Workshop reumatologie 1. Welke nieuwe ontwikkelingen zijn er, diagnostisch en therapeutisch? 2. Hebben deze ontwikkelingen effect op de prognose & kwaliteit van leven, inclusief arbeidsleven? 3. Zijn er nog beperkingen na succesvolle therapie? 4. Zijn er nieuwe dilemma s ontstaan? 5. Zijn er nieuwe inzichten over de inhoud van het vak? Marcel Posthumus, reumatoloog.
Reumatoïde artritis Diagnostiek (casus) - Kliniek - Aanvullend onderzoek (lab., X-foto s) Ontstaan, beloop en outcome Behandeling (farmacotherapie) Zorgketen Casus Vragen
Reumatoïde artritis (achtergrond info) Handout Literatuur:
Reumatoïde artritis (algemeen) Proces Uitkomst Ontsteking (CRP) Destructie
Casus (verwijsbrief) en?
Casus (anamnese) Man van 52 jaar Pijn t.p.v. handen, polsen, schouders, nek, knieën en voeten Zwelling van gewrichten van handen, polsen en voeten? Ochtendstijfheid gedurende 1-1,5 uur Klachten sinds 1 jaar? Geen uitlokkend moment Werk: eigen bedrijf
Casus (lichamelijk onderzoek) Artritis t.p.v. - PIP 2,3,4 links, - PIP 3,4 rechts en - de voorvoet links = polyartritis Huid/nagels: g.b. (m.n. geen psoriasis)
Psoriasis
Casus (differentiaal diagnose) Polyartritis: 1. Reumatoïde artritis (RA).. 2. Artritis psoriatica 3. Reactieve artritis (na b.v. streptococceninfectie of salmonella, chlamydia) 4. Morbus Sjögren 5. Elke andere polyartritis
Casus (aanvullend onderzoek) Laboratorium onderzoek - algemeen - specifiek Röntgenonderzoek - X-foto s - (MRI, echo)
Casus (laboratorium) CRP: 74 BSE: 67 Hb: 8,4 Leuco: 9,4 Diff.: g.b. Trombo: 476 Na: 144 K: 4,6 Ureum: 7,6 Kreat: 84 Alk Fosf: 181 ASAT: 40 ALAT: 54 GGT: 71 LDH: 296 Glucose: 5,4 Urine: g.b.
Casus (laboratorium) Reumafactor: 420 Anti-CCP: 664 Specifieke test! Weinig specifiek (aanwezig bij chronische infecties en vele andere (ook reumatische) aandoeningen
Casus (X-foto s) X-thorax X-handen-voeten
Casus (samenvattend) Polyartritis van kleine hand-, voetgewrichten met enige symmetrie Ochtendstijfheid RF 420 Erosieve afwijkingen op handfoto Reumatoïde artritis (zéééééér waarschijnlijk)
Reumatoïde artritis (Classificatie criteria (ACR 1987)) 1. ochtendstijfheid 1 uur + 2. zwelling van 3 gewrichten + 3. zwelling van pols, MCP of PIP gewrichten + 4. symmetrische gewrichtszwelling + 5. afwijkingen op X-foto handen (erosies, overmatige + ontkalking) 6. subcutane noduli 7. positieve reumafactor + ( 4 van de 7 (1.2.3 6 weken))
Casus (diagnose) Polyartritis, zeer waarschijnlijk reumatoïde artritis - 6 van 7 classificatiecriteria - Alleen noduli ontbreken (nog)
Casus (aanvullend onderzoek) Aanvullend onderzoek van belang voor: - (Differentiaal) diagnose - Een veilig medicamenteus behandelplan (dosisaanpassingen) - Vastleggen van uitgangswaarden, i.v.m. routine lab. controles tijdens medicament gebruik - Bepalen van ernst / prognose
Casus (vragen?)
Reumatoïde artritis Diagnostiek (casus) - Kliniek - Aanvullend onderzoek (lab., X-foto s) Ontstaan / beloop / outcome Behandeling (farmacotherapie) Zorgketen Casus Vragen
Reumatoïde artritis Prevalentie: 0,5-1%, incidentie: 3/10.000/jr. Etiologie: onbekend - een antigeen (micro-organisme, auto-antigeen)??? + - genetische predispositie (HLA-DR4 en/of shared epitope) - T-cel respons - cytokineproduktie (il-1, il-6, TNF-alfa) - aantrekken van inflammatoire cellen
Pathofysiologie Proces/cascade pathofysiologisch belangrijke produkten zoals - cytokinen (TNF-alfa, IL-1, IL-6) - Immunoglobulinen (IgM-RF) - prostaglandinen (Cox-1 vs. Cox-2) - metalloproteinasen Ontsteking Destructie
Pathofysiologie: Farmacotherapie
Synoviaal gewricht
Normaal vs. Reumatoïde artritis
Pannus Erosie
Radiologische progressie: erosies
Progressieve gewrichtspleetversmalling
Beloop van reumatoïde artritis Start anti-reumatica Progressie 1e bezoek reumatoloog Natuurlijk beloop Late behandeling Vroege behandeling Ideaal beloop progressie Begin symptomen Begin schade Tijd
Reumatoïde artritis Diagnostiek (casus) - Kliniek - Aanvullend onderzoek (lab., X-foto s) Ontstaan / beloop / outcome Behandeling (farmacotherapie) Zorgketen Casus Vragen
Behandeling Behandeldoelen ( = individueel maatwerk) Prognose - Vroeg vs. laat - Tight control en respons meting - Medicamenteuze behandeling - DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs) Consequenties van intensievere behandeling Zorgketen
Behandeldoelen NSAIDs - symptomatisch!!! ( pijn/stijfheid, voorkomen van bewegingsbeperking) - ter overbrugging - beter rendement van oefentherapie DMARDs - disease modifying = - beinvloeding v.h. ontstekingsproces zelf - beperken gewrichtsbeschadiging - verbeteren quality of life & outcome - het streven is remissie - hoe eerder gestart hoe beter het resultaat
Prognose De prognose wordt vooral bepaald door een - vroege (= < 3 maanden te starten), - aggressieve behandeling met - disease modifying antirheumatic drugs Window of opportunity Tight control Nieuwe DMARDS ( biologicals ).
Vroege vs. late behandeling Median of 123 days. Median of 15 days
Vroege vs. late behandeling
Tight control en respons meting Criteria? - expert opinion (na anamnese, onderzoek, m.b.v. CRP en X-foto s) - officiële respons criteria: ACR-20, 50 en 70 (American College of Rheumatology) DAS-28 (Disease Activity Score)
Persisterende ontsteking/artritis
Remissie
Respons criteria (ACR20, 50 en 70) 20% verbetering in SJC + 20% verbetering in TJC + 20% verbetering in 3 van de volgende maten - VAS pijn patiënt - VAS ziekte activiteit patiënt - VAS ziekte activiteit beoordeeld door arts - Patient self-assessed disability (HAQ) - CRP of BSE
Response criteria (DAS-28)
www.das-score.nl/www.das-score.nl TEN = tender joint count SW = swollen joint count ESR = BSE GH = visual analogue scale ziekteactiviteit patiënt
DAS-28 van onze patiënt TEN =TJC: 5 SW = SJC: 5 ESR = BSE: 67 GH = VAS ziekteactiviteit pat.: 81 DAS-28 = 5,96 > 5,1 = high 3,2-5,1 = moderate < 3,2 = low < 1,6 = remission
Respons criteria (DAS-28)
Medicamenteuze behandeling RA 1. NSAID Methotrexaat 15 mg/week p.o. 25 mg/week s.c. Corticosteroïden ter overbrugging - (methylprednisolon 120 mg/4 weken i.m. bijv. 2-3 maal) 2. Een 2e DMARD, i.p.v. of in combinatie met MTX 3. Toevoegen van een Tumor Necrosis Factor-alfa blokker: - adalimumab s.c. 1x/2w. - etanercept s.c. 2x/1w. - infliximab i.v. 1x/8w.
NSAIDs (werkingsmechanisme)
NSAIDs (algemeen) Voldoende hoge dosis/voldoende sterk middel Vaste dosis voor de nacht, flexibele dosering overdag Ervaring opdoen met een beperkt aantal middelen Intolerantie voor NSAIDs = extra handicap voor de reuma -patiënt
NSAIDs (traditioneel of Cox-2 selectief?) Traditionele NSAIDs: - Ibuprofen - Naproxen - Diclofenac - Indometacine Cox-2 selectieve middelen: - Rofecoxib - Celecoxib - Etoricoxib - Valdecoxib - Nabumetone - Meloxicam
Cox-2 selectieve middelen Bijwerkingen profiel leek gunstig - gastro-intestinaal ulcera/bloedingen ( risico coloncarcinoom?) - geen effect op trombocytenaggregatie - renaal: hemodynamisch bepaalde nierinsuff. acute nierinsufficiëntie Echter verhoogd cardiovasculair risico!!!
NSAIDs (maagschade-risicofactoren) Hoog risico : - > 70 jaar - ulcus in voorgeschiedenis - onbehandelde HP-infectie in kader van ulcuslijden Enig risico: - 60-70 jaar - anticoagulantia of acetylsalicylzr. - ernstige RA - hartfalen of diabetes mellitus - hoge dosis NSAID - corticosteroidgebruik - selectieve serotonineheropname remmers (SSRIs)
NSAIDs (traditioneel of Cox-2 selectief?)
Corticosteroïden Ter overbrugging (= tot DMARD zou kunnen werken) 1. Methylprednisolon 120 mg/4 weken im, bijv. 2-3 maal Prednisolon 5-30 mg/d met afbouwschema I.v. pulsen; 1000 mg/d. gedurende 3 dagen 2. Intra-articulair: triamcinolonacetonide 40 mg, eventueel vermengd met xylocaine
Corticosteroïden Ter overbrugging = tot DMARD zou kunnen werken - Oraal: prednisolon 5-30 (60) mg/d. & afbouwschema - I.m.: methylprednisolon 120 mg/4 wkn. tot 3x - I.v.: methylprednisolon 1000 mg/d gedurende 3 opeenvolgende dagen - I.a.: triamcinolonacetonide 10-40 mg per gewricht
Disease modifying = Respons: DMARDs - beïnvloeden van het ontstekingsproces - beperken van gewrichts-beschadiging en - verbeteren quality of life & outcome Hoe eerder gestart hoe beter het resultaat!!! Streven = maximale v/h ontstekingsproces = remissie
Traditionele DMARDs Methotrexaat 15-30 mg/week po/sc Sulfasalazine 2-3000 mg/d po Leflunomide 10-20 mg/d po Hydroxychloroquine 400 mg/d po Azathioprine 100-150 mg/d po Ciclosporine 2,5-5 mg/kg/d po Aurothiomalaat 50 mg/1-3w im (D-penicillamine. Cyclofosfamide.)
Traditionele DMARDs Empirisch Aspecifiek Veel ervaring mee Methotrexaat = rode draad (R/ 50%)
Methotrexaat (werkingsmechanisme) Anti-proliferatief of meer anti-inflammatoir? Adenosine gemedieërde anti-inflammatoire effecten Apoptose inductie Veranderingen in cytokine balans Cox-inhibitie???
Methotrexaat (als onderdeel van ) NSAID Methotrexaat 15 mg/week p.o. 25 mg/week s.c. Corticosteroïden ter overbrugging Tight control en multidisciplinaire aanpak - ketenpartners: nurse practitioner, reumaconsulente, fysiotherapeut, ergotherapeut, huisarts, farmacie?, maatschappelijk werk?, revalidatie-arts? 50-60% respondeert goed
Methotrexaat nonresponders ; ± 40% In ieder geval een 2 e DMARD om de weg te openen naar Tumor necrosis factor alfa blokkerende therapie (anti-tnf) - welk 2 e DMARD? - ipv of erbij? - step-up vs. step down? -???s zijn belangrijk argumenten gebleken voor de BeSt studie
Sequentiele Step-up Initiele combi- Initiele monotherapie (step-down) anti-tnf MTX 15 MTX 15 MTX 7,5 + SASP + MTX 25 + Pred. 607,5 inflix 3mg/kg MTX tot 25 MTX tot 25 MTX tot 25 inflix 10 SASP MTX + SASP MTX + CsA + Pred SASP Leflunomide MTX + SASP + MTX + inflix leflunomide HCQ MTX + inflix MTX + SASP + leflunomide MTX + CsA HCQ + Pred +Pred Goud MTX + inflix Goud Goud
BeSt study 1,2 3,4 3,4 1,2 3,4 1,2
Methotrexaat nonresponders 1. NSAID Methotrexaat 15 mg/week p.o. 25 mg/week s.c. Corticosteroïden ter overbrugging 2. Tight control en multidisciplinaire aanpak - nurse practitioner, reumaconsulente, fysiotherapeut, ergotherapeut, huisarts, apotheker?, maatschappelijk werk?, bedrijfsarts?, revalidatie-arts? 3. Toevoegen TNF-alfa blokker - Adalimumab s.c. 1x/2w. - Etanercept s.c. 2x/1w. - Infliximab i.v. 1x/8w.
Farmacotherapie: Aspecifiek T-cel gemedieerde therapie - Anti-CD4 - Weinig effectief gebleken TNF-alfa blokkers Interleukine 1 R antagonist Anti-CD20 = Rituximab
Rituximab Complement fixation ADCC FcγR CR3 Active signaling inducing apoptosis CD20 on B-lymphocyte cell surface
Tumor Necrosis Factor (TNF)-alfa blokkers Monoklonaal Antilichaam Receptor Blokkade Normale situatie Receptor Antagonist TNF Geen signaal TNFreceptor Blokkade van TNF Inflammatoir signaal Monoklonaal Antilichaam Vrije Receptor Geen Signaal
TNF-alfa blokkers
TNF-alfa blokkers signaal == signaal? (b.v. apoptose)
TNF-alfa blokkers in RA ( 60-40-20 rule ) 60% heeft een ACR-20 respons 40% een ACR-50 respons 20% een ACR-70 respons MTX (meestal 15) + placebo MTX (idem) + biological
Radiologie
Consequenties! Meer (?) ongebruikelijke infecties (TBC) en bijzondere presentaties van andere ziektebeelden Kosten Lange termijn effecten (nog) onbekend Afgezet tegen zeer goede, soms fantastische effecten (zie verdere beloop casus)
Reumatoïde artritis Diagnostiek (casus) - Kliniek - Aanvullend onderzoek (lab., X-foto s) Ontstaan / beloop / outcome Behandeling (farmacotherapie) Zorgketen Casus Vragen
Zorgketen?
Zorgketen? Vroege RA-polikliniek/protocol Farmacologisch en internistisch Medicatie protocollen Reumatologen Noord Nederland - MTX-HA.doc En - MTX-PAT.doc
Multidisciplinaire zorg Reumaconsulent(e) Fysiotherapie - oefentherapie/fitness, individueel of in groepen Ergotherapie - ergonomische instructie, hulpmiddelen, - aanpassingen Orthopedisch schoenmaker Reumachirurgie - reconstructieve handchirurgie, gewrichtsvervangingen (Vervolg v.d. casus)
Reumaconsulente Informatie/voorlichting Begeleiding: verwerking Bemiddeling: - b.v. sociale wetgeving - 1 e lijn biologicals - (meer nurse practioner taak)
Oefentherapie!
Oefentherapie (b.v. in warm water) Minder gewichtsdragend Warm waardoor afname pijn en stijfheid Lotgenotencontact of Fitness onder begeleiding
Reumatoïde artritis Diagnostiek (casus) - Kliniek - Aanvullend onderzoek (lab., X-foto s) Ontstaan / beloop / outcome Behandeling (farmacotherapie) Zorgketen Casus Vragen
Casus (vervolg) Methotrexaat, tot 25 mg/w. - methylprednisolon pulsen i.v. ter overbrugging - revalidatie dagbehandeling aansluitend Helaas weinig effect TNF-alfa blokker?
Casus (TNF-alfa blokker?) Voorwaarden: - RA - Actieve ziekte (DAS > 5,2) - Ondanks 2 DMARDs waaronder MTX, 25 mg/w. - Geen contra-indicaties zoals een actieve infectie of maligniteit - o.a. TBC screening
Response criteria (DAS-28) TEN = TJC: 5 SW = SJC: 5 ESR = BSE: 67 GH = VAS ziekteactiviteit pat.: 81 DAS-28 = 5,96 > 5,1 = high 3,2-5,1 = moderate < 3,2 = low < 1,6 = remission
Casus (vervolg) R/ toevoegen adalimumab 40 mg/2weken s.c. 2 maanden nadien: - persisterende gewrichtspijnen, maar ook veel hoger activiteiten niveau!!! - geen ochtendstijfheid, gewrichtszwellingen meer - pijn/functiebeperking rechter hand en schouder als restverschijnsel - 2-tal reumanoduli ontwikkelt
Casus (vervolg) TJC = 3 SJC = 0 BSE = 13 VAS = 10 DAS-28 = 2,91 (was 5,96)
Workshop reumatologie 1. Welke nieuwe ontwikkelingen zijn er, diagnostisch en therapeutisch? Toegespitst op RA: - Diagnostisch: anti-ccp - Therapeutisch: vroege/snelle behandeling met disease modifying antirheumatic drugs (MTX) Tight control remissie biologicals
Workshop reumatologie 2. Hebben deze ontwikkelingen effect op de prognose & kwaliteit van leven, inclusief arbeidsleven? 3. Zijn er nog beperkingen na succesvolle therapie? 4. Zijn er nieuwe dilemma s ontstaan?
Workshop reumatologie 5. Zijn er nieuwe inzichten over de inhoud van het vak? Internistisch Farmacotherapeutisch Gericht op inflammatie Veranderende patiënten populatie!