EEN INTERNATIONALE FASE II GERANDOMISEERDE STUDIE DIE DE EENMALIGE TOEDIENING VAN 12 MG PEGFILGRASTIM, DE EENMALIGE TOEDIENING VAN 18 MG PEGFILGRASTIM EN 10 MICROG PER KG PER DAG FILGASTRIM VERGELIJKT OP HET VLAK VAN DE MOBILISATIE VAN PERIFERE BLOED PROGENITORCELLEN GEVOLGD DOOR INTENSIVERING EN AUTOLOGE TRANSPLANTATIE BIJ PATIËNTEN MET MULTIPLE MYELOOM (MM) Protocol ERA 2006 001 1. Uitnodiging om deel te nemen aan de studie : De dienst hematologie van het Erasmus Ziekenhuis organiseerde een klinische studie bij patiënten die zoals u in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie. Deze studie zal nu gecoördineerd worden door het Ambroise Paré ziekenhuis in Bergen. Zij zal in verschillende Europese landen worden uitgevoerd onder leiding van artsen die expert zijn in het domein van uw ziekte. Het onderzoek wordt uitgevoerd in verschillende ziekenhuizen in België waarvan: Naam van het ziekenhuis Wij zouden graag hebben dat u deelneemt aan dit onderzoeksproject nadat u volledig bent geïnformeerd over de studie. 2. Inleiding U lijdt aan een ziekte die multiple myeloom wordt genoemd; dit is een ziekte die het bloed en het beenmerg aantast. De zieke cellen in het beenmerg kunnen aanleiding geven tot een disfunctie van de normale cellen van het beenmerg. Dit kan leiden tot een daling van het aantal rode bloedcellen (wat zich uit door vermoeidheid), witte bloedcellen (waardoor de gevoeligheid voor infecties kan toenemen) of bloedplaatjes (waardoor de risico s van bloeding kunnen toenemen). De abnormale cellen kunnen het normale bot beschadigen. U kunt bijgevolg last hebben van botpijn, fracturen en een stijging van de calciumspiegel in uw bloed. De zieke cellen produceren ook eiwitten, wat aanleiding kan geven tot letsels aan andere organen en meer in het bijzonder aan de nieren. Voor de behandeling van uw myeloom is een intensief chemotherapiekuur voorzien met autologe transplantatie van hematopoëtische 1 PI vs. NL.03 incl amendment 4 07/05/2009
stamcellen (de cellen die de aanmaak van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes verzekeren). Deze behandeling is momenteel immers het meest doeltreffend voor uw ziekte. De hematopoëtische stamcellen die zullen gebruikt worden voor de autologe transplantatie zullen verkregen worden door cytaferese, m.a.w. door een speciale bloedafname. Er is een voldoende aantal hematopoëtische stamcellen nodig om de aanmaak van bloedcellen mogelijk te maken. Om dit voldoende aantal stamcellen te bekomen, zal u een groeifactor toegediend krijgen. Tijdens de intensieve behandeling met het oog op de autologe transplantatie van hematopoëtische stamcellen zal u een geneesmiddel (Melfalan) toegediend krijgen dat de abnormale cellen van uw ziekte vernietigt maar dat ook de aanmaak van uw rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes (productie verzekerd door uw beenmerg) remt. Om u te helpen om sneller bloedcellen aan te maken na de toediening van Melfalan, zal u Neupogen 5µg/kg toegediend krijgen. 3. Promotor van de studie De promotor van de studie is het Ambroise Paré ziekenhuis (Dr. Robin, Dienst Onco-Hematologie), Bergen. 4. Beschrijving van de studie Dit is een Fase IIb, open, multicentrische studie waarin 100 patiënten zullen ingesloten worden gedurende een periode van 1 jaar. Dit protocol wil twee groeifactoren vergelijken die momenteel gebruikt worden na stamceltransplantatie of na intensieve chemotherapie om een sneller herstel van de neutrofielen (een deel van uw witte bloedcellen) mogelijk te maken. In deze studie willen we Filgrastim 10 µg/kg (de standaardbehandeling) vergelijken met twee verschillende dosissen van pegfilgrastim (12 mg vs 18 mg) om de aanmaak van stamcellen te stimuleren met het oog op de autologe transplantatie. Indien u weigert om deel te nemen aan dit protocol, zal uw arts u de behandeling voorstellen die gewoonlijk wordt gebruikt in zijn dienst (meestal Filgrastim 10µg/kg). Het doel van deze studie is het aantal patiënten te evalueren waarbij de ent zal aanslaan na mobilisatie van de stamcellen door respectievelijk Filgrastim 10µg/kg, pegfilgrastim 12 mg en pegfilgrastim 18 mg. Een ander doel van deze studie is het aantal CD34 + cellen te kennen dat zal afgenomen worden met het oog op de autologe stamceltransplantatie en het aantal leukaferesen dat nodig is om een voldoende aantal CD34+ cellen te bekomen met het oog op deze autologe transplantatie. De behandeling zal meerdere fasen omvatten die zullen afhangen van de behandeling van uw myeloom : 2 PI vs. NL.03 incl amendment 4 07/05/2009
Nadat u een behandeling op basis van een conventionele chemotherapie type VAD (bestaande uit 3 geneesmiddelen: Vincristine, Adriamycine en dexamethason) of type Thalidomide/dexamethasone, Velcade/dexamethasone, Velcade/thalidomide/dexamethasone hebt gekregen en omdat u reageert op deze behandeling, heeft uw arts besloten om u deze studie voor te stellen. Er zal een randomisatie (m.a.w. een lottrekking) gebeuren om na te gaan welke groeifactor er zal gebruikt worden om de vereiste stamcellen voor autologe transplantatie te mobiliseren. Als u ingesloten bent in arm A, zal u filgrastim 10 µg/kg krijgen, voornamelijk één onderhuidse injectie per dag tot er een voldoende aantal CD34+ cellen is verkregen met het oog op de leukaferese. Als u ingesloten bent in arm B, zal u pegfilgrastim 12 mg krijgen, voornamelijk twee onderhuidse injecties tegelijkertijd. Als u gerandomiseerd bent in arm C, zal u pegfilgrastim 18 mg krijgen, voornamelijk drie onderhuidse injecties tegelijkertijd. Eens de CD34+ cellen zijn geoogst, zullen ze ingevroren worden en u zult daarna de chemotherapie voor conditionering van de transplantatie krijgen, voornamelijk Melfalan in hoge dosis. Deze dosering van Melfalan kan verschillend zijn al naargelang uw arts heeft gepland om uw myeloom te behandelen met één enkele stamceltransplantatie of met een tandem transplantatie, d.w.z. twee transplantaties met een tussentijd van enkele maanden. Uw arts zal dit met u in detail bespreken na de diagnose van uw ziekte. Na de toediening van Melfalan, zullen de CD34+ cellen terug geïnjecteerd worden om de transplantatie uit te voeren. Inderdaad, kort na de toediening van Melfalan moet het beenmerg opnieuw bloedcellen en plaatjes aanmaken vanuit de terug geïnjecteerde stamcellen. Om de vorming van de witte bloedcellen en meer in het bijzonder de neutrofielen (een fractie van uw witte bloedcellen) te ondersteunen, zal u opnieuw een groeifactor toegediend krijgen. Het betreft filgrastim 5µg/kg die dagelijks zal toegediend worden in onderhuidse injecties tot er een voldoende aantal neutrofielen is verkregen. Na het herstel van uw bloed en na het ontslag uit het ziekenhuis, voorzien we één bezoek per maand bij uw arts tot drie maanden na de transplantatie. 5. Controleonderzoeken Gedurende het ganse verloop van deze studie zullen er routine bloedafnamen uitgevoerd worden om het aantal rode bloedcellen, de hemoglobinespiegel, het aantal witte bloedcellen, CD34 cellen en 3 PI vs. NL.03 incl amendment 4 07/05/2009
plaatjes te bepalen. Bovendien zal er 2x/week een biochemisch onderzoek van het bloed (spiegels van ionen, leverenzymen, proteïnen, ureum en creatinine) uitgevoerd worden tot uw bloed is hersteld en daarna 1x/maand tot drie maanden na de transplantatie. 6. Beschrijving van de mogelijke risico s in verband met de geneesmiddelen Filgrastim is een geneesmiddel die reeds vele jaren goed bekend is en pegfilgrastim werd in vele klinische studies toegediend aan meer dan 600 personen. De meest frequente nevenwerking die optreedt bij de toediening van beide geneesmiddelen is lichte tot matige botpijn. Studies toonden een voorbijgaande stijging van sommige enzymen (LDH en alkalisch fosfatase) en van urinezuur na toediening van filgrastim en pegfilgrastim. Wij beschikken niet over gegevens in verband met de toediening van groeifactoren tijdens de zwangerschap en het gebruik van deze geneesmiddelen moet dus vermeden worden bij zwangere vrouwen. Vrouwen op geslachtsrijpe leeftijd moeten een doeltreffende contraceptieve barrièremethode gebruiken. Er werden nog andere nevenwerkingen geregistreerd maar ze kunnen niet onderscheiden worden van de nevenwerkingen die verband houden met de toediening van de chemotherapie (misselijkheid, vermoeidheid, haaruitval, diarree, braken, constipatie, koorts, anorexie, migraine, smaakveranderingen, spierpijn, slapeloosheid, buikpijn, gewrichtspijn, algemene zwakte, perifeer oedeem, duizeligheid, mondontsteking, slijmvliesontsteking en neutropenische koorts). 7. Verwachte voordelen en alternatieve behandelingen Er wordt een individueel voordeel verwacht voor zover de vergelijking van deze groeifactoren en hun verschillende doseringen het misschien zal mogelijk maken om te bepalen welk mobilisatieschema het beste is bij patiënten met multiple myeloom die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie. Dit voordeel kan echter niet gegarandeerd worden. Als u niet wenst deel te nemen aan deze klinische studie, zal u de behandeling krijgen die gewoonlijk wordt voorgesteld door uw arts. 8. Verzekering en schadevergoeding Als u of uw rechthebbenden (familie) schade oplopen als gevolg van deze klinische studie, zal deze schade u vergoedt worden door de promotor van de studie in overeenstemming met de wet in verband met experimenten bij de mens van 7 mei 2004. U moet de fout van 4 PI vs. NL.03 incl amendment 4 07/05/2009
om het even wie niet bewijzen. De promotor heeft een verzekeringscontract voor burgerlijke aansprakelijkheid afgesloten dat de risico s en de schade dekt die het gevolg zouden kunnen zijn van deze studie. U en uw rechthebbenden kunnen de verzekeraar in uw land direct dagvaarden. Alle procedures in verband met de studie (studiegeneesmiddelen, bezoeken, onderzoeken) zijn ten laste van de promotor. 9. Vrijwillige deelname Uw deelname aan deze klinische studie is volledig vrijwillig en uw arts zal u de nodige tijd geven om te beslissen of u al dan niet wenst eraan deel te nemen. U bent vrij om de studie om het even wanneer te verlaten, zonder dat u hiervoor een reden moet opgeven. Uw terugtrekking uit de studie zal geen invloed hebben op uw latere behandeling of de relaties die u hebt met uw arts of het ziekenhuispersoneel. De arts die u opvolgt voor deze studie kan ook beslissen om u om het even wanneer terug te trekken uit de studie ; dit kan gebeuren zonder uw toestemming, als hij meent dat dit voor u nadelig kan zijn of als u de vereiste richtlijnen voor uw controle tijdens de behandeling niet opvolgt of als de studie wordt stopgezet. U zal dan andere behandelingen voorgesteld krijgen. U zal op de hoogte gebracht worden van alle nieuwe elementen die zich voordoen tijdens het verloop van de studie. U kan op elk moment bijkomende informatie vragen aan Dr. op 10. Bescherming van de gegevens Deze studie omvat de verzameling van informatie in verband met uw ziekte die vermeld staat in uw medisch dossier. Het is belangrijk dat deze informatie correct wordt verzameld. Daarom moet ze vergeleken worden met de informatie die in uw medisch dossier staat. Alleen de erkende personen (studiepersoneel van de dienst hematologie van het Ambroise Paré Ziekenhuis, vertegenwoordigers van de nationale autoriteiten) kunnen toegang hebben tot uw dossier. Alle informatie die verzameld wordt, zal strikt confidentieel zijn en uw identiteit zal nooit bekendgemaakt worden. U hebt het recht om toegang te krijgen tot deze informatie volgens de wetten die van toepassing zijn in uw land. De persoonlijke gegevens (bv: initialen van naam en voornaam) zullen gecodeerd worden om de vertrouwelijkheid te eerbiedigen. 11. Ethisch comité 5 PI vs. NL.03 incl amendment 4 07/05/2009
Dit klinisch onderzoek is beoordeeld door een onafhankelijke commissie voor ethiek, nl. de ethische commissie van Erasme ziekenhuis die een gunstig advies heeft geformuleerd na overleg met de ethische commissies van elk centrum waar deze studie zal uitgevoerd worden, waaronder de ethische commissie (naam vermelden van de lokale ethische commissie),. De ethische commissies zijn belast met de bescherming van de onderzoeksdeelnemers die toestemmen om deel te nemen aan klinische studies conform aan de wet van 7 mei 2004 betreffende experimenten op mensen. Het advies van de ethische commissie mag in geen geval uw beslissing beïnvloeden, wat de deelname aan deze studie betreft. 6 PI vs. NL.03 incl amendment 4 07/05/2009
Toestemminformulier EEN INTERNATIONALE FASE II GERANDOMISEERDE STUDIE DIE DE EENMALIGE TOEDIENING VAN 12 MG PEGFILGRASTIM, DE EENMALIGE TOEDIENING VAN 18 MG PEGFILGRASTIM EN 10 MICROG PER KG PER DAG FILGASTRIM VERGELIJKT OP HET VLAK VAN DE MOBILISATIE VAN PERIFERE BLOED PROGENITORCELLEN GEVOLGD DOOR INTENSIVERING EN AUTOLOGE TRANSPLANTATIE BIJ PATIËNTEN MET MULTIPLE MYELOOM (MM) Ik werd voldoende geinformeerd over het onderzoeksproject dat mij werd voorgesteld Ik ontving een kopie van de patienteninformatie Mijn rechten werden mij duidelijk uitgelegd Ik ben akkoord deel te nemen aan de studie: Ik, ondergetekende, onderzoeksarts / assistent in klinisch onderzoek, bevestig de noodzakelijke informatie over de studie mondeling te hebben meegedeeld, een exemplaar van het informatieblad en van het toestemmingsformulier getekend door de diverse partijen te hebben overhandigd, voorbereid te zijn om te kunnen antwoorden op alle bijkomende vragen, indien nodig en op geen enkele manier de patiënt te hebben verplicht deel te nemen aan deze studie. Ik verklaar te werken volgens de ethische principes zoals geformuleerd in het verdrag van Helsinki, in de goede klinische praktijken en in de Belgische wet van 7 mei 2004 betreffende experimenten op mensen. Handtekening geneesheer Handtekening patient ---------------------------------- ----------------------------- Datum -------------------- Datum ------------------- Handtekening Designee --------------- Datum ------------------- Dit document wordt opgesteld rekening houden met : World Medical Association Declaration of Helsinki, adopted by the 18 th World Medical Assembly, Helsinki, Finland, June 1964 ; revised 1975 ; 1983 ; 1989, 1996 and 2000 ICH-GCP guidelines : note for guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/9S), Sept. 1997 7 PI vs. NL.03 incl amendment 4 07/05/2009