verslag 10 december 2007 3.c Lareb kwartaalbericht 4 e kwartaal 2007 3.d Veiligheid van parabenen 3.e Inhibin 3.f Isotretinoïne, onderzoek zwangerschapspreventieprogramma 3.g Prexige Besluit voor Schorsing handelsvergunning 4.1 Europees/algemeen 4.1.a Guideline nicotine NL = rapporteur 4.2 Europees/producten (NL=(co)rapp of NL=RMS) 4.2.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC H01A = Anterior pituitary lobe hormones and analogues in de Centrale Procedure 4.2.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC N06A = Antidepressants in de Centrale Procedure 4.2.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC N06D = Anti dementia drugs in de Decentrale Procedure 4.3 Europees/producten (overigen) 4.3.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC C10A = Lipid modifying agents, plain in de Wederzijdse Erkenning Procedure 5.1 Nationaal/algemeen Geen onderwerpen geagendeerd

5.2 Nationaal/producten 5.2.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product waarvoor nog geen ATC is toegekend 5.2.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product waarvoor nog geen ATC is toegekend 6 Adviezen 7 Verslagen voor intern gebruik 8 Agenda s 9 Rondvraag 10 Sluiting

654 e Collegevergadering Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens voorzitter Prof. dr. J.T. van Dissel Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. C. Neef Dr. M.F. Peeters Prof. dr. J.M. van Ree Drs. C.H.F. Rosmalen Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Mw. drs. A.G. Kruger-Peters R. de Haan Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Dr. R.T.W. Meijer Prof. dr. P.A. de Graeff Drs. F.W. Weijers Mr. D.S. Slijkerman Dr. W.F. van der Giesen Mw. drs. B. van Elk B. Klijn Farmacotherapeutische groep I Mw. dr. R. van Westrhenen Mw. dr. V. Stoyanova Mw. drs. L. Zuurman Mw. dr. E.J. Rook Dr. A.J.A. Elferink Mw. drs. E. Verbeek Mw. dr. T.D. Wohlfarth Farmacotherapeutische groep II Dr. J.L. Hillege Mw. drs. N.A.H. Visser Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. A.J. Croockewit Drs. L.G.M. Bongers Farmacotherapeutische groep IV Dr. J.P.T. Span Mw. dr. A.C.G. Voordouw Mw. dr. A.M.G. Pasmooij Drs. J. Robben Drs. S.H. Ebbinge Mw. drs. C.W.T. Gopie Drs. E. Hergarden Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Geneesmiddelenbewaking Mw. drs. S.W.A. Scherpenisse Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. drs. C. van Noord Mw. drs. A.K. Mantel Lareb Dr. A.C. van Grootheest Dr. E.P. van Puijenbroek Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) BMT 1 KCF 2 Dr. H. Ovelgönne Mw. drs. D.A. van Riet-Nales Dr. J.W. van der Laan Mw. drs. K. Abbink-Wiersum Voor het verslag: Mw. R. Tóth 1 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie 2 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten

Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 654 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en heet de aanwezigen van harte welkom. Een speciaal woord van welkom geldt Marjon Pasmooij die voor de eerste keer bij de vergadering aanwezig is. Conflicts of Interest Geen van de aanwezigen meldt een Conflict of Interest. Agendapunt 1.1a Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda Aangezien de buitenlandse rapporten nog niet binnen zijn voor de twee producten onder punten 4.3.b en 4.3.c worden deze van de agenda verwijderd. De agenda wordt verder gehandhaafd zoals voorgesteld. VERTROUWELIJK Concept verslag 651 e Collegevergadering Agendapunt 1.3a VERTROUWELIJK Concept verslag 652 e Collegevergadering Agendapunt 1.3b VERTROUWELIJK Actiepuntenlijst Collegevergadering Agendapunt 1.3c

Agendapunt 1.4 Mededelingen Afwezig met bericht zijn de Collegeleden Smits en Taminiau. De heer Van Grootheest wordt gefeliciteerd met zijn onlangs bekend geworden benoeming tot hoogleraar in Groningen. De heer Van Ree wordt bedankt voor de grote betrokkenheid van het College bij elk symposium dat georganiseerd wordt. De voorzitter raadt iedereen aan om het stuk te lezen van afgelopen weekend waarin de heer Van Ree prominent de 100 jaar farmacologie aankondigt, en om met alle activiteiten mee te doen. Het CBG zal in de week van 24 december t/m 28 december gesloten zijn. De nieuwjaarsreceptie op 8 januari in Den Haag zal gebruikt worden om officieel afscheid te nemen van mevr. Münninghoff. Op 24 januari is de industrie uitgenodigd in het Convention Center (vroeger Congresgebouw) in Den Haag voor informatie over de toekomstige indiening van dossiers via een web-based applicatie.

VERTROUWELIJK Onderzoekscommissie Agendapunt 1.5a Agendapunt 1.6 Persberichten Geen persberichten geagendeerd. Agendapunt 2 VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Bezwaarschriftencommissie Geen bezwaarschriften geagendeerd.

Agendapunt 3.a Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking Bijwerkingen van Avastin - Lucentis Over het off-label gebruik van Avastin bij Macula degeneratie zijn meldingen ontvangen bij Lareb onder voorwaarde van absolute geheimhouding voor wat betreft de bron. Avastin is geregistreerd voor de behandeling van borst- en darmkanker. Het wordt gereed gemaakt voor een andere toedieningsroute (door IGZ benoemd als het manipuleren van een bestaand product voor het gereed maken van een andere toedieningsvorm) in apotheken, zodat het gebruikt kan worden voor toediening in het oog. Lareb meldt dat een aantal gevallen van uveitis is opgetreden. In samenspraak met IGZ wordt op dit moment nagegaan wat er precies gebeurt. Aangegeven wordt dat in het Oogziekenhuis in Rotterdam ook op deze manier wordt gewerkt, maar dat de incidentie van het optreden van uveitis vele malen lager is. Dit zou er op kunnen duiden dat het te maken heeft met de wijze waarop het product gereed gemaakt wordt voor toediening. Inmiddels is via IGZ contact opgenomen met de vereniging voor Oogheelkunde, als mede met de ziekenhuisapothekers die betrokken zijn bij het gereedmaken voor toediening van het product. Aangegeven wordt dat bij de vereniging voor Oogheelkunde men al op de hoogte is van deze problematiek. De keuze tussen Avastin en Lucentis is een onderwerp dat ter discussie staat binnen de vereniging. De bijwerkingen rondom Avastin is geen typisch Nederlands probleem, maar komt ook in veel andere Europese lidstaten voor. Het is ook meerdere keren besproken in de PhVWP. Een onlangs verschenen rapport van onze Deense collega s concludeert voorlopig dat het niet uitmaakt welk middel wordt ingespoten. De bijwerking zou toegeschreven kunnen worden aan het middel, en niet aan het manipuleren. In de januarivergadering zal hierover verder worden gesproken in de PhVWP, en daarna terug gerapporteerd worden aan het College.

Tussenrapportage Lareb Intensive Monitoring Het project is van start gegaan in augustus 2007 met het volgen van Lyrica voor pregabaline. Bij de eerste uitgifte van Lyrica krijgen patiënten in de apotheek een instructie mee over het onderzoek. De patiënten krijgen per e-mail, na twee weken, na zes weken en drie maanden, een enquête toegezonden, die ze via het internet kunnen invullen. Op dit moment zijn er meer dan 1300 patiënten die meedoen met het onderzoek van pregabaline. Later is ook gestart met de duloxetine. Daar doen op dit moment ook wat minder patiënten aan mee. Opvallend is dat de instroom van patiënten vrij constant is. Elke maand worden zonder problemen zo n 70 tot 80 patiënten ingesloten. De eerste resultaten geven aan dat ongeveer 60% van de patiënten een bijwerking meldt op de elektronische enquêtes. Veel van die bijwerkingen worden door patiënten ervaren, maar dit is veelal geen reden tot het stoppen van het gebruik van het geneesmiddel. Wat betreft pregabaline worden vooral klachten op het centrale zenuwstelsel en maagdarmklachten gemeld, in het bijzonder duizeligheid en evenwichtstoornissen. Deze bijwerkingen zijn ook bekend uit de SPC-tekst. Het pregabaline-onderzoek zal doorlopen tot februari van het volgend jaar. De laatste patiënt zal dan geïncludeerd worden, en de verwachting is dat de laatste enquête wordt verstuurd een half jaar na data zodat dan ook de uiteindelijke resultaten van het onderzoek bekend worden gemaakt. Daarnaast wordt vanaf februari 2008 gestart met het volgen van de bijwerkingen van een grote groep diabetesmiddelen. Voordat met het diabetes-project gestart wordt zullen een aantal publicaties komen in de vakbladen, het Pharmaceutisch Weekblad, maar ook aan Huisarts en Wetenschap wordt gedacht. In samenwerking met de diabetespatiëntenvereniging zal er voor gezorgd worden dat ook de patiënten goed worden voorgelicht. De uiteindelijke gegevens zullen aan het College gerapporteerd worden, en zeker ook gepubliceerd worden. Naar voren wordt gebracht of er een apart analyseplan is omtrent het omgaan met alle bijwerkingen? Aangezien deze methode misschien meer meldingen van bijwerkingen oplevert, en daarmee een stortvloed van gegevens. Ter verduidelijking wordt gesteld dat elke bijwerking die binnenkomt wordt bekeken en in de analyse wordt meegenomen. Ernstige bijwerkingen die voldoen aan de internationaal geaccepteerde criteria van ernstige bijwerkingen worden automatisch doorgegeven aan het algemene Lareb-systeem. De meldingen zullen periodiek bekeken worden. Dit is in overeenstemming met de normale gang van zaken. Daarnaast zullen van de bijwerkingen periodieke rapportages gemaakt worden. Als in deze bijwerkingen-rapportage iets bijzonders naar voren komt, wordt dit doorgegeven aan de betrokken instanties, zijnde het College en de registratiehouder. Is er niet te veel selectie opgetreden, minder dan 5% van die mensen op die geneesmiddelen zit erin? Hoe zien de patiënten eruit die er aan meedoen ten opzichte van de gemiddelde patiënt? Het is zeker de bedoeling dat gekeken wordt naar de participatie van patiënten die meedoen, onder andere de karakteristieken van de mensen die al dan niet mee doen aan het onderzoek, de wijze waarop de data verzameld wordt, en daarmee gepaard gaande de waarde van de data. Echter, op dit moment wordt het meest gefocust op het proces van detectie van mogelijke nieuwe bijwerkingen waarbij er van uit wordt gegaan dat op het moment dat er wat optreedt heel snel een signaal afgegeven kan worden. Vragen waarop gefocust wordt die te maken hebben met de validiteit van het systeem zijn: Geeft het eerder informatie die je anders niet krijgt? Vult het leemtes op in het systeem zoals het nu is? Aangegeven wordt dat het getal van 5% niet imponerend is, maar dat het enthousiasme vooral geldt voor het feit dat het systeem werkt.

Agendapunt 3.b Verslag Pharmacovigilance Working Party 10 december 2007 Voor Tysabri zijn een aantal meldingen geweest, uit een apart introductieprogramma in de Verenigde Staten, van overlijden. De kwaliteit van de meldingen was zo slecht dat er geen harde conclusies konden worden getrokken. Er is besloten om een inspectie uit te voeren van de Pharmacovigilancesystemen. Opgemerkt wordt dat de gevallen te maken kunnen hebben met geïmmobiliseerde patiënten, en dat dit mogelijk de doden ook verklaart. Bij Alemtuzumab Mabcampath komt een Direct Health Care Professional communication in januari om de voorschrijvers te attenderen op de problemen die zijn geconstateerd bij gecombineerd of achtereenvolgens gebruik van Mabcampath na fludarabine en rituximab. Opgemerkt wordt dat het van belang is om in de EPAR informatie te verschaffen over de immunosuppressie. In de 30-dagen durende apenstudies voor Mabcampath werd geen immunosuppressie aangetoond, terwijl in de 9-maanden durende apenstudies voor abatacept wel evidentie voor immunosuppressie aanwezig was. Bij de bifosfonaten zullen de betreffende firma s worden gevraagd een aantal vragen te beantwoorden over het voorkomen van atriumfibrilleren en kaaknecrose. Als belangrijke conclusie van de PhVWP wordt aangegeven dat Pramixopexole en dergelijke verbindingen de kans op een melanoom niet verhogen. Naar aanleiding van een langdurige discussie over Champix en suïcidale ideeën is besloten om een tekst op te nemen die vergelijkbaar is met Zyban, zodat geen verschillende teksten ontstaan voor vergelijkbare producten. In de SAG Diagnostics is een discussie geweest over de gadoliniumbevattende contrastmiddelen. Hier is uitgekomen dat voor de hele groep een contra-indicatie nierinsufficiëntie niet nodig is. Voor de groep van vasofist, kan worden volstaan met een waarschuwing. Deze waarschuwing is al aanwezig in de teksten. In januari zal gekeken worden of naar aanleiding van het advies van de SAG nog voor andere producten een SPC-wijziging nodig is. Naar aanleiding van de voortdurende studie over het risico op community acquired pneumonia wordt gevraagd of in de tekst van de H 2 -receptor antagonisten komt te staan of je een toegenomen kans hebt om pneumonie te krijgen vergeleken met als je stopt. Dit zal niet het geval zijn. In de tekst komt te staan dat je een verhoogd risico hebt tijdens het gebruik op pneumonie. Aangegeven wordt dat dit vreemd is, omdat dit niet is onderzocht in de studie. De voorzitter meldt dat de Nederlandse delegatie verwoede pogingen gedaan heeft om dit te nuanceren, maar dat dit punt voor een aantal landen erg belangrijk was. Vanwege de ernstige bijwerkingen van Modafinil wordt gevraagd hoe de communicatie hierover zal gaan. Met Engeland is afgesproken dat zijn het initiatief zullen nemen en de firma zullen benaderen om dan te komen tot een in Europa gecoördineerde actie, waaronder juiste timing van persberichten en het uitsturen van DHPC.

Agendapunt 3.c Lareb kwartaalbericht 4 e kwartaal 2007 De voorzitter wordt bedankt voor de felicitaties aan dhr. Van Grootheest voor de benoeming als hoogleraar. De inaugurele rede zal plaatsvinden op 8 april 2008 in Groningen. Dit kwartaalbericht zal de laatste papieren versie zijn. Wanneer een papieren versie de voorkeur verdient, dient dit geïnformeerd te worden en zal een papieren versie toegestuurd worden. (Naschrift: dit berustte op een misverstand. Zowel de papieren versie als de elektronische versie worden door het CBG gewaardeerd. Beide wijzen van rapportage blijven gehandhaafd. Dit is inmiddels besproken met Lareb) Inhoudelijke opmerkingen worden gemaakt over de datum van de SPC die geraadpleegd is, om te voorkomen dat er een beeld ontstaat dat bij het Lareb met oude gegevens wordt gewerkt. Hierbij worden de volgende producten aangehaald Fluorescein (28 september wijziging, 11 september laatst geraadpleegd) en Leflunomide (update van 26 januari is pas 27 november of de website geplaatst dus daar kon niet eerder kennis van worden genomen). Een update van pioglitazone is gegeven op verzoek van het College naar aanleiding van de bespreking bij rosiglitazone. Deze update levert niet veel nieuwe informatie op. Opgemerkt wordt dat het logisch is dat er minder meldingen zijn voor pioglitazone, omdat het vooralsnog ook minder gebruikt wordt. Waarom waren er maar weinig meldingen van overlijden van de industrie bij Leflunomide? Aangegeven wordt dat het een kwestie van cultuur is. In sommige landen wordt alles bij de firma gemeld, zoals Amerika en Duitsland. Daarentegen wordt in andere landen, zoals Frankrijk en Nederland, juist weinig bij de industrie gemeld. In Nederland gaat relatief veel via Lareb. Tussen landen is ook een verschil in het aantal meldingen dat gedaan wordt. Complimenten worden gemaakt over de weergave van de discussie en het duidelijke advies in het stuk inhaled fluticasone en haematoom. Het enige wat gemist werd, was de reden dat deze analyse gedaan was. Hierop zal de volgende keer zeker gelet worden. In het kort wordt verteld hoe het gaat als een melding binnenkomt. Elke melding wordt stuk voor stuk bekeken bij Lareb, en er wordt gekeken wat een mogelijk mechanisme achter de gemelde bijwerking zou kunnen zijn. SPC s of EPAR s worden geraadpleegd. Als een discrepantie wordt ontdekt die belangrijk zou zijn voor het College, wordt dit op een aparte lijst geplaatst en periodiek bekeken. In een vergadering met een aantal beoordelaars wordt dan besloten welke signalen naar het College worden gezonden. Belangrijk zijn zoal het ontbreken van informatie in de SPC-tekst en een New Chemical Entity (NCE) waarin Nederland een bijzondere verantwoordelijkheid heeft, hetzij nationaal hetzij Europees. Uitgesproken wordt dat wellicht het College zich erover moet buigen wat voor informatie zij op prijs zou stellen van Lareb. Lareb krijgt elk jaar een opdrachtbrief namens het agentschap waarin een aantal zaken heel expliciet wordt benoemd waar extra aandacht aan besteed zou moeten worden. De overwegingen van het College zouden daar een mooie aanvulling op kunnen zijn. Deze brief zal in de nieuwe wet moeten komen van het College en niet van het agentschap. De voorzitter beslist dat de reeds verstuurde opdrachtbrief toegevoegd zal worden aan de stukken van de komende Collegevergadering waarover dan opmerkingen kunnen worden gemaakt Volgend jaar zal de opdrachtbrief ter goedkeuring voorgelegd worden aan het College.

Agendapunt 3.d Veiligheid van parabenen De parabenen zijn een onderwerp van discussie geweest in de Safety Working Party (SWP) van mei en september, met name in de septembervergadering naar aanleiding van een Frans rapport. Er is een aantal verschillende parabenen: ethyl-, methyl-, propyl- en butyl-paraben. In dierexperimenteel onderzoek lijken vooral propyl- en butyl-paraben problemen te geven met betrekking tot de testiculaire toxiciteit. Frankrijk heeft daaruit de conclusie getrokken dat het toegestane niveau verlaagd dient te worden voor propyl- en butyl-paraben. In Frankrijk worden voornamelijk methyl- en propyl-paraben gebruikt. Het is niet bekend wat voor beleid de Franse autoriteiten voeren voor de bestaande geneesmiddelen die propyl-paraben bevatten. De AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) heeft een onderzoek voorgesteld om dit verder uit te werken. Frankrijk heeft het probleem ook aangekaart in Brussel. De Voeding- & Waren Autoriteit (VWA) is niet van dit probleem op de hoogte. In Nederland wordt al voornamelijk methyl-paraben verwerkt in de preparaten van de ziekenhuisapothekers. Voorgesteld wordt om propyl- en butyl-paraben te verbieden in farmaceutische preparaten, omdat ze schadelijker worden geacht dan ethyl- en methyl-paraben. Aangegeven wordt dat parabenen op grote schaal worden gebruikt als conserveermiddel in voedsel en dat afstemming hierover met de VWA logisch zou zijn voordat besluiten genomen worden. Het voedsel zou een grotere bron zijn waardoor je parabenen binnenkrijgt. Daar tegenover staat dat het College haar eigen verantwoordelijkheid heeft in de afweging van de veiligheid van geneesmiddelen, onafhankelijk van de VWA. Een andere mogelijkheid is, zoals het Franse beleid, om de toegestane limiet te verlagen. De voorzitter stelt vast dat er een verschil is in risico van de verschillende parabenen. Besloten wordt om te kijken welk soort parabenen aanwezig zijn in de preparaten die zijn goedgekeurd voordat een beslissing wordt genomen.

Agendapunt 3.e Inhibin In januari is Inhibin (werkzaam bestanddeel hydrokinine) in het College besproken naar aanleiding van meldingen bij de FDA over ernstige bijwerkingen voor kinine. Een nieuwe benefit/risk-afweging is gemaakt in het klinisch rapport voor Inhibin. De vraag aan het College is wat er moet gebeuren met de status van dit geneesmiddel: UAD, UR of UA? In Frankrijk, Finland en Zweden zijn maatregelen genomen door het product uitsluitend receptplichtig te maken op basis van het signaal van de FDA. Aanwezigheid van leverfunctiestoornissen, nierfunctiestoornissen en boezemfibrilleren zou ervoor pleiten om het product de UR-status te geven. In het rapport komt onvoldoende naar voren wat de precieze problematiek is omtrent Inhibin. Daarnaast wekt het rapport verwarring op omtrent het verschil tussen hydrokinine en kinine. Lareb heeft niet dezelfde ernstige bijwerkingen voor hydrokinine gerapporteerd in Nederland, als door de FDA gesignaleerd voor kinine. Kinine geeft duidelijk ernstiger bijwerkingen dan hydrokinine, althans de hydrokinine zoals gerapporteerd door Lareb. Het College meent dat Inhibin veel gebruikt wordt, dus het aantal meldingen is gering, en komt niet overeen met het beeld dat geschetst wordt door de FDA. Wat wel bekend is dat er voor hydrokinine interactieproblemen zijn, problemen bij zwangerschap en grote problemen bij overdosering met hydrokinine. De weinige meldingen, 87 meldingen tot januari 2007, zouden niet voldoende wetenschappelijk bewijs leveren om maatregelen te nemen tegen dit product. Aangegeven wordt dat van hydrokinine niets bekend is over het metabolisme, de kinetiek en werking. Een complicatie is dat de bestaande SPC voor hydrokine bydefault is op basis van kinine, en er geen gegevens zijn voor hydrokinine. Als de SPC op kinine gebaseerd is, dient ook nagegaan te worden op basis waarvan voorzichtigheid geboden bij lever- en nierinsufficiëntie en bij boezemfibrilleren in de SPC is gekomen: op basis van hydrokinine of kinine? De voorzitter stelt vast dat door Geneesmiddelenbewaking het rapport zal worden aangepast, en getracht zal worden verwarring tussen hydrokinine en kinine in het aangepaste rapport te voorkomen. Het aangepaste rapport zal opnieuw voorgelegd worden aan het College.

Agendapunt 3.f Isotretinoïne, onderzoek zwangerschapspreventieprogramma Een korte presentatie wordt gegeven over het isotretinoïne onderzoekspreventieprogramma. Deze eindresultaten werden reeds gepresenteerd op het ISoP-congres van de International Society of Pharmacovigilance. In 2003 is het zwangerschapspreventieprogramma vastgesteld. Het educational program richt zich op de goede voorlichting van patiënten, voorschrijvers en apothekers. In het therapy managementgedeelte staat dat voor iedere verstrekking een negatieve zwangerschapstest moet zijn, en dat die zwangerschapstest ook onder medische behandeling afgenomen moet worden. Er dienen tenminste één, bij voorkeur twee effectieve vormen van anticonceptie gebruikt te worden. De verstrekkingsbeperkingen zijn maximaal 30 dagen voorschrift en een recept is maximaal 7 dagen geldig. De implementatie van het programma staat zowel binnen het College als internationaal nog ter discussie. Één van de problemen is dat naast de innovator ook generica op de markt zijn. De afdeling Geneesmiddelenbewaking heeft onderzocht hoe apothekers in Nederland met dit therapy management-gedeelte omgaan. Een korte vragenlijst werd ontworpen en naar de apothekers gestuurd. Binnen twee weken reageerden ruim 200 mensen. Net iets meer dan 5 à10% van de apothekers leven de verstrekkersbeperkingen na, verstrekken informatie aan de patiënt en gaan na bij elke verstrekking in hoeverre de zwangerschapstest negatief is én er anticonceptie gebruikt wordt. De verstrekkersbepalingen alleen worden strikt nageleefd door 40% van de apotheken. Opvallend was dat bijna 75% aan gaf dat de arts gezien wordt als primair verantwoordelijke, terwijl 11 van de 150 dat daadwerkelijk met de voorschrijver hebben afgestemd. Aan de andere kant geeft ongeveer 60% aan dat ze wel enige rol voor zichzelf zien. Dit is een voorbeeld van hoe bestaande risk minimisation activities in de praktijk heel anders uitpakken dan de bedoeling was. Als positief wordt gezien dat het College dit soort programma s monitort. Het is belangrijk dat de industrie en het CBG een rol hebben in het scherp houden van voorschrijvers en afleveraars. In het kader van het Annex C project Template for EU Risk Management Plan (EU-RMP)(EMEA/192632/2006) worden er steeds meer risk minimisations vastgelegd op het moment van registratie. In het voorjaar zal er een workshop zijn waarbij gekeken zal worden hoe deze risk minimisation activities beter kunnen worden geïmplementeerd met als doel deze resultaten, zoals hier beschreven, voor het isotretinoïne programma te verbeteren. De voorzitter geeft aan dat het goed is dat het College van deze resultaten nog een keer uitgebreider kennis heeft genomen. In ieder geval voor de apothekers is dit zeer verontrustend en teleurstellend. Het College heeft het voornemen om binnen het overleg van de KNMP, gehouden in januari of februari, dit aan de orde te stellen. Gevraagd wordt of het bekend is of de Koninklijke Nederlandse Maatschappij voor Geneeskunde zijn artsen goed voorlicht over isotretinoïne? Dit is niet bekend. In de plannen voor isotretinoïne staat weinig over de specifieke verantwoordelijkheid, bijvoorbeeld voor de zwangerschapstest. Deze test moet onder medische supervisie gebeuren, maar er staat nergens dat de apotheken moeten checken dat dit gebeurd is. Aangegeven wordt dat vanuit de teratologie informatieservice de verantwoordelijkheid meer bij de artsen neer te leggen valt. Concluderend gaat het er om dat het een gebrek is aan informatie van beide kanten, en dat zowel arts als apotheker gezamenlijk hun verantwoordelijkheid dienen te nemen. Ook zou wellicht meer de nadruk gelegd dienen te worden op een sterkere rol van de fabrikant. Met het oog op de toekomst van andere risk minimisation plannen die eraan zitten te komen, is het belangrijk dat ook daadwerkelijk gecheckt wordt of plannen uitvoerbaar zijn en of ze ook zo uitgevoerd worden. Dit onderzoek, ondanks de teleurstellende uitkomst, is een duidelijk signaal dat er meer energie ingestopt moet worden. In de PhVWP is veel belangstelling voor dit onderzoek geweest. In januari zal het onderwerp uitgebreider terugkomen in de PhVWP. Met kracht ondersteunt de voorzitter dat het hier niet om één beroepsgroep gaat die verantwoordelijk is, maar om dit in een breder verband groepen hier op aan te spreken, onder andere dus met de KN- MP.

Agendapunt 3.g Prexige Besluit voor Schorsing handelsvergunning De vraag is of het College besluit Prexige Lumiracoxib te schorsen conform de aanbevelingen van de CHMP? In september was er voor dit geneesmiddel nog een positieve benefit/risk op basis van een rapport van Engeland wat betreft de levertoxiciteit. In de tussentijd zijn er meer meldingen binnengekomen van levertoxiciteit, en Engeland heeft op grond daarvan gezegd dat de levertoxiciteit te groot was, en het product geschorst. Europa wilde een grondige analyse van de nieuwe data voordat een beslissing werd genomen. Er is een Zweeds rapport gekomen, en een discussie geweest in de afgelopen CHMP. Op basis van het feit dat de levertoxiciteit blijkbaar niet in de hand kan worden gehouden heeft de CHMP het negatieve advies van de rapporteur overgenomen. Prexige is geregistreerd als een nationaal product in Nederland, maar is niet op de markt. Het College kan wachten totdat het besluit komt om te schorsen, wachten totdat het besluit komt om door te halen of eventueel kan Nederland daar niet in meegaan en protest aantekenen, óf gezien het feit dat het product inmiddels in 6-7 landen in Europa geschorst is, om te schorsen. Het College besluit om per direct het product te schorsen op aanbeveling van de CHMP.

Agendapunt 4.1a Guideline nicotine NL = rapporteur Voor nicotineverslavingsproducten is een guideline opgesteld. De scope van de guideline is niet zo zeer het verminderen van roken, maar echt het stoppen met roken. Er is niet gekozen voor verminderen met roken, omdat in de literatuur is beschreven dat vaak wel de biomarkers verbeteren bij mindering met roken, maar dat dit zich niet uit in klinische verbeteringen. Dat voor absolute abstinentie is gekozen, dus ook geen puf, uit zich in de keuze van het primary endpoint. De duur van de effectiviteit van 1 jaar is behoorlijk lang, omdat de kans op terugval in het eerste jaar het grootst is. Wanneer de periode van 1 jaar ingaat, is de end of treatment. De klinische studies dienen drie-armige randomised controlled trials te zijn, omdat al een aantal producten geregistreerd (Champix, Zyban) zijn. Betreffende safety dienen bepaalde populaties extra onderzocht te worden, zoals patiënten met COPD en cardiovasculair patiënten. Ook worden aanbevelingen gedaan in speciale populaties zoals adolescenten en ouderen. Voor de nicotinevaccins (voorkeur verdient de naam nicotine conjugaat antigenen ) zijn verschillende scientific advices geweest. Deze adviezen zijn in de guideline opgenomen, bijvoorbeeld PK/PD relatie tussen de titer van de antistoffen en het effect, en compensatoir roken. Preklinisch zou ook graag data gezien worden of deze antigenen ook de placenta-barrière passeren. De voorzitter geeft aan dat het hier om een belangrijke guideline gaat, en vraagt of het College commentaar heeft op de guideline. Verschillende punten worden naar voren gebracht door het College. 1) In de introductie staat de volgende zin Its addictive properties arise from its pre-synaptic actions influencing neurotransmitter release in the brain (dopamine release in the nucleus accumbens reward system). Opgemerkt wordt dat niemand weet waar de verslavende werking in zit, dus dat dit iets rustiger geformuleerd mag worden. 2) In de guideline staat: Craving and withdrawal symptoms occur rapidly after the first experience with nicotine. Craving en onthoudingsverschijnselen ontstaan pas na langdurig gebruik, en zeker niet rapidly. 3) De vraag is hoe reëel het primaire eindpunt van 1 jaar na staken van substitutietherapie is. Bij de afweging van 1 jaar zijn de studies voor Champix en Acomplia meegenomen. Deze producten hadden kortdurende studies van 12 weken. De resultaten lieten een daling zien in het roken na 12 weken. Echter, na 52 weken was dit verschil helemaal weg. Voor Zyban werd 52 weken behandeld. In het begin was hier een effect te zien, maar na een behandeling van 1 jaar, was er nauwelijks verschil tussen placebo en Zyban. Naar voren komt dat de periode toch wel lang gevonden wordt, en of dit primaire eindpunt wel 1 jaar moet zijn. Bij de alcoholtrials is dit ook niet geëist als zodanig, terwijl het wel de bedoeling is dat er langdurige abstinentie is. 4) Aangezien het dagboekje alleen maar belangrijk is om aan te tonen wanneer weer wordt begonnen met roken, wordt aangegeven dat je daar geen dagboekje voor bij hoeft te houden. 5) De vraag is of het window voor totaal nieuwe concepten met deze guideline wordt opengehouden. Het blijkt dat in deze guideline daar ruimte voor is gelaten, zodat voor deze producten niet een nieuwe guideline hoeft te komen. 6) De veiligheid van de immuunbehandeling op regel 254/255 dient wat algemener geformuleerd te worden. Voorgesteld wordt om te zeggen veiligheid voor gebruik van langdurige aanwezigheid van antilichamen tijdens de zwangerschap moet worden bediscussieerd. De voorzitter stelt vast dat er waardevolle opmerkingen gemaakt zijn. Dit is de laatste keer dat de guideline in de Collegevergadering komt. De guideline staat op de website van de EMEA, voor zes maanden consultatie. Alle commentaren die binnenkomen worden besproken in de EWP. De rapporteur wordt geacht om de guideline aan te passen, en om alle commentaren in een document te zetten. Uiteindelijk komen beide documenten op de website te staan. De voorzitter stelt vast dat het commentaar van het College op de guideline wordt verwerkt.

Agendapunt 4.2 VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (NL=(co)rapp of NL=RMS) VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (overigen) Agendapunt 4.3 Agendapunt 5.1 Nationaal/algemeen Geen onderwerpen geagendeerd. VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Nationaal/producten Agendapunt 5.2

VERTROUWELIJK Wetenschappelijke adviezen Agendapunt 6 VERTROUWELIJK Verslagen voor intern gebruik Agendapunt 7 VERTROUWELIJK Agenda s Agendapunt 8 Agendapunt 9 Rondvraag Het twinning programma zal begin volgend jaar in Malta beginnen. Aangegeven wordt dat bij de NHG over pioglitazone niet meer is gesproken. De standaard is destijds na intensieve discussie tot stand is gekomen. Het NHG is momenteel bezig met een nieuw standpunt over pioglitazone. Sluiting De voorzitter sluit de vergadering om 18.45 uur. Agendapunt 10