Directwerkende orale anticoagulantia

Directwerkende orale anticoagulantia Nr 4 2016 (50) Pagina 41-50 Thema-artikel Tags antistolling apixaban cumarinederivaten trombocytenaggregatieremmers dabigatran directe trombineremmers edoxaban factor Xa-remmers heparinegroep rivaroxaban warfarine II. Directe factor Xa-remmers In dit tweede deel van twee artikelen over de directwerkende orale anticoagulantia (Gebu 2016; 50: 28-34) worden de werkzaamheid en bijwerkingen van de directe factor Xa-remmers besproken. Ook wordt ingegaan op de meta-analysen van zowel de factor Xa-remmers als de directe trombineremmer dabigatran. Ten slotte volgt de plaatsbepaling van de gehele groep directwerkende orale anticoagulantia (Gebu 2016; 50: 41-50). CME-toets Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME). Maak toets Werkzaamheid Begrippenlijst. Relatief Risico (RR). Het risico op een bepaalde uitkomst in de behandelde groep (Ry) gedeeld door het risico in de controlegroep (Rx). Formule: RR = Ry/Rx. Risicoverschil (RV). Het verschil in risico s tussen twee behandelgroepen, ook wel de absolute risicoreductie (ARR) genoemd. Formule: RV = ARR = Ry-Rx. Number Needed tot Treat (NNT). Het NNT geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt (bv. placebo) bij één extra patiënt een gunstige uitkomst te verkrijgen of een ongunstige te voorkomen. Formule: NNT = 100/RV(%) of 1/ARR. Number Needed to Harm (NNH). Het NNH is een maat voor het aantal patiënten dat moet worden behandeld alvorens één ongunstige uitkomst wordt verkregen. Welke onderzoeken en resultaten worden besproken? Van de onderzoeken naar de werkzaamheid zal alleen aandacht worden besteed aan de primaire uitkomstmaten van (meta-analysen van) gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken van doseringen en toedieningsvormen van middelen waarvoor in Nederland een handelsvergunning is afgegeven. Van de onderzoeken die ten behoeve van de registratie waren ingediend, worden alleen de fase III-onderzoeken besproken die voldoen aan de hierboven gestelde criteria. Om een inschatting te kunnen maken van de veiligheid ten opzichte van de werkzaamheid van de directwerkende anticoagulantia zal wel het aantal ernstige of klinisch relevante minder ernstige bloedingen bij elk onderzoek worden besproken, ondanks dat dit, zoals gebruikelijk bij onderzoek naar bijwerkingen, in vrijwel geen enkel onderzoek een primaire uitkomstmaat was. 1 / 14

Rivaroxaban Indicaties. Rivaroxaban is geregistreerd voor de profylactische behandeling van veneuze trombo-embolie bij electieve heupvervangende of knievervangende operaties (1 dd 10 mg), voor de profylactische behandeling na een acuut coronair syndroom (2 dd 2,5 mg, in combinatie met acetylsalicylzuur met of zonder clopidogrel), voor de profylactische behandeling bij atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren (1 dd 15-20 mg), en voor de behandeling en preventie van (herhaalde) diepveneuze trombose en longembolie (eerste 3 wkn. 2 dd 15 mg, daarna 1 dd 20 mg).1 Tabel 1. Acroniemen van de besproken onderzoeken. Acroniem onderzoek DOAC volledige naam van het onderzoek RECORD rivaroxaban Regulation of coagulation in orthopedic surgery to prevent deep venous thromboembolism and pulmonary embolism ROCKET AF rivaroxaban Rivaroxaban once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation ATLAS-ACS 2 TIMI 51 rivaroxaban Anti-Xa Therapy to lower cardiovascular events in addition to standard therapy in subjects with acute coronary syndrome-thrombolysis in myocardial infarction EINSTEIN rivaroxaban geen acroniem/acroniem niet uitgelegd (indicatie veneuze trombo-embolie) ADVANCE apixaban Apixaban dose orally vs. anticoagulation with enoxaparin (orthopedische chirurgie) AVERROES apixaban Apixaban versus acetylsalicylic acid [ASA] to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment ARISTOTLE apixaban Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation AMPLIFY apixaban Apixaban for the initial management of pulmonary embolism and deep-vein thrombosis as first-line therapy AMPLIFY-EXT apixaban Apixaban for the initial management of pulmonary embolism and deep-vein thrombosis as first-line therapy - extended treatment ENGAGE AFTIMI 48 edoxaban Effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation-thrombolysis in myocardial infarction 48 Hokusai-VTE edoxaban geen acroniem/acroniem niet uitgelegd (indicatie veneuze trombo-embolie) Werkzaamheid. Orthopedische ingrepen. Voor de registratie van rivaroxaban zijn drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd, waarin rivaroxaban werd vergeleken met enoxaparine.2-4 In het eerste onderzoek (RECORD 1onderzoek, 2008) kregen 4.541 patiënten die een electieve heupvervangende ingreep ondergingen een behandeling met rivaroxaban (1 dd 10 mg) of enoxaparine (1 dd 40 mg s.c.) gedurende 35 dagen na de ingreep.2 Het samengestelde primaire eindpunt was het totale aantal veneuze trombo-embolieën en overlijden ongeacht de oorzaak. De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op 3,5%, maar de keuze voor deze marge wordt in het artikel niet onderbouwd. Het primaire eindpunt (perprotocolanalyse, 3.029 pat., 67% van het oorspronkelijke aantal pat.) werd bereikt door respectievelijk 0,8 en 3,4% van de patiënten in de rivaroxabangroep en enoxaparinegroep.? Het absolute? risicoverschil was? -2,5% (95%BI = -3,6-1,5%, Number Needed to Treat (NNT) 40, dat wil zeggen dat 40 patiënten met rivaroxaban moeten worden behandeld om bij één patiënt een trombo-embolisch incident te voorkomen) ten opzichte van enoxaparine, en daarmee was rivaroxaban noninferieur aan enoxaparine. In de aangepaste intention-to-treat -analyse (3.153 pat., 69%) bereikte 1,1% van de patiënten in de rivaroxaban en 3,7% in de enoxaparinegroep het primaire eindpunt, een statistisch significant verschil (-2,6% [-3,7 1,5]). Rivaroxaban was daarmee superieur aan enoxaparine.2 Het toegezegde onderzoek naar het gebruik van de nieuwe antistollingsmiddelen in de praktijk is nog steeds niet verricht. 2 / 14

In het tweede (superioriteits)onderzoek (RECORD 2, 2008) kregen 2.509 patiënten die een electieve heupvervangende ingreep ondergingen een behandeling met rivaroxaban (1 dd 10 mg, 31-39 dg.) of enoxaparine (1 dd 40 mg s.c., 10-14 dg.).3 Omdat in dit onderzoek twee verschillende behandelduren werden onderzocht, is een goede vergelijking tussen enoxaparine en rivaroxaban niet mogelijk en zal dit onderzoek hier verder niet worden besproken. In het derde onderzoek (RECORD 3, 2008) werden 2.531 patiënten die een electieve knievervangende ingreep ondergingen gedurende 14 dagen behandeld met rivaroxaban (1 dd 10 mg) of enoxaparine (1dd 40 mg s.c.).4 Het samengestelde primaire eindpunt was het aantal veneuze trombo-embolieën en overlijden ongeacht de oorzaak. De resultaten van de per-protocolanalyse waarin noninferioriteit werd onderzocht, worden door de onderzoekers niet vermeld (de reden daarvan wordt niet in het artikel toegelicht), maar rivaroxaban was non-inferieur aan enoxaparine. Superioriteit werd onderzocht in een aangepaste intentionto-treatgroep (1.702 pat., 67% van het totaal). In de rivaroxaban- en de enoxaparinegroep bereikten respectievelijk 9,6 en 18,9% van de patiënten het primaire eindpunt. Het absolute risicoverschil was -9,2% (-12,4-5,9%, NNT 11), een significant verschil. Van te voren werd vastgesteld dat 860 patiënten per behandelgroep nodig waren, op basis van de verwachting dat 27% van de patiënten met enoxaparine het primaire eindpunt zouden bereiken. Deze aantallen werden echter niet gehaald, waarmee de statistische zeggingskracht van dit onderzoek onvoldoende is.4 Na de registratie werd een vervolg op het RECORD 3-onderzoek gepubliceerd (RECORD 4, 2009). Daarin werd rivaroxaban (1 dd 10 mg) vergeleken met enoxaparine (2 dd 30 mg s.c.) gedurende 14 dagen na de ingreep.5 In dit onderzoek werd hetzelfde samengestelde eindpunt gebruikt als in de drie eerdere onderzoeken. 3.148 patiënten werden gerandomiseerd en 1.742 (55%) patiënten werden ingesloten in de per-protocolanalyse. De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op 4%, de reden hiervoor werd niet in het artikel vermeld. 6,7 en 9,3% van de patiënten in respectievelijk de rivaroxaban- en enoxaparinegroep bereikten het primaire eindpunt (RV -2,7% [-5,3-0,2], NNT 37). Daarmee werd geconcludeerd dat rivaroxaban niet minder werkzaam was dan enoxaparine. In de intention-to-treatanalyse (1.924 pat., 61%) werd het primaire eindpunt significant minder frequent bereikt in de rivaroxaban- dan in de enoxaparinegroep (6,9 vs. 10,1%, verschil 3,2% [5,7-0,7%], NNT 32), rivaroxaban was daarmee superieur aan enoxaparine.5 Atriumfibrilleren. Voor de registratie werd in een gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek de werkzaamheid van rivaroxaban (1 dd 20 mg) vergeleken met warfarine bij 14.264 patiënten met atriumfibrilleren met een gemiddeld tot hoog risico op beroerte (ROCKET AF, 2011).6 Het primaire eindpunt was samengesteld uit beroerte en systemische embolie en dit eindpunt werd geanalyseerd volgens het per-protocolprincipe (13.962 pat.). De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op een relatief risico RR 1,46, op basis van eerder onderzoek naar warfarine versus placebo, en behoud van tenminste 50% van de werkzaamheid van warfarine.7 De mediane vervolgduur bedroeg 590 dagen. 1,7% van de patiënten (per jaar) in de rivaroxaban- en 2,2% van de patiënten (per jaar) in de warfarinegroep kregen een beroerte of een systemische embolie (RR 0,79 [0,66-0,96], RV 0,5%, NNT 200) en de onderzoekers concludeerden dat rivaroxaban niet minder werkzaam was dan warfarine. Volgens protocol werd vervolgens in de intention-to-treatgroep onderzocht of ook superioriteit kon worden bewezen, maar het resultaat was niet statistisch significant.6 Onlangs werd in een publicatie in het British Medical Journal melding gemaakt van het gebruik van defecte meetapparatuur in het ROCKET AF-onderzoek.8 In 2014 werden apparaten om de International Normalized Ratio (INR)waarden te meten teruggeroepen door de Food and Drug Administration (FDA) omdat deze significant lagere INR-waarden konden aangeven dan gebruikelijk bij laboratoriumonderzoek. De fout kon vanaf 2002 zijn ontstaan, dus voordat met het ROCKET AF-onderzoek werd begonnen. Foutieve lage INR-waarden kunnen ervoor hebben gezorgd dat patiënten die werden behandeld met warfarine een te hoge dosering hebben gekregen, met de bijbehorende toename van het risico op bloedingen.8 De European Medicines Agency (EMA) heeft inmiddels bericht dat het onderzoek opnieuw is beoordeeld en dat het defecte apparaat slechts een marginaal effect op de resultaten kan hebben gehad. De conclusie van de EMA over de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van rivaroxaban bleef ongewijzigd.9 10 Op de website van de FDA is nog geen conclusie hierover te vinden. Na de registratie in 2012 zijn geen relevante gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd. Acuut coronair syndroom. Voor de registratie werd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek de werkzaamheid van rivaroxaban (2 dd 2,5 of 5 mg) vergeleken met placebo bij 15.526 patiënten na een acuut coronair syndroom (ATLAS-ACS 2 TIMI 51, 2011).11 Het primaire eindpunt was samengesteld uit cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of beroerte en werd geanalyseerd volgens een intention-to-treatmethode. Na een mediane behandelduur van 13,3 maanden was het primaire eindpunt bereikt door respectievelijk 9,1 en 8,8% van de patiënten in beide rivaroxabangroepen en door 10,7% van de 3 / 14

patiënten in de placebogroep. Deze getallen geven het aantal gevallen per twee jaar weer. Beide doseringen rivaroxaban waren werkzamer dan placebo (resp. RV -0,8% en -1% per jaar, NNT 125 en 100).11 Wanneer echter werd gekeken naar de afzonderlijke eindpunten bleek wel een lager risico voor de cardiovasculaire eindpunten, maar niet voor beroerte. Bovendien bleek er geen duidelijke dosis-effectrelatie te zijn en ontbraken de medische gegevens van een groot deel van de substantiële hoeveelheid uitvallers (86% van de 1.294 pat.) waardoor er twijfels waren over de validiteit van het onderzoek.12 Na de registratie in 2014 zijn geen relevante gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd. Acute veneuze trombo-embolie. Voor de registratie werd een drietal gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd, waarvan alleen het (derde) vervolgonderzoek dubbelblind van opzet was.13 14 De twee niet-geblindeerde onderzoeken (EINSTEIN-VTE en -PE), die verder niet worden besproken vanwege het open karakter, toonden dat rivaroxaban non-inferieur was aan acenocoumarol ten aanzien van de recidiefpreventie van veneuze tromboembolie en longembolie.13 14 In het geblindeerde superioriteitsonderzoek volgend op het EINSTEIN-VTE-onderzoek werd rivaroxaban (1 dd 20 mg) vergeleken met placebo (EINSTEIN-EX, 2010).13 De onderzoeksgroep bestond uit 1.197 patiënten die mogelijk in aanmerking kwamen voor verlengde antistolling na de initiele behandeling van drie tot zes maanden. Omdat deze patiënten al eerder anticoagulantia hadden gebruikt zou het kunnen dat de blindering onvoldoende was omdat zij de bijwerkingen tijdens het gebruik van anticoagulantia herkend kunnen hebben. Deze patiënten werden opnieuw gerandomiseerd naar een behandeling met rivaroxaban of placebo. De primaire uitkomstmaat was de incidentie van een nieuwe symptomatische diepveneuze trombose of longembolie. Bij 1,3% van de patiënten in de rivaroxabangroep en bij 7,1% van de patiënten in de placebogroep ontstond opnieuw een trombo-embolische incident (RR 0,18 [0,09-0,39], RV 5,8%, NNT 18), een significant verschil.13 Na de registratie in 2012 zijn geen relevante gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken meer gepubliceerd. Bijwerkingen. Bloedingen. In de onderzoeken naar de werkzaamheid van rivaroxaban (1 dd 10 mg) na een orthopedische ingreep werden de werkzaamheid en bijwerkingen vergeleken met enoxaparine (beide bij kortdurend gebruik).2 4 5 In twee onderzoeken was het aantal ernstige bloedingen een primaire uitkomstmaat (RECORD 1 en 3).2 4 Er waren geen significante verschillen in het aantal ernstige bloedingen.2 4 In het RECORD 4-onderzoek was het aantal ernstige of klinisch relevante bloedingen een secundaire uitkomstmaat.5 Het verschil in ernstige bloedingen was in dit onderzoek niet-significant.5 Onderstaande tabel laat een overzicht zien van de bloedingen na orthopedische ingrepen, uitgesplitst naar ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen. In het ROCKET AF-onderzoek was het aantal ernstige bloedingen omgerekend naar het aantal per jaar 3,6% in de rivaroxabangroep en 3,4% in de warfarinegroep (RV 0,2%, Number Needed to Harm (NNH) 500, dat wil zeggen dat bij behandeling van 500 pat. met rivaroxaban bij één patiënt een bijwerking wordt voorkomen).6 Voor het aantal klinisch relevante niet-ernstige bloedingen was dit respectievelijk 11,8 en 11,4% (RV 0,4%, NNH 250).6 Gastro-intestinale en intracraniële bloedingen. In het ROCKET AF-onderzoek met 14.264 patiënten kwamen intracraniële bloedingen voor bij 0,5% van de patiënten in de rivaroxabangroep en bij 0,7% van de patiënten in de warfarinegroep (RV0,2%, NNH 500, omgerekend naar aantallen per jaar).6 Ernstige gastro-intestinale bloedingen kwamen vaker voor in de rivaroxabangroep, 3,2% ten opzichte van 2,2% in de warfarinegroep (RV 1,0%, NNH 100).6 Tabel 2. Aantal bloedingen bij anticoagulantiagebruik na orthopedische ingrepen. Aantal pat. duur (dg.) rivaroxaban 10 mg/dg. enoxaparine 1 dd 40 mg ernstig (%) (NNH)* klinisch relevant (%) (NNH)* ernstig (%) klinisch relevant (%) 45412 RECORD 1) 35 0,3 (500) 2,9 (200) 0,1 2,4 25314 (RECORD 3) 13-17 0,6 (1000) 2,7 (250) 0,5 2,3 31485 (RECORD 4) 11-15 0,7 (250) 2,6 (167) 0,3** 2,0* * NNH: Number Needed to Harm. ** Dosering enoxaparine 2 dd 30 mg i.p.v. 1 dd 40 mg. 4 / 14

Overige bijwerkingen. Rivaroxaban geeft vaak (>1/100 en <1/10) aanleiding tot misselijkheid en een verhoogde plasmaconcentratie van levertransaminasen.1 In de literatuur zijn meerdere gevallen beschreven van leverbeschadiging door rivaroxaban, maar een analyse door de Canadese registratieautoriteit en het gegevensbestand Vigibase van de Wereldgezondheidsorganisatie, kon geen significante relatie bevestigen.15 Dit neemt niet weg dat er tot eind 2013 honderden meldingen zijn gedaan van deze bijwerkingen: 179 in Vigibase, 87 in de VS en 375 in de Europese Unie. Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire stelt dan ook dat bij een patiënt bij wie leverafwijkingen worden gevonden, aan een mogelijke bijwerking van rivaroxaban moet worden gedacht.16 Contra-indicaties. Volgens de productinformatie is rivaroxaban gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring <15 ml/min.), en neemt door een mogelijke stijging van de plasmaconcentratie het risico op bloedingen toe bij een creatinineklaring tussen de 15 en 29 ml/min. Ook geldt een contra-indicatie bij actieve bloedingen, een leveraandoening met stollingsstoornissen of een verhoogde kans op bloedingen. Bij het acute coronaire syndroom is het gebruik van rivaroxaban gecontraïndiceerd bij patiënten die eerder een beroerte of een TIA hebben gehad.1 Interacties. In het medicatiebewakingsbestand van de G-Standaard van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP, bron voor medicatiebewaking voor apothekers en artsen) is een aantal interacties opgenomen, deze zijn echter nog niet beoordeeld op klinische relevantie. In de productinformatie wordt het gebruik van rivaroxaban met de sterke CYP3A4- en P-glycoproteïne-inductor rifampicine ontraden (Gebu 2014; 48:120-124). Het gelijktijdige gebruik verlaagt de plasmaconcentratie van rivaroxaban en dit effect kan nog weken aanhouden na het staken van het gebruik van rifampicine.1 17 Dit geldt mogelijk ook voor andere P-glycoproteïne- en CYP3A4-inductoren, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, hypericum en primidon, maar hiervan zijn nog geen gegevens bekend.17 Vanwege het risico op maagbloedingen wordt aangeraden maagbescherming voor te schrijven (bv. een protonpompremmer) bij het gelijktijdige gebruik van een directwerkend oraal anticoagulans met een NSAID of, indien mogelijk, de combinatie te vermijden.17 Het gelijktijdige gebruik van rivaroxaban en oraal ketoconazol wordt ontraden vanwege een verhoogd bloedingsrisico. Daarnaast is het gebruik van rivaroxaban bij itraconazol en voriconazol gecontraïndiceerd, omdat deze CYP3A4-remmers de plasmaconcentratie van rivaroxaban kunnen verhogen en het bloedingsrisico doen toenemen.1 Onderzoek in Nederland. In 2012 kondigde de Minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport in een brief naar de Tweede Kamer aan dat er positief was besloten over de vergoeding van dabigatran en rivaroxaban bij het gebruik bij atriumfibrilleren.18 Het besluit werd genomen nadat de Minister advies had gevraagd van de Gezondheidsraad die aangaf dat de nieuwe middelen bepaalde voordelen bieden ten opzichte van de nu gebruikte antistollingsmiddelen. De Gezondheidsraad adviseerde echter ook onderzoek te doen naar het gebruik in de praktijk. De beroepsgroepen hebben hierover indertijd aangegeven dat het wetenschappelijk gezien ideaal zou zijn om grote onderzoeken in Nederland uit te voeren waarbij rekening wordt gehouden met het bestaan van de trombosediensten. Dergelijke onderzoeken zijn echter complex, kostbaar en tijdrovend. ( ) Vertegenwoordigers van de beroepsgroepen geven aan dat bovenstaande initiatieven niet realistisch en niet wenselijk zijn. ZonMw, de Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie, zou volgens de brief samen met de beroepsgroepen gaan kijken naar de voorwaarden van een dergelijk onderzoek.18 Er is tot nu toe nog geen onderzoek gepubliceerd. Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Het is onbekend wat het risico is voor het ongeboren kind bij het gebruik tijdens de zwangerschap en voor de zuigeling bij het geven van borstvoeding. In beide gevallen wordt het gebruik daarom ontraden.1 Apixaban Indicaties. Apixaban is geregistreerd voor de preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen bij electieve knie- en heupoperaties (2 dd 2,5 mg), de preventie van beroerte en systemische embolie bij atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren (2 dd 5 mg), en voor de behandeling en preventie van (herhaalde) diepveneuze trombose en longembolie (eerste 7 dg. 2 dd 10 mg vervolgens 2 dd 5 mg, preventie 2 dd 2,5 mg).19 5 / 14

Werkzaamheid. Orthopedische ingrepen. Er zijn voor de registratie drie gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde non-inferioriteitsonderzoeken gepubliceerd waarin apixaban is vergeleken met enoxaparine.20-22 Twee onderzoeken zijn uitgevoerd bij patiënten die een knieprothese kregen20 21 en één onderzoek bij patiënten die een heupprothese kregen22. Het primaire eindpunt was samengesteld uit asymptomatische en symptomatische diepveneuze trombose en longembolie en overlijden ongeacht de oorzaak en dit eindpunt werd geanalyseerd volgens het perprotocolprincipe.20-22 In het eerste onderzoek (ADVANCE, 2009) werden 3.195 patiënten die een knievervangende ingreep ondergingen gerandomiseerd.20 De resultaten van 2.166 patiënten (68%) werden ingesloten in de per-protocolanalyse, en de non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op een absoluut risicoverschil van maximaal 5,6% en een relatief risico van maximaal 1,25. De keuze voor deze non-inferioriteitsmarge wordt door de auteurs niet onderbouwd. In dit onderzoek werd een hogere dosering van enoxaparine gebruikt dan normaal (2 dd 30 mg). Respectievelijk 9 en 8,8% van de patiënten in de apixaban- en enoxaparinegroep bereikte het primaire eindpunt. Het aantal incidenten was echter veel lager dan verwacht en daarmee was de statistische zeggingskracht van het onderzoek onvoldoende om te laten zien dat de werkzaamheid van apixaban niet slechter was dan die van enoxaparine. Dit onderzoek werd niet aan de EMA voorgelegd voor de registratie.20 In een tweede onderzoek (ADVANCE-2, 2010) werden 3.057 patiënten die een knievervangende ingreep ondergingen gerandomiseerd en daarvan werden 1.828 patiënten (60%) ingesloten in de per-protocolanalyse.21 De keuze voor de non-inferioriteitsmarge, een maximaal absoluut risicoverschil van 5,6% en een maximaal relatief risico van 1,25, werd wederom niet onderbouwd door de auteurs. Respectievelijk 15 en 24% van de patiënten in de apixaban- en enoxaparinegroep bereikte het primaire eindpunt (RR 0,62 [0,51-0,74], RV -9%, NNT 11) en de onderzoekers concludeerden dat apixaban niet minder werkzaam was dan enoxaparine. Volgens het protocol werd vervolgens ook getest op superioriteit en de auteurs konden aantonen dat apixaban statistisch significant beter werkte dan enoxaparine.21 In het derde onderzoek (ADVANCE-3, 2010) werden 5.407 patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, gerandomiseerd.22 De per-protocolpopulatie bestond uit 3.679 patiënten (68%). De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op een relatief risico van maximaal 1,25, wederom niet onderbouwd door de auteurs. Van de patiënten in de apixabangroep bereikte 1,4% het primaire eindpunt, vergeleken met 3,9% in de enoxaparinegroep (RR 0,36 [0,22-0,54], RV -2,5%, NNT 40). De onderzoekers toonden daarmee dat apixaban niet minder werkzaam was dan enoxaparine. Daarna werd volgens het protocol ook getest op superioriteit. De onderzoekers konden aantonen dat apixaban statistisch significant beter werkte dan enoxaparine.22 Atriumfibrilleren. Van apixaban werden voor de registratie twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd bij patiënten met atriumfibrilleren en een verhoogd risico op beroerte.23 24 In beide onderzoeken was het primaire eindpunt een beroerte of een embolie en dit werd geanalyseerd volgens het intention-to-treatprincipe. In het eerste superioriteitsonderzoek (AVERROES, 2011) werden 5.599 patiënten ingesloten die een cumarinederivaat niet verdroegen, niet wilden gebruiken, of patiënten voor wie een cumarinederivaat niet geschikt was.23 Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met apixaban of acetylsalicylzuur (81-324 mg/dg., 64% van de pat. kreeg 81 mg). Bij de eerste geprotocolleerde interimanalyse werd besloten om het onderzoek te staken omdat het positieve effect vroegtijdig kon worden aangetoond (volgens criteria vastgelegd in het onderzoeksprotocol). Na een gemiddelde vervolgduur van 1,1 jaar werd het primaire eindpunt door 1,6% van de patiënten per jaar in de apixaban- en door 3,7% van de patiënten per jaar in de acetylsalicylzuurgroep bereikt, een significant verschil (RR 0,45 [0,32-0,62], RV -2,1%, NNT 48). Het tweede onderzoek (ARISTOTLE, 2011) was een non-inferioriteitsonderzoek waarbij 18.201 patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met apixaban of warfarine.24 De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op 1,44 voor het relatieve risico (onderbouwd door de auteurs als behoud van 50% van de werking van warfarine op basis van eerder onderzoek). Het primaire eindpunt werd bereikt door respectievelijk 1,3% van de patiënten per jaar in de apixabangroep en 1,6% van de patiënten per jaar in de warfarinegroep (RR 0,79 [0,66-0,95], RV -0,3%, NNT 334). De onderzoekers concludeerden dat apixaban niet minder werkzaam was dan warfarine. Omdat de werkzaamheid werd bepaald in de intention-to-treatgroep in plaats van de per-protocolgroep, zoals gebruikelijk bij non-inferioriteitsonderzoek, kan deze conclusie echter niet met zekerheid worden getrokken. Na vaststellen van non-inferioriteit werd volgens het protocol ook getest op superioriteit. De auteurs concludeerden dat apixaban statistisch significant beter werkte dan warfarine.24 Acute veneuze trombo-embolie. Voor de registratie werden twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd.25 26 Het eerste onderzoek (AMPLIFY, 2013) was naar de werkzaamheid van apixaban vergeleken met warfarine bij 5.400 patiënten na een recente tromboembolische gebeurtenis.25 De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op een relatief risico van maximaal 1,8, en een risicoverschil van maximaal 3,5%, op basis van het behoud van 70% van de werking van de conventionele behandeling met een laag-molecuulgewichtheparine en een cumarinederivaat. Het primaire eindpunt (recidief 6 / 14

diepveneuze trombose of longembolie) kwam in de per-protocolgroep voor bij 2,3% van de patiënten in de apixabangroep en bij 2,7% van de patiënten in de warfarinegroep (RR 0,84 [0,60-1,18], RV -0,4%, NNT 250). De auteurs concludeerden dat apixaban niet minder werkzaam was dan warfarine. In het protocol werd vooraf vastgesteld dat na bepalen van noninferioriteit, ook zou worden? getest? op? superioriteit.? Resultaten? van? deze toets worden echter niet in het artikel vermeld.25 In een tweede, superioriteitsonderzoek (AMPLIFY-EXT, 2013, een vervolg op het hiervoor genoemde onderzoek) werd de werkzaamheid vergeleken van twee doseringen van apixaban (2,5 en 5 mg/dg.) gedurende 12 maanden volgend op de initiële behandeling van veneuze trombo-embolieën ten opzichte van placebo bij 2.482 patiënten.26 In de intention-totreatgroep kregen 3,8 en 4,2% van de patiënten in de apixabangroep (resp. 2,5 en 5 mg/dg.) en 11,6% van patiënten in de placebogroep een nieuwe trombo-embolie (resp. RR 0,33 [0,22-0,48], RV -7,8%, NNT 13 en RR 0,36 [0,25-0,53], RV-7,4%, NNT 14). Beide doseringen waren hiermee beter werkzaam dan placebo.26 Bijwerkingen. Bloedingen. In de drie ADVANCE-onderzoeken kwamen bij apixaban minder ernstige of klinisch relevante minder ernstige bloedingen voor.20-22 Alleen in het eerste onderzoek was de uitkomstmaat ernstige en klinisch relevante minder ernstige bloedingen een primaire uitkomstmaat.20 Onderstaande tabel laat een overzicht zien van de bloedingen na orthopedische ingrepen, uitgesplitst naar ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen. Alleen in het eerste onderzoek waren de verschillen significant.20-22 In het AVERROES-onderzoek kwamen ernstige bloedingen voor bij 1,4% (per jr.) van de patiënten in de apixabangroep en bij 1,2% (per jr.) van de patiënten in de acetylsalicylzuurgroep, een nietsignificant verschil.23 In het ARISTOTLE-onderzoek kwamen ernstige bloedingen voor bij 2,1% van de patiënten per jaar in de apixabangroep en bij 3,1% per jaar in de warfarinegroep (RR 0,69 [0,60-0,80], RV -1,0%, NNH 100), een significant verschil.24 In beide onderzoeken was het aantal ernstige bloedingen een primaire uitkomstmaat. In het eerste AMPLIFY-onderzoek kwamen ernstige bloedingen (secundaire uitkomstmaat) voor bij 0,6% van de patiënten in de apixabangroep en bij 1,8% van de patiënten in de warfarinegroep, een significant verschil (RV -1,2%, NNH 84). Het aantal klinisch relevante niet-ernstige bloedingen was respectievelijk 3,8 en 8,0% in de apixaban- en de warfarinegroep (RV -4,2%, NNH 24).25 In het laatste onderzoek (2.482 pat.) kwamen ernstige bloedingen voor bij 0,2 en 0,1% van de patiënten in de apixabangroep (2,5 en 5 mg) en 0,5% van de patiënten in de placebogroep. Het aantal klinisch relevante niet-ernstige bloedingen was 3,0 en 4,2 voor apixaban 2,5 en 5 mg en 2,3% in de placebogroep (RV 0,7%, NNH 143 voor apixaban 2,5 mg, RV 1,9%, NNH 53 voor apixaban 5 mg).26 Tabel 3. Aantal bloedingen bij anticoagulantiagebruik na orthopedische ingrepen. Aantal pat. duur (dg.) rivaroxaban 10 mg/dg. enoxaparine 1 dd 40 mg ernstig (%) (NNH) klinisch relevant (%) (NNH) ernstig (%) klinisch relevant (%) (NNH) 319520 (ADVANCE) 12-15 0,7 2,2 1,4** (143) 3,0 (125) 305721 (ADVANCE-2) 12-15 0,6 2,9 0,6 3,8 (112) 540722 (ADVANCE-3) 35 0,8 (1000) 4,1 0,7 4,5 (250) * NNH: Number Needed to Harm. ** Dosering enoxaparine 2 dd 30 mg i.p.v. 1 dd 40 mg. Gastro-intestinale en intracraniële bloedingen. In het AVERROES-onderzoek kwam bij 11 patiënten (0,4% per jr.) in de apixabangroep een intracraniële bloeding voor en bij 13 patiënten (0,4% per jr.) in de acetylsalicylzuurgroep. Het aantal ernstige gastro-intestinale bloedingen was in beide groepen 0,4% per jaar.23 In het ARISTOTLE-onderzoek kwamen intracraniële bloedingen voor bij 52 patiënten (0,3% per jr.) in de apixabangroep en bij 122 patiënten (0,8% per jr.) in de warfarinegroep. Ernstige gastro-intestinale bloedingen kwamen voor bij 105 patiënten (0,8% per jr.) in de apixabangroep en bij 119 patiënten (0,9% per jr.)? in de warfarinegroep.24 In het? AMPLIFY-onderzoek kwamen intracraniële bloedingen voor bij drie patiënten (0,1%) in de apixabangroep en bij zes patiënten (0,2%) in de warfarinegroep. Ernstige gastro-intestinale bloedingen kwamen voor bij zeven patiënten (0,3%) van de patiënten in de apixabangroep en bij 18 patiënten (0,7%) in de warfarinegroep.25 In geen van deze registratieonderzoeken werd het totale aantal gastro-intestinale bloedingen vermeld. 7 / 14

Overige bijwerkingen. Volgens de productinformatie van apixaban komen behalve bloedingen vaak (>1/100 en 1/10) anemie en misselijkheid voor bij orthopedische ingrepen.18 In Japan zijn meldingen gedaan van interstitiële longziekten en bloedingen bij het gebruik van apixaban. In 2015 is de productinformatie aangepast en wordt gewaarschuwd voor symptomen, zoals hoesten, bloederig sputum, dyspneu en koorts, die kunnen wijzen op deze aandoeningen. In de EU zijn tot nu toe geen aanpassingen in de productinformatie gedaan.27 Contra-indicaties. Volgens de productinformatie is apixaban gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring <15 ml/min.) en neemt door een mogelijke stijging van de plasmaconcentratie het risico op bloedingen toe bij een creatinineklaring tussen de 15 en 29 ml/min. Bij patiënten met atriumfibrilleren en een creatinineklaring tussen de 15 en 29 ml/min., een verhoogde serumcreatinineconcentratie ( 1,5 mg/dl), leeftijd 80 jaar of een lichaamsgewicht 60 kg wordt aangeraden de dosering van apixaban te verlagen naar 2 dd 2,5 mg. Ook geldt er een contra-indicatie bij actieve bloedingen, een leveraandoening met stollingsstoornissen of een verhoogde kans op bloedingen.19 Directwerkende orale anticoagulantia en spoedingrepen. Eén van de praktische problemen waar in de praktijk nog ervaring mee wordt opgedaan, is het beleid rondom het gebruik van de directwerkende orale anticoagulantia bij (spoed)ingrepen. In de Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen uit 2012 is hiervoor op pagina 36 een richtlijn opgenomen. Deze richtlijn is gebaseerd op richtlijnen uit de Verenigde Staten en Nieuw-Zeeland. Deze leidraad is terug te vinden op de websites van de verschillende specialistenverenigingen en via www.demedischspecialist.nl/nieuws/leidraad-voor-zorgvuldige-introductie-nieuwe-antistollingsmiddelen. Interacties. In het medicatiebewakingsbestand van de G-Standaard van de KNMP is een aantal interacties opgenomen, deze zijn echter nog niet beoordeeld op klinische relevantie. Het gebruik van apixaban met de sterke CYP3A4- en P-glycoproteïneinductor rifampicine wordt ontraden. Het gelijktijdige gebruik verlaagt de plasmaconcentratie van apixaban en dit effect kan nog weken aanhouden na het staken van het gebruik van rifampicine. Dit geldt mogelijk ook voor andere P-glycoproteïne- en CYP3A4-inductoren, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, hypericum en primidon, maar hiervan zijn nog geen gegevens bekend.17 Vanwege het risico op maagbloedingen wordt aangeraden maagbescherming voor te schrijven (bv. een protonpompremmer) bij het gelijktijdige gebruik van een directwerkend oraal anticoagulans met een NSAID of, indien mogelijk, de combinatie te vermijden.17 Het gelijktijdige gebruik van apixaban met de sterke CYP3A4-remmers of Pglycoproteïne-remmers wordt in de productinformatie ontraden vanwege een verhoogd bloedingsrisico.19 Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Het is onbekend wat het risico is voor het ongeboren kind bij het gebruik tijdens de zwangerschap en voor de zuigeling bij het geven van borstvoeding. In beide gevallen wordt het gebruik daarom ontraden.19 Edoxaban Indicaties. Edoxaban is geregistreerd voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren en voor de behandeling en preventie van (recidiverende) diepveneuze trombose en longembolie. De dosering voor beide indicaties is 1 dd 30-60 mg.28 Werkzaamheid. Atriumfibrilleren. Voor de registratie werd één gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteits-onderzoek aangeboden, dat inmiddels is gepubliceerd (ENGAGE AF-TIMI 48, 2013).29 In dit onderzoek van circa drie jaar werd de werkzaamheid van edoxaban (1 dd 30 en 60 mg) vergeleken met warfarine. Het primaire samengestelde eindpunt was het aantal beroerten en trombo-embolische gebeurtenissen. De non-inferioriteitsmarge werd door de auteurs vastgesteld op een maximaal relatief risico van 1,38 uitgaande van behoud van tenminste 50% van de werkzaamheid van warfarine, gebaseerd op eerder onderzoek. Als non-inferioriteit werd vastgesteld volgde een toets op superioriteit. In totaal werden 21.105 patiënten gerandomiseerd. Bij de aangepaste intention-to-treatanalyse was het aantal beroerten en embolieën per jaar 1,6 en 1,2% per jaar in de edoxabangroep (resp. 30 en 60 mg) en 1,5% per jaar in de warfarinegroep (resp. RR 1,07 [0,87-1,31], RV 0,1%, de NNT voor edoxaban 30 mg valt negatief uit, en RR 0,79 [0,63-0,99], RV -0,3%, NNT 334). Edoxaban was daarmee non-inferieur aan warfarine. Alleen voor de hoge dosering van edoxaban kon ook superioriteit worden vastgesteld. Omdat non-inferioriteit werd bepaald in de aangepaste intention-to-treatgroep in plaats van in de per-protocolgroep zijn de 8 / 14

conclusies mogelijk op een te smal betrouwbaarheidsinterval gebaseerd, hetgeen zeker bij de lage dosering van edoxaban tot een andere conclusie zou kunnen leiden.29 Acute veneuze trombo-embolie. Voor de registratie werd één gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek aangeboden dat ook is gepubliceerd (Hokusai-VTE, 2013).30 Hierin werd gedurende drie tot 12 maanden de werkzaamheid van edoxaban vergeleken met warfarine. Het primaire eindpunt was het aantal herhaalde diepveneuze trombosen of longembolieën. De non-inferioriteitsmarge werd door de auteurs vastgesteld op een relatief risico van maximaal 1,5, uitgaande van het behoud van tenminste 70% van de werkzaamheid van warfarine, onderbouwd door eerder onderzoek. In totaal werden 8.292 patiënten gerandomiseerd. In de intention-to-treatanalyse kwam het primaire eindpunt voor bij 3,2% van de patiënten in de edoxabangroep en bij 3,5% van de patiënten in de warfarinegroep (RR 0,89 [0,70-1,13], RV -0,3%, NNT 334). De auteurs concludeerden dat edoxaban daarmee niet-inferieur was aan warfarine. Deze conclusie werd echter gebaseerd op de uitkomsten in de aangepaste intention-to-treatgroep en niet op de per-protocolgroep, zoals gebruikelijk bij non-inferioriteitsonderzoek en daarmee waarschijnlijk op een te smal betrouwbaarheidsinterval en dus met te positieve conclusies.30 Bijwerkingen. Bloedingen. In beide hierboven besproken onderzoeken was het aantal bloedingen volgens de publicatie een primair eindpunt. Volgens ClinicalTrials.gov, de website waar klinisch onderzoek naar geneesmiddelen wordt geregistreerd, was dit echter een secundair eindpunt in beide onderzoeken. In het ENGAGE-onderzoek was het aantal ernstige en klinisch relevante bloedingen 13,0 % per jaar voor warfarine, 8% voor edoxaban 30 mg (RV -5, NNH 23) en 11,1% voor edoxaban 60 mg (RV -1,9%, NNH 53).29 In het Hokusai-VTE-onderzoek was het aantal ernstige en klinisch relevante bloedingen 8,5% bij edoxaban en 10,3% bij warfarine (RV -1,8%, NNH 56).30 Gastro-intestinale en intracraniële bloedingen. In het ENGAGE-onderzoek kwamen intracraniële bloedingen voor bij 41 patiënten (0,26% per jr.) en 61 patiënten (0,39% per jr.) in de edoxabangroep (resp. 30 en 60 mg) en bij 132 patiënten (0,85% per jr.) in de warfarinegroep.29 Ernstige gastro-intestinale bloedingen kwamen voor bij 129 (0,82% per jr.) en 232 (1,51% per jr.) in de edoxabangroep (resp. 30 en 60 mg) en bij 190 patiënten (1,23% per jr.) in de warfarinegroep.29 In het Hokusai-VTEonderzoek kwamen geen intracraniële bloedingen voor in de edoxabangroep en bij zes patiënten (0,1%) in de warfarinegroep.30 Ernstige gastro-intestinale bloedingen kwamen voor bij één patiënt (<0,1%) in de edoxabangroep en bij twee patiënten (<0,1%) in de warfarinegroep.30 Het totale aantal gastrointestinale bloedingen werd niet vermeld. Overige bijwerkingen. Volgens de productinformatie komen naast bloedingen vaak (>1/100 en <1/10) voor anemie, misselijkheid, huiduitslag en jeuk, en een verhoogde serumconcentratie van bilirubine en gammaglutamyltransferase (gamma-gt).28 Contra-indicaties. Volgens de productinformatie is edoxaban gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring <15 ml/min.). Bij een creatinineklaring tussen de 15 en 29 ml/min. neemt het risico op bloedingen toe door een stijging van de plasmaconcentratie en wordt aangeraden de dosering van edoxaban te verlagen naar 1 dd 30 mg. Ook geldt er een contra-indicatie bij actieve bloedingen, een leveraandoening met stollingsstoornissen of een verhoogde kans op bloedingen.28 Interacties. In het medicatiebewakingsbestand van de G-Standaard van de KNMP is een aantal interacties opgenomen, deze zijn echter nog niet beoordeeld op klinische relevantie. Het gebruik van edoxaban met de sterke CYP3A4- en Pglycoproteïne-inductor rifampicine wordt ontraden. Het gelijktijdige gebruik verlaagt de plasmaconcentratie van edoxaban en dit effect kan nog weken aanhouden na het staken van het gebruik van rifampicine. Dit geldt mogelijk ook voor andere Pglycoproteïne- en CYP3A4-inductoren, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, hypericum en primidon, maar hiervan zijn nog geen gegevens bekend. Vanwege het risico op maagbloedingen wordt aangeraden maagbescherming voor te schrijven (bv. een protonpompremmer) bij het gelijktijdige gebruik van een directwerkend oraal anticoagulans met een NSAID of, indien mogelijk, de combinatie te vermijden.17 Bij het gelijktijdige gebruik van ciclosporine, erytromycine en ketoconazol (remmers van het P-glycoproteïne) wordt in de productinformatie aangeraden de dosis van edoxaban te verlagen omdat de kans op bloedingen kan toenemen.28 Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Het is onbekend wat het risico is voor het ongeboren kind bij het gebruik tijdens de zwangerschap en voor de zuigeling bij het geven van borstvoeding. In beide gevallen wordt het gebruik daarom ontraden.28 9 / 14

Spontane meldingen van gastro-intestinale en intracraniële bloedingen. Onderstaande tabel laat het aantal meldingen zien over gastro-intestinale bloedingen en intracraniële bloedingen die t/m februari 2016 zijn binnengekomen bij het Bijwerkingencentrum Lareb. Tabel 4. Meldingen over gastro-intestinale en intracraniële bloedingen. Geneesmiddel totaal aantal meldingen* GI-bloedingen (% per melding) IC-bloedingen (% per melding) aantal gebruikers 2015** dabigatran 442 52 (11,8) 29 (6,6) 19.145 rivaroxaban 427 63 (14,8) 26 (6,1) 20.911 apixaban 92 4 (4,3) 7 (7,6) 8.941 edoxaban - - - - * Gegevens Bijwerkingencentrum Lareb t/m februari 2016. ** Bron: Kennisbank Geneesmiddeleninformatieproject ( www.gipdatabank.nl) van het Zorginstituut Nederland. De cijfers over 2015 zijn voorlopig. Methodologische beperkingen. Patiëntenpopulatie. In een aantal onderzoeken met de directwerkende orale anticoagulantia zijn patiënten met comorbiditeit, zoals bloedingsneiging of een sterk verminderde nierfunctie en het gebruik van comedicatie (bv. NSAID s), uitgesloten van deelname. Onduidelijk is hoe de balans van werkzaamheid en bijwerkingen bij deze patiënten is.per protocol. In vrijwel alle onderzoeken naar de werkzaamheid van de directwerkende orale anticoagulantia bij orthopedische chirurgie werden de resultaten geanalyseerd volgens het per-protocolprincipe. Dit betekent dat alleen de patiënten die de behandeling volledig hadden afgemaakt in de analyse worden meegenomen. Daarbij werd maar circa twee derde van de initieel gerandomiseerde patiënten in de analyse van de werkzaamheid ingesloten, omdat er van een substantieel deel van de patiënten geen goed te beoordelen venogram beschikbaar was om te kunnen bepalen of er een niet-symptomatische trombose was ontstaan. Hoewel het aantal uitvallers per groep ongeveer even groot was, kan dit in deze onderzoeken tot een vertekening van de resultaten hebben geleid. Samengestelde eindpunten. In de gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van de directwerkende orale anticoagulantia worden gecombineerde eindpunten gebruikt. Het geschatte effect van een samengesteld eindpunt kan afwijken van de geschatte effecten van de afzonderlijke eindpunten. Het samengestelde eindpunt bevatte in een aantal gevallen ook surrogaateindpunten, zoals asymptomatische en met venografie vastgestelde trombose. In Gebu 2005; 39: 25-32 werd bovendien al vastgesteld dat het discutabel is om zowel surrogaateindpunten (asymptomatische trombose) en klinisch relevante eindpunten (symptomatische trombose) in een samengesteld eindpunt te combineren. Deze dienen afzonderlijk te worden geanalyseerd, omdat het anders tot een te positieve conclusie aanleiding kan geven.secundaire eindpunten. In de meeste hier genoemde onderzoeken was het aantal bloedingen een secundair eindpunt. Het onderzoek was dus niet opgezet met voldoende zeggingskracht voor deze eindpunten. De resultaten zijn daarmee van minder waarde dan de resultaten voor de primaire eindpunten. Meta-analysen van directwerkende orale anticoagulantia In de internationale medische tijdschriften verschijnen regelmatig publicaties over de directwerkende orale anticoagulantia. Hierdoor kan de indruk ontstaan van een grote activiteit op dit gebied. Het meeste onderzoek betreft echter geen gerandomiseerd onderzoek. De meta-analysen die worden gepubliceerd bevatten veelal alleen de onderzoeken die ten behoeve van de registratie zijn aangeboden. Orthopedische ingrepen. In één niet-gesponsorde metaanalyse uit 2013 werden de 15 op dat moment gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken ingesloten naar de werkzaamheid van de directwerkende orale anticoagulantia bij patiënten 10 / 14

die een knie- of een heupprothese kregen (16.887 pat.).31 In deze meta-analyse werden ook onderzoeken naar parenterale factor-xa remmers bekeken, deze worden hier echter buiten beschouwing gelaten. De overgebleven onderzoeken waren alle dubbelblinde gerandomiseerde non-inferioriteitsonderzoeken. Het primaire eindpunt was het aantal diepveneuze trombosen of longembolieën, of overlijden ongeacht de oorzaak. In deze meta-analyse werd een statistisch significante betere werkzaamheid van rivaroxaban gevonden ten opzichte van enoxaparine (RR 0,50 [0,39-0,63]), maar daarbij werd aangetekend dat er een grote heterogeniteit was tussen de verschillende onderzoeken, waarmee geen harde conclusies konden worden getrokken. Dabigatran (hoge dosering 220 mg) en apixaban waren in deze meta-analyse wat betreft werkzaamheid vergelijkbaar met enoxaparine, met uitzondering van de twee onderzoeken waarin werd vergeleken met een hogere dosering enoxaparine (2 dd 30 mg), waarin deze middelen minder werkzaam waren. De lagere dosering van dabigatran (150 mg) was minder werkzaam dan enoxaparine. Er werd geen verschil gevonden in het aantal ernstige of klinisch relevante minder ernstige bloedingen, met uitzondering van dabigatran in de lage dosering, bij deze dosering werden meer bloedingen gezien bij dabigatran.31 Atriumfibrilleren. In een meta-analyse uit 2014 werden alle vier reeds besproken onderzoeken van de directwerkende orale anticoagulantia bij atriumfibrilleren vergeleken met warfarine (totaal 71.683 pat.).32 De auteurs van deze meta-analyse hadden uitgebreide banden met de farmaceutische industrie. Van de vier onderzoeken waren er drie dubbelblind, drie van de vier non-inferioriteitsonderzoeken en één superioriteitsonderzoek. Het primaire eindpunt, het aantal beroerten of systemische embolieën, was 3,1% voor de directwerkende orale anticoagulantia en 3,8% voor warfarine, een significant verschil (RR 0,81 [0,73-0,91], RV -0,7%, NNT 143). De verbeterde balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen van de directwerkende orale anticoagulantia kon voornamelijk worden toegeschreven aan een significante afname van het aantal hersenbloedingen, 0,44% voor de directwerkende orale anticoagulantia en 0,9% voor warfarine (RR 0,48 [0,38-0,64], RV 0,46, NNT 228). Het primaire veiligheidseindpunt, het aantal ernstige bloedingen, verschilde niet significant. Het aantal intracraniële bloedingen was lager bij de directwerkende orale anticoagulantia ten opzichte van warfarine, namelijk respectievelijk 0,70% en 1,45% (RR 0,49 [0,39-0,59], RV -0,75%, NNH 134), het aantal gastro-intestinale bloedingen was groter, namelijk respectievelijk 2,6% bij de directwerkende orale anticoagulantia en 2,0% bij warfarine. (RR 1,25 [1,01-1,55], RV 0,6%, NNH 167).32 Diepveneuze trombose en longembolie. In een nietgesponsorde meta-analyse? (2014)? op basis van? de? zes reeds besproken onderzoeken bij de initiële behandeling van veneuze trombo-embolieën werd geconcludeerd dat de behandelingen even werkzaam en over het algemeen veiliger waren dan de standaardbehandeling met een laagmolecuulgewichtheparine en een cumarinederivaat (totaal 27.127 pat.).33 De onderzoeken waren alle non-inferioriteits-onderzoeken en twee onderzoeken waren niet-geblindeerd. Het primaire eindpunt, het aantal recidieven van tromboembolische gebeurtenissen verschilde niet significant in beide groepen. Het aantal ernstige bloedingen was significant minder bij de directwerkende orale anticoagulantia (RR 0,62 [0,45-0,85]). De auteurs gaven echter aan dat voor ernstige bloedingen de indrukwekkende afname die in de relatieve risico s te zien was, moeten worden genuanceerd door te kijken naar de absolute risicoafname die in de ordegrootte van 0,5% (NNH 200) was voor ernstige bloedingen, 0,08% (NNH 1.250) voor fatale bloedingen en 0,15% (NNH 667) voor intracraniële bloedingen. De auteurs meldden ook dat de non-inferioriteitsmarges in sommige onderzoeken erg ruim waren genomen en non-inferioriteit niet altijd zou kunnen worden aangetoond als de meest strikte noninferioriteitsmarge zou worden gehanteerd.33 Een tweede ongesponsorde meta-analyse (2014) werd wederom op basis van dezelfde onderzoeken (totaal 27.127 pat.) verricht.34 Bij de behandeling van veneuze tromboembolieën (vergelijking met warfarine gecombineerd met een laagmolecuulgewichtheparine), werd een niet-significant gecombineerd relatief risico gevonden van 0,89 voor herhaalde veneuze trombo-embolieën. Voor ernstige bloedingen werd een statistisch significant verschil gevonden voor de directwerkende orale anticoagulantia, 1,08% ten opzichte van 1,73% voor de behandeling met warfarine (RR 0,63 [0,51-0,77], RV -0,65%, NNH 155). Bij de klinisch relevante niet-ernstige bloedingen lagen deze aantallen op 6,6 en 8,5% voor respectievelijk de directwerkende orale anticoagulantia en warfarine (RR 0,74 [0,59-0,93], RV -1,9%, NNH 52). De auteurs gaven aan dat er bij de analyse van het aantal bloedingen een significante heterogeniteit werd gevonden in de verschillende onderzoeken, dit beperkt de waarde van de resultaten.34 Ge-Bu Plaatsbepaling 11 / 14

Sinds enkele jaren zijn er een aantal nieuwe orale anticoagulantia geregistreerd die via directe remming van trombine (dabigatran) of door binding aan factor Xa (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) de stolling tegengaan. Van deze geneesmiddelen werd de werkzaamheid en veiligheid getoetst in verschillende gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, alle gesponsord door de farmaceutische industrie. De resultaten van deze onderzoeken blijken niet geheel zonder controverse, er is onder meer discussie geweest over ontbrekende cijfers en problemen met de meetapparatuur en er zijn methodologische beperkingen aan te wijzen in een substantieel aantal onderzoeken. Bij de indicatie orthopedische chirurgie blijken de factor Xa-remmers apixaban en rivaroxaban superieur aan enoxaparine (Number Needed to Treat NNT ca. 40), van dabigatran kon niet in alle gevallen non-inferioriteit en in geen enkel onderzoek superioriteit worden aangetoond. Bij atriumfibrilleren vallen vooral de grote aantallen onderzochte patiënten op. Kleine uitkomstverschillen zijn daardoor al snel significant, maar blijven in absolute zin nog steeds klein. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de onderzoeken vrijwel alle een superieure werkzaamheid ten opzichte van warfarine laten zien, bij rivaroxaban kon echter alleen non-inferioriteit worden aangetoond. De NNT is echter hoog rondom de 250 patiënten. Ook bij de indicatie tromboembolieën vallen de vergelijkbaar hoge NNT s op. Bij deze onderzoeken kon tevens alleen noninferioriteit worden aangetoond en geen superioriteit ten opzichte van warfarine. De meeste hier besproken onderzoeken zijn initieel opgezet als non-inferioriteitsonderzoek. In Gebu 2015; 49: 27-34 zijn de aandachtspunten van dit type onderzoek uitgebreid besproken (zie onderstaand kader). Wanneer deze aandachtspunten naast het onderzoek naar de directwerkende orale anticoagulantia worden gelegd vallen een aantal zaken op. Vrijwel nergens wordt onderbouwd dat non-inferioriteitsonderzoek hier is gerechtvaardigd. Door te kiezen voor noninferioriteitsonderzoek lijken de onderzoekers er al bij voorbaat van uit te gaan dat de werking van de directwerkende orale anticoagulantia niet of nauwelijks beter zal zijn dan de bestaande behandelingen. De keuze voor de non-inferioriteitsmarge is niet in alle onderzoeken onderbouwd en opvallend is dat de gekozen non-inferioriteitsmarges zeer ruim zijn. Daardoor is de conclusie non-inferieur zelfs nog gerechtvaardigd als de nieuwe anticoagulantia veel minder werkzaam zijn dan de bestaande behandeling. Waar wordt gekozen voor een analyse in de intention-totreatgroep is deze conclusie zelfs nog sneller te trekken. Al met al is er het nodige aan te merken op de gekozen onderzoeksopzet. Aandachtspunten voor het beoordelen van non-inferioriteitsonderzoeken. 1. Wordt de keuze voor een non-inferioriteitsonderzoek onderbouwd? In de meeste onderzoeken wordt dit niet gedaan. 2. Wordt de keuze voor de non-inferioriteitsmarge onderbouwd? Dit wordt in een aantal gevallen niet gedaan. 3. Is de non-inferioriteitsmarge a priori vastgesteld? Dit is niet steeds goed te controleren, maar lijkt meestal wel gedaan. 4. Is de controlebehandeling de optimale behandeling? Warfarine is niet de standaardbehandeling in Nederland, enoxaparine kan wel worden beschouwd als de standaardbehandeling. 5. Welke analysemethode is gebruikt? Meestal werd de per-protocolanalyse gebruikt. 12 / 14