FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2013-2014 Screening naar borstcarcinoom bij vrouwen met een verhoogd risico: risicomodellen en preventie Laike Vanden Daele Promotor: Prof. Dr. Poppe Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Toelating tot bruikleen
Dankwoord Graag wil ik via deze weg de volgende mensen bedanken voor het tot stand komen van deze thesis. Eerst wil ik mijn promotor Prof. Dr. Bruce Poppe bedanken voor de begeleiding en raadgeving. Verder ben ik André Vansteenbrugge, Julie Rombaut en Benoit Rombaut dankbaar voor het nalezen van mijn thesis en de taalcorrectie ervan. Een speciale dank gaat ook naar mijn mama en Sven voor het eindeloze herlezen en corrigeren van de tekst, alsook voor hun steun en geduld. Laike Vanden Daele
Inhoudstafel Toelating tot bruikleen Dankwoord Abstract... 1 Materialen en methode... 3 1. Inleiding... 4 2. Risico-evaluatie... 6 2.1. Wat is een risicomodel?... 6 2.2. Wat is een goed risicomodel?... 7 3. Soorten risicomodellen... 8 3.1. Het Gail model... 8 3.2. Colditz en Rosner... 10 3.3. Claus model... 12 3.4. BRCAPRO... 14 3.5. Jonker... 16 3.6. Manchester model... 16 3.7. BOADICEA... 17 3.8. COUCH... 19 3.9. Shattuck Eidens Frank model... 20 3.10. Lambda... 21 3.11. Tyrer Cuzick... 22 4. Borstkankerpreventie... 23 4.1. Primaire preventie... 23 4.1.1. Levensstijl... 23 4.1.2. Mastectomie... 24 4.1.3. Profylactische ovariëctomie... 25 4.1.4. Chemopreventie... 27 4.2. Secundaire preventie... 30 4.2.1. Borstonderzoek... 30 4.2.2 Beeldvorming... 31 5. Besluit... 33 6. Referenties... 44 Bijlage: Overzicht van de risicomodellen
Abstract Inleiding: Het krijgen van borstkanker is een actuele bezorgdheid van vrouwen en hun artsen. Als het gaat over borstkanker, is de meest prangende vraag van een vrouw : "Dokter, wat is de kans dat ik borstkanker krijg?". Om deze bezorgdheid te objectiveren werden reeds tal van risicomodellen ontwikkeld. Alle vrouwen zijn blootgesteld aan risicofactoren die de kans op borstkanker kunnen verhogen, zoals daar zijn: persoonlijke, reproductieve, hormonale en familiale factoren. Als een vrouw een hoog risico wordt toegekend, is het belangrijk dat de arts een duidelijk overzicht aan preventieve maatregelen heeft en deze naar de patiënt kan communiceren. Doel: Deze review heeft als doel een overzicht van beschikbare risicomodellen te brengen. Hun ontstaan, inhoud en validering wordt bekeken en vergeleken. Verder worden de primaire en secundaire preventie voor personen met een verhoogd risico alsook de huidige richtlijnen behandeld. Materialen en methode: Deze review kwam tot stand door het uitvoeren van een uitgebreid literatuuronderzoek in de databank Web of Science. Tevens werd er gebruik gemaakt van de NCCN, American Cancer Society, NICE en KCE richtlijnen. Er worden 11 risicomodellen besproken: Gail, Claus, Rosner en Colditz, BRCAPRO, BOADICEA, Manchester, Couch, Frank, Tyrer Cuzick, Lambda en Jonker. Als primaire preventie kunnen veranderingen in de levensstijl, mastectomie en/of ovariëctomie en chemopreventie aangeboden worden. Als secundaire preventie kunnen borstonderzoek en beeldvorming gebruikt worden. Conclusie: Tot op heden bestaan er drie soorten risicomodellen. Er zijn modellen die enkel de borstkankerkans berekenen, modellen die enkel de BRCA-mutatie kans berekenen en modellen die zowel de BRCA- als de borstkankerkans berekenen. Een model dat eerst de mutatiekans berekent en nadien de borstkankerkans, rekening houdende met de mutatiekans en andere risicofactoren, lijkt het beste en makkelijkste model. De modellen BRCAPRO, BOADICEA en Tyrer Cuzick voldoen aan deze eisen. Met uitzondering van Tyrer Cuzick, houden deze modellen enkel rekening met familiale risicofactoren. Familiale risicofactoren hebben de grootste impact op het borstkankerrisico, doch persoonlijke risicofactoren mogen zeker niet vergeten worden. Het is geen evidentie om risicomodellen exact te vergelijken daar ze telkens zijn opgebouwd met data van verschillende populaties en ze verschillende risicofactoren bevatten. Het is 1
makkelijker om studies te bekijken waarbij verschillende modellen op eenzelfde populatie worden toegepast. De modellen tonen vaak een goede E/O waarde met een matige discriminerende nauwkeurigheid. Het is moeilijk om een model als superieur te beschouwen omdat de waarden dicht bij elkaar liggen. Hierdoor is het voor de arts vaak onduidelijk wat het meest geschikte model is voor welke populatie. Het is belangrijk om in de toekomst nieuwe en waardevolle (persoonlijke) risicofactoren te identificeren en te includeren om de validering te verbeteren. Verder is het ook belangrijk meer duidelijkheid te brengen over welk model voor welke populatie het best wordt gebruikt. Na dit literatuuronderzoek gaat de voorkeur uit naar het gebruik van BOADICEA en Tyrer Cuzick. BOADICEA scoort goed als BRCA-voorspellend model in verschillende vergelijkende studies, ook bij hoogrisicovrouwen. Het is daarom toepasbaar op de meest uitgebreide reeks personen. Een bijkomend voordeel is dat het ook de kans op borstkanker kan berekenen. Het Tyrer Cuzick model toonde in de studie van Amir reeds zijn waarde bij het inschatten van het borstkankerrisico bij hoogrisicovrouwen. Het model is veelbelovend omdat het de meest uitgebreide reeks aan risicofactoren bevat. Daarenboven berekent het zowel de kans op het dragen van een BRCAmutatie als de borstkankerkans. Verdere validering van dit model is nodig. Als een vrouw als hoog risico beschouwd wordt, is het belangrijk dat de arts een duidelijk overzicht van preventieve maatregelen heeft en aan de patiënt kan geven. In eerste instantie zijn er levensstijl gerelateerde maatregelen die een vrouw in acht kan nemen. Voor hoogrisicovrouwen is dit echter niet voldoende. Verder kan als primaire preventie chirurgie aangeboden worden. Dit is de meest effectieve maar een erg ingrijpende maatregel. Chemopreventie met Tamoxifen of Raloxifene is ook een optie. Het gebruik van beide is goedgekeurd door The US Food and Drug Administration maar wordt in Europa niet gebruikt. Als secundaire preventie kan een borstonderzoek uitgevoerd worden. Het is echter niet aangetoond dat het een effect zou hebben op borstkankersterfte. Een laatste mogelijkheid als secundaire preventie bij hoog risico vrouwen, is een jaarlijkse MR in afwisseling met mammografie. Voor hoogrisicovrouwen kan MR reeds vanaf de leeftijd van 25 jaar en de afwisseling met mammografie vanaf de leeftijd van 30 jaar. Vrouwen worden beschouwd als zijnde hoog risico bij een risico >20%, volgens een familiaal risico model of bij een gekende of verhoogde kans op een mutatie. Samengevat wordt voor hoogrisicovrouwen aangeraden hen op te volgen met MR en mammografie tot de leeftijd waarop hun kinderwens vervuld is om nadien een mastectomie en ovariëctomie uit te voeren. 2
Materialen en methode Deze thesis kwam tot stand door het uitvoeren van een uitgebreid literatuuronderzoek. De selectie van artikels gebeurde eerst op basis van titel en abstract, nadien aan de hand van het volledige doorlezen van het artikel. Er werd rekening gehouden met de publicatiedatum van het artikel alsook met het aantal keer dat eraan werd gerefereerd. Om een compleet overzicht te verkrijgen van alle risicomodellen werd een systematisch onderzoek verricht in de databank Web Of Science en dit vanaf 1989. Indien de titel gekend was, maar Web of Science die niet terugvond, werd het opgezocht met Pubmed. De artikels die online niet beschikbaar waren, werden aangevraagd via interbibliothecair leenverkeer. De samenstelling van volgende termen werd in een diverse combinatie gebruikt (als titel, als onderwerp) : breast cancer, risk model, family history, breast cancer risk assessment, risk prediction models, risk prediction e.d. Eens enkele modellen gekend waren door het nalezen van reviews, werd op zoek gegaan naar alle originele artikels. Dit om de evolutie van het model in kaart te brengen. Relevante referenties van artikels werden verder onderzocht alsook verwante artikels aanbevolen door SFX. Er werden meer dan 20 risicomodellen gevonden, waarvan er 11 geselecteerd werden. De modellen die hier worden beschreven, zijn: Gail, Claus, Rosner en Colditz, BRCAPRO, BOADICEA, Manchester, Couch, Frank, Tyrer Cuzick, Lambda en Jonker. Artikels over preventieve maatregelen werden opgezocht met dezelfde methode en dezelfde databank. De review 'Genetic susceptibility to breast cancer' gaf een goede aanzet bij het zoeken naar relevante literatuur. Verder werd in Web of Science gebruik gemaakt van volgende termen: high risk, prophylactic mastectomy, breast cancer, prophylactic oophorectomy, salpingo-oophorectomy, Tamoxifen, Raloxifen, breast self-examination, mammography, magnetic resonance imaging e.d. Er werd gebruik gemaakt van de richtlijnen van de American Cancer Society, het National Comprehensive Cancer Network, NICE en KCE. 3
1. Inleiding Het doel van deze thesis is om een uitgebreid overzicht te geven van risicomodellen die de kans op het krijgen van borstkanker of de kans op het dragen van een (BRCA)-mutatie kunnen inschatten. Er wordt nagegaan of één model als superieur beschouwd kan worden. Verder wordt ook gezocht of er preventieve maatregelen zijn die toegepast kunnen worden bij deze hoog risico vrouwen. Wat is de waarde van deze preventie en hoe wordt ze aanbevolen in de dagelijkse praktijk. Borstkanker is een globaal probleem waarvan de incidentie blijft toenemen. Het is een zorg voor vrouwen en hun artsen. Een adequate risicostratificatie zou mogelijk zijn mocht er een gevalideerd risicomodel bestaan dat met zekerheid kan zeggen of een vrouw al dan niet borstkanker zal ontwikkelen. De realiteit is echter dat de arts een globaal beeld schetst maar niet in staat is haar te onderscheiden van een andere vrouw. In 2010 kregen in België 9908 vrouwen borstkanker. Borstkanker vertegenwoordigde 32% van alle kankers bij vrouwen in dat jaar. (1) Het is hiermee de meest voorkomende vorm van kanker en meest voorkomende oorzaak van sterfte bij vrouwen in België. Ook in andere westerse landen zijn de incidentiecijfers erg hoog. Volgens leeftijdsafhankelijke incidentiecijfers staat België met zijn borstkankercijfers aan de top van de Europese landen. (2) Het populatierisico voor borstkanker is het basisrisico dat voor personen van eenzelfde populatie hetzelfde is. De blanke Amerikaanse vrouw heeft een basisrisico van 1/8 om tijdens haar leven borstkanker te ontwikkelen. (3) Familiale, reproductieve, hormonale en levensstijl gerelateerde risicofactoren kunnen dit basisrisico verhogen. Een verhoging van het risico kan ook te wijten zijn aan een mutatie. Dragers van een BRCAmutatie, hebben een sterk verhoogd risico op borst- en ovariumkanker. Een meta-analyse van 10 studies over borst- en ovariumkanker onderzocht de kans op borstkanker bij BRCA1- en BRCA2-dragers. BRCA1-mutatie dragers hebben 57% kans om tot de leeftijd van 70 jaar borstkanker te ontwikkelen en 40% kans op ovariumkanker. Voor BRCA2-dragers was het risico op borstkanker 49% en voor ovariumkanker 18%. (4, 5) Easton D.F. toonde in 1999 aan dat, als alle effecten van gekende mutaties met een verhoogd risico voor borstkanker samengenomen worden, zij verantwoordelijk zijn voor 20-25% van het familiaal risico op borstkanker. (6) 4
In een Belgische studie door Claes K., met patiënten data van een centrum voor medische genetica, werd bij 24.4% van de patiënten met een familiale voorgeschiedenis van borst- en ovariumkanker een mutatie gevonden. Grotere studies zijn echter nodig vooraleer er definitieve besluiten gevormd kunnen worden over de BRCA-mutatie frequentie in België. (7) Vrouwen met een familiale geschiedenis van borst- en/of ovariumkanker, borstkanker op jonge leeftijd of mannen met borstkanker kunnen doorverwezen worden voor genetische counseling. Er zijn immers geen uiterlijke kenmerken - met uitzondering van enkele ziektes zoals het syndroom van Cowden, het syndroom van Peutz-Jeghers e.d. - die helpen om personen met een mutatie te identificeren. (8) De genetisch counseling omvat o.a. een onderzoek naar familiale voorgeschiedenis, een risico-evaluatie van de kans op het dragen van een mutatie en indien aangewezen een BRCA1/2-mutatie screening. Verder zorgt men bijvoorbeeld ook voor psychologische begeleiding van de patiënten en hun familie. Bij een verhoogd risico kan een individueel risicoreducerend stappenplan worden aanbevolen. Dit impliceert de preventieve maatregelen die verder worden besproken. Het is belangrijk voor patiënten en artsen dat er een sensitief en specifiek onderscheid kan worden gemaakt tussen personen met een hoog risico en individuen met een populatierisico. (9) Omdat er preventie mogelijk is voor borstkanker, is het belangrijk om - vnl. in hoog risico families - het risico in te schatten en op basis hiervan al dan niet preventieve stappen te ondernemen. Bij vermoeden van een genetische mutatie in de familie, kan een DNA-onderzoek gedaan worden om een BRCA-mutatie op te zoeken. Een positieve test of de perceptie van verhoogd risico kan een zware psychosociale impact hebben. Het kan aanleiding geven tot het uitvoeren van ingrijpende preventieve acties. (10, 11) Vooraleer de genetische test wordt gedaan, is het dus belangrijk een idee te hebben van de kans dat men een mutatie draagt. Dit doet men aan de hand van genetische risicomodellen. Er bestaan veel preventie- en interventiemogelijkheden om het risico op borstkanker te verlagen. Het is belangrijk dat de arts en zijn patiënt een duidelijk beeld hebben van het risico op borstkanker of het risico op het dragen van een mutatie zodat de juiste mensen de juiste preventiemogelijkheden krijgen. 5
2. Risico-evaluatie Risicomodellen zijn onder te verdelen in 2 categorieën: enerzijds zijn er modellen om het risico op borstkanker t.g.v. (persoonlijke, reproductieve, hormonale en familiale) risicofactoren te bepalen, rekening houdend met de interactie tussen deze. De berekende kans laat toe vrouwen onder te verdelen volgens hun risico. (12) Anderzijds zijn er modellen om het risico op dragerschap van een BRCA-mutatie te berekenen. Deze kans is belangrijk voor het al of niet uitvoeren van een genetische test. (12) Er zijn ook enkele modellen die beide kunnen berekenen. 2.1. Wat is een risicomodel? Een risicomodel is een statistisch model waarmee men een kansberekening kan maken. Dit type model bestaat voor talrijke ziektes. Het risicomodel voor borstkanker berekent de kans dat een gezond individu met risicofactoren een mutatie draagt en/of borstkanker zal ontwikkelen. De uitkomst van het model zegt niets over herval of mortaliteit van borstkanker. Deze voorspelling wordt steeds belangrijker aangezien er de laatste jaren nieuwe borstkankerpreventiemogelijkheden ontwikkeld werden. Deze opties moeten op een juiste manier bij de juiste populatie worden toegepast, aangezien zij ook zelf een risico (kunnen) inhouden. Voor de berekening van een individueel risico maken de modellen gebruik van een basisrisico. Dit is het populatierisico van personen bij wie de waarden van risicofactoren nul zijn. (13) Naast dit basisrisico wordt ook een individuele risicoscore afgeleid van de waarde van risicofactoren met behulp van de log ratio. De risicoscore toont hoeveel het basisrisico is toegenomen door de waarden van de risicofactoren. (13) Een risicomodel wordt ontwikkeld met behulp van een steekproef van een populatie. Voor de toepasbaarheid van het model, is het belangrijk dat het model gevalideerd wordt voor andere populaties. Het is belangrijk dat het model een goede validering heeft, zodat men er zeker van is dat het betrouwbaar en veralgemeenbaar is. Dit geeft vaak problemen. Geen enkel model presteert consistent goed. (zie verder) (13) De prestatie van een risicomodel kan uitgedrukt worden met behulp van specificiteit, sensitiviteit, E/O en AUC. In de praktijk worden E/O (expected/observed) en AUC of C- statistic het meest gebruikt. (13) 6
De E/O ratio toont de verhouding van de verwachte of berekende en geobserveerde gevallen van borstkanker in een populatie. Als de waarde van E/O rond de één ligt, wil dat zeggen dat de verwachte en geobserveerde gevallen van borstkanker dicht bij elkaar liggen. Het model maakt dus een goede voorspelling van het populatierisico voor die groep vrouwen. De AUC (area under the curve) is de waarde die de oppervlakte onder de ROC-curve krijgt. In deze grafiek staat op de x-as: 1-specificiteit en op de y-as: de sensitiviteit. AUC is een maat voor discriminerende nauwkeurigheid. Het geeft een idee over de mate waarin je twee groepen of personen van elkaar kan onderscheiden in één die wel borstkanker zal ontwikkelen en één die geen borstkanker zal ontwikkelen. Dit is belangrijk voor de individuele voorspelling van het risico van een vrouw. Om een nauwkeurige voorspelling te kunnen maken van het individueel risico op borstkanker, is het noodzakelijk dat de waarde van de AUC zo dicht mogelijk bij 1 aanleunt. Dit toont aan dat er een goede balans is tussen specificiteit en sensitiviteit. (14) Het toont een perfecte discriminerende nauwkeurigheid. Een AUC van 0.5 wil echter zeggen dat het model een nauwkeurigheid heeft vergelijkbaar met een kans van één op twee. 2.2. Wat is een goed risicomodel? Het ideale risicomodel heeft eerst en vooral een goede E/O ratio. E/O rond één wil zeggen dat het model goed toepasbaar is op de vrouwen (met specifieke risicofactoren) als groep. Als je model een goede E/O score heeft, kan je mits een goede AUC-waarde een individuele voorspelling van het borstkankerrisico doen. Met andere woorden, een AUC heeft enkel zin op een populatie met een goede E/O ratio en voor de individuele risico-evaluatie is AUC belangrijker dan E/O ratio. Vele risicomodellen hebben een goede E/O ratio maar haken af bij de discriminerende nauwkeurigheid, m.a.w. hun AUC is niet gelijk aan één. Vele studies beschouwen de modellen echter als toepasbaar als hun AUC waarde boven 0.5 ligt. Er worden veel nieuwe modellen gepubliceerd waarbij men probeert de AUC te verhogen. Tevens tracht men reeds bestaande modellen te optimaliseren. 7
3. Soorten risicomodellen Er werden 11 risicomodellen geselecteerd: Gail, Rosner en Colditz, Claus, BRCAPRO, Jonker Manchester, BOADICEA, Couch, Frank, LAMBDA en Tyrer Cuzick. Hieronder wordt hun ontstaansevolutie beschreven, welke risicofactoren zij gebruiken, of ze de kans op het ontstaan van borstkanker berekenen of de kans op het dragen van een mutatie nagaan en hun validering. (zie bijlage) 3.1. Het Gail model Het Gail model is het meest gekende en gevalideerde model. Het model werd ontwikkeld in 1989 met gegevens van het Breast Cancer Detection and Demonstration Project (BCDDP), een nested case-controle studie. De studie was opgezet door Baker om de effecten van mammografische screening na te gaan. Het huidige model maakt gebruik van gegevens van 5998 vrouwen uit deze studie. Het Gail model berekent het risico voor de ontwikkeling van invasieve en in situ (DCIS/LCIS) borstkanker bij blanke Kaukasische vrouwen die een jaarlijkse mammografische screening ondergaan. Het laat toe een inschatting te maken dat een vrouw, met een bepaalde leeftijd en risicofactoren, borstkanker zal ontwikkelen over een bepaalde periode van tijd. Er wordt gebruik gemaakt van volgende risicofactoren: leeftijd, leeftijd bij menarche, leeftijd bij een eerste kind, het aantal borstbiopsieën en het aantal eerstegraadverwanten met borstkanker. (15) De relatieve risico's worden berekend met een logistische regressie van de risicofactoren en houden rekening met de interactie tussen leeftijd en aantal borstbiopsieën en de interactie van leeftijd bij een eerste kind met het aantal eerstegraadverwanten met borstkanker. (15) Met deze relatieve risico's en de huidige leeftijd wordt dan het risico berekend voor 10, 20 of 30 jaar opvolging tot de leeftijd van 80 jaar. Het model maakt hiervoor gebruik van incidentiecijfers die ver onder de huidige cijfers liggen. Bij het publiceren van het model was ook atypische hyperplasie als risicofactor gekend. Dit was echter nog niet in het model opgenomen bij de eerste publicatie. (15) Het Gail model van 1989 werd gevalideerd in drie studies: door Bondy in 1994, Spiegelman in 1994 en Constantino in 1999. Bondy toont aan dat het model een overschatting maakt bij vrouwen die niet in een screeningsprogramma geïncludeerd waren. (16) Ook Spiegelman 8
duidt dit probleem aan. (17) De drie studies zijn het erover eens dat het model het risico bij jonge vrouwen (< 60 jaar) overschat. Volgens Bondy en Constanino onderschat Gail het risico voor vrouwen die ouder zijn dan 59 jaar. (16, 18) Constantino toont ook een overschatting in de hoge risicogroepen en een onderschatting in de laag risico groepen. (19) Het model werd in 1992 aangepast voor The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) dat een onderzoek deed naar het effect van Tamoxifen en het reducerend effect daarvan op de borstkankerincidentie. Het model wordt benoemd als het Gail 2 model. (19) De risicofactoren (inclusief atypische hyperplasie) en de berekening van het relatieve risico werden behouden, maar het model berekent nu enkel nog het risico op het ontwikkelen van invasieve borstkanker. In deze update werden de data aangepast naar huidige incidentietrends met behulp van de SEER-data (Surveillance Epidemiology and End Results) over invasieve borstkanker van het NCI (National Cancer Institute) en sterftecijfers van het jaar 1988 (om het leeftijdsspecifieke risico op sterfte van andere oorzaken dan borstkanker in rekening te brengen). Het model laat ook voorspellingen toe voor Afro-Amerikaanse vrouwen en vrouwen van andere etnische groepen. In 2007 werd het model daarvoor verder aangepast. Het Gail 2 model was het eerste model dat wijd verspreid werd naar artsen en het publiek. Om relevant te blijven in de klinische context is het belangrijk om de SEER-incidentiegegevens op tijd te updaten. (19) Het Gail 2 model werd in verschillende studies gevalideerd. Het is aangetoond dat Gail nauwkeurig het aandeel vrouwen dat borstkanker zal ontwikkelen in een grote groep kan voorspellen. De waarde van E/O ligt telkens rond één. Het tweede Gail model is hierdoor meer betrouwbaar en toepasbaar dan het eerste. Echter, de discriminerende nauwkeurigheid voor het inschatten van het individuele risico is minder goed. Een meta-analyse van 5 artikels die een validerende studie maken van Gail 2 tonen een lage discriminerende nauwkeurigheid van 0.62. (13) Ook modificaties van het model zorgen niet voor spectaculaire vooruitgang hiervan. Het Gail model werd ontwikkeld met data van vrouwen die een jaarlijkse mammografische screening ondergingen. Dit impliceert dat deze vrouwen een hoog risico hebben, waardoor het model niet voor iedereen toepasbaar is. Het is niet geschikt voor jonge vrouwen, diegene met een hoog risico ten gevolge van overerfbare mutaties, een persoonlijke geschiedenis van 9
borstkanker, LCIS, DCIS of diegene die geen jaarlijkse mammografische screening ondergaan. (20) De voorspellende nauwkeurigheid is het hoogst bij jaarlijks gescreende blanke vrouwen en is het laagst bij vrouwen met verschillende demografische karakteristieken (ras, leeftijd, etniciteit en nationaliteit) in vergelijking met de populatie waarin Gail werd ontworpen. (21) Een studie van Euhus in 2002 toont aan dat zelfs in een populatie die mogelijks moeilijkheden heeft met het model, gezien de aanwezige risicofactoren (een geschiedenis van borstkanker in tweedegraadverwanten, een familiale geschiedenis voor de leeftijd van 50, een familiale geschiedenis van bilaterale borstkanker en een van ovariële geschiedenis of een persoonlijke van LCIS) het toch nog 87% van de vrouwen met borstkanker kan opsporen. (22) Het model is wijd toepasbaar hoewel het familiale verwantschap bij de 2e graadverwanten negeert, pre- en postmenopauzale borstkanker op dezelfde manier behandelt, een voorgeschiedenis van LCIS negeert, geen rekening houdt met ovariumkanker of bilaterale borstkanker e.d. (3) Een deel van de oplossing werd hiervoor gevonden in het Tyrer Cuzick model. Dit model includeert familiale geschiedenis, maakt een onderscheid tussen pre- en postmenopauzaal en includeert LCIS (zie verder). In een vergelijkende studie van Amir, wordt aangetoond dat het Gail model het risico van hoogrisicovrouwen, al of niet geïmplementeerd in een screeningsprogramma, significant onderschat in tegenstelling tot het model van Tyrer Cuzick. (23) Het Gail model wordt gebruikt voor het includeren van een populatie voor het uitvoeren van studies. De eerste studie die voor de inclusie van haar proefpersonen gebruik maakte van het Gail model, was de Breast Cancer Prevention Trial (BCPT). 3.2. Colditz en Rosner In 1983 maakte Pike e.a. een mathematisch model om het effect van reproductieve factoren op de incidentie van borstkanker na te gaan. Het model is gebaseerd op de veronderstelling dat reproductieve factoren de snelheid van celproliferatie modificeren alsook de daarbij komende DNA-schade. (24) Het model had enkele tekortkomingen. Het hield geen rekening met de tijdspanne tussen geboortes en het kon moeilijk overweg met geboortes na de leeftijd van 40 jaar. (25) 10
In 1994 werd dit model gemodificeerd en toegepast op data van de Nurses' Health Study (NHS). Het werd het uitgebreide Pike model genoemd. Het model houdt rekening met de huidige leeftijd van een vrouw, de leeftijd bij de geboorte van het eerste kind, de leeftijd bij menopauze en de leeftijd bij de menarche. De auteurs ontdekten dat de leeftijd bij eerste geboorte en daaropvolgende geboortes invloed hadden op de borstkankerincidentie. Hoe dichter geboortes elkaar opvolgen, hoe lager het borstkankerrisico omdat er minder tijd is voor de borst om DNA-schade op te stapelen. Het model had echter nog steeds tekortkomingen o.a. moeite met het omvormen van parameters naar relatieve risico's. (25) In 1996 ontwikkelden Rosner en Colditz een log-incidentie risicomodel om de tekortkomingen van het uitgebreide Pike model op te vangen. Het model werd het Rosner and Colditz model genoemd. Hiervoor werd gebruik gemaakt van een populatie uit de Nurses' Health Study van 1976-1990. Het model gaf betere resultaten dan de voorgaande. Het model berekent de cumulatieve incidentie van borstkanker tot de leeftijd van 70 jaar. (24) In 2000 werd het Rosner and Colditz model verder uitgebreid met 6 risicofactoren en toegepast op de populatie van de NHS van 1980-1994. De risicofactoren zijn: voorgeschiedenis van benigne borstaandoeningen, type menopauze (natuurlijk of door bilaterale ovariëctomie), het gebruik van hormonale substitutie, gewicht, lengte en alcoholgebruik. (26) De validatie van de modellen uit 1996 en 2000 gebeurde door Rockhill e.a. op data van de NHS 1992-1997. (24) De E/O ratio was voor beide modellen goed (E/O=1 voor het model van 1996 en E/O=1.01 voor het model van 2000). De nauwkeurigheid van het model uit 1996 was teleurstellend (AUC=0.57). Het toevoegen van extra risicofactoren in 2000 werpt zijn vruchten af en toonde een AUC van 0.63 voor het uitgebreide model. Aangezien deze validatie gebeurde op dezelfde populatie waarop Gail ook gevalideerd (19) werd, kunnen we deze modellen vergelijken. De eerste versie van Rosner en Colditz en Gail (AUC 0.58) geeft gelijkaardige resultaten ondanks het gebruik van verschillende risicofactoren. Het Rosner en Colditz model van 2000 geeft betere resultaten (0.63). Dit was ook te verwachten omdat de extra risicofactoren waardevolle beïnvloedende parameters zijn voor het ontstaan van borstkanker. Er kan geconcludeerd worden dat voor een populatie zoals NHS 1992-1997, Rosner en Colditz van 2000 beter scoort dan het Gail model. 11
In 2004 werd met het model van 2000 een prospectieve studie van risicofactoren en hun effect op borstkanker, geclassificeerd volgens receptorstatus (nl. ER+/PR+ en ER-/PR-), uitgevoerd op een dataset van de Nurses' Health Study van 1980-2000. Met de AUC wou men weten in hoeverre men onderscheid kon maken tussen vrouwen die wel ER+/PR+ of ER-/PR- borstkanker zouden ontwikkelen en wie niet. Dit gaf volgende resultaten: AUC 0.64 voor ER+/PR+ en AUC 0.61 voor ER-/PR-. (27) In 2008 werd het model van 2000 getest op een populatie van de NHS 1980-2000. Het model werd getest met en zonder het plasmaniveau van oestradiol, een extra risicofactor. Door deze toevoeging aan het model verhoogde de discriminerende nauwkeurigheid van 0.63 naar 0.64. Dit zorgt dus voor een minimale verbetering van de individuele risicovoorspelling. (28) Tamimi e.a. werkte verder op het Rosner en Colditz model van 2000 en includeerde naast het al of niet hebben van een benigne borstaandoening ook het type van deze borstaandoening. Op populatieniveau heeft de inclusie van deze risicofactor (type benigne borstaandoening) weinig impact. De meerderheid van de vrouwen rapporteert immers geen goedaardige borstaandoening. De risicofactor is wel waardevol voor diegene die dat wel rapporteren. De waarde van AUC neemt toe van 0.628 (benigne aandoening: ja/nee) naar een AUC van 0.635 als er rekening wordt gehouden met het type aandoening. (29) Het Rosner Colditz model berekent de borstkankerkans tot de leeftijd van 70 jaar. De validering van het model van 1996 is gelijkwaardig aan het Gail model ondanks het gebruik van verschillende risicofactoren. De geüpdatete versie van 2000 verbetert de nauwkeurigheid, maar verdere modificaties zorgen niet voor een spectaculaire vooruitgang. 3.3. Claus model Het Claus model werd ontworpen in 1991 met behulp van data uit de Cancer And Steroïd Hormone Study (CASH), een nested case-controle studie tussen 1980 en 1982 uitgevoerd door Centers for Disease Control (CDC). Het Claus model was het eerste model dat rekening hield met het vermoeden dat er een genetische component betrokken was bij het bestaan van familiale borstkanker. Het model werd ontwikkeld vooraleer er kennis was van het bestaan van BRCA-genen. 12
Bij het ontwikkelen van het model werden er verschillende genetische modellen op de dataset toegepast. (30) Met behulp van een segregatie-analyse en de goodness of fit test werd het beste genetische model gekozen. (20, 30) Het beste model om familiale borstkanker te verklaren was datgene met een mutant allel op een theoretisch gen dat autosomaal dominant werd overgeërfd. Dragers hebben gedurende hun hele leven een verhoogd risico op borstkanker. (31) Het Claus model voorspelt het risico op borstkanker. (30) Het patroon van borstkanker bij eerstegraadverwanten alsook de leeftijd waarop deze verwanten borstkanker kregen, zijn de meest informatieve risicofactoren. Het model houdt rekening met de kankerstatus van de proband, de moeder en de zus. In 1993 werd het duidelijk dat er een genetische associatie was tussen borst- en ovariumkanker. In het model van 1993 berekent Claus de leeftijdsspecifieke en cumulatieve risico's voor borstkanker bij een vrouw met eerstegraadverwanten met borst- en/of ovariumkanker. Dit gebeurde met een autosomaal dominant genetisch model, de CASH dataset en informatie over borst- en ovariumkanker. Informatie van tweedegraadverwanten wordt niet in acht genomen. Het risico dat een vrouw tegen de leeftijd van 89 jaar borstkanker ontwikkelt, is 13% met één verwant met ovariumkanker en 31% met twee verwanten met ovariumkanker. (32) De Claus tabellen werden ontwikkeld in 1994 op basis van het Claus model van 1991. Ze zijn gebruiksvriendelijker dan het originele Claus model. Net zoals het Claus model kunnen ze gebruikt worden voor de begeleiding van vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker wegens een familiale voorgeschiedenis. Ze geven leeftijdsspecifieke risico's weer en zijn toepasbaar voor een vrouw met minstens één en maximum twee verwanten met borstkanker. De graad van verwantschap (eerste of tweede graad) en de leeftijd waarop deze persoon borstkanker kreeg zijn van belang. (31) In de tabellen wordt geen rekening gehouden met ovariumkanker. Hoewel de tabellen gebaseerd zijn op het Claus model, is er slechts 47% overeenkomst. (8, 33) Er moet rekening mee gehouden worden dat de Claus tabellen en het Claus model het risico berekenen voor Noord-Amerikaanse vrouwen in de jaren 1980. Het gebruikte incidentiecijfer ligt dus lager dan de huidige incidentie van borstkanker. (8, 14) Dit, in combinatie met de 13
afwezigheid van belangrijke risicofactoren, kan leiden tot een huidige onderschatting van het risico door het Claus model of de Claus tabellen. Een oplossing voor deze onderschatting wordt gezocht in het uitgebreide Claus model. De Claus tabellen werden aangepast volgens nieuwe inzichten in erfelijke borstkanker en werden gebaseerd op het Jonker model. De tabellen bevatten nu naast familiale risicofactoren ook data over ovariumkanker, bilaterale borstkanker en of er meer dan 2 verwanten borstkanker hebben. (33) Het uitgebreide Claus model kan niet omgaan met de complexe familiegeschiedenissen die gezien worden in de centra voor medische genetica. Bovendien is het model opgebouwd met invloeden van het Jonker model en dit model is nog niet onafhankelijk gevalideerd. (34) Het Claus model werd nooit afzonderlijk gevalideerd in een onafhankelijke dataset. (33) Het model van 1994 werd wel opgenomen in de vergelijkende studie van Amir in 2003. Hierin werd duidelijk dat het model het risico van hoogrisicovrouwen, al of niet geïmplementeerd in een screeningsprogramma, onderschat. (23) Het Claus model is een goede keuze voor een uitgebreide beoordeling van de familiegeschiedenis bij vrouwen met een negatieve test voor een BRCA-mutatie, voor diegenen die geen genetische test willen ondergaan en voor diegenen met meerdere eerste- en tweedegraadverwanten met borstkanker. Voor vrouwen zonder eerste- of tweedegraads familieleden met borstkanker, is het Claus model niet van toepassing. (35) 3.4. BRCAPRO Het BRCAPRO model is een computerprogramma ontwikkeld door G. Parmigiani, D.A. Berry en O. Aguilar. Het model bepaalt de waarschijnlijkheid dat een individu een mutatie draagt in de BRCA1- of BRCA2-genen met behulp van de familiale voorgeschiedenis inzake borst- en ovariumkanker. Het model is gebaseerd op Mendeliaanse genetica en het theorema van Bayes. (10, 11) Rekening houdende met de kans dat iemand wel of niet drager is van een BRCA-mutatie, kan de kans op het ontwikkelen van borstkanker bij een gezond individu berekend worden. (10) De informatie voor het uitvoeren van dit model bedraagt het volgende: voor de proband en elk (ook niet- aangetast) eerste- en tweedegraadfamilielid wil men weten wat het geslacht is, of men al dan niet gediagnosticeerd werd met borst- en/of ovariumkanker en de leeftijd bij 14
diagnose of de huidige leeftijd of leeftijd bij sterfte. (10, 36) Het model houdt geen rekening met niet-familiale risicofactoren. Er zijn regels ontwikkeld voor het gebruik van het model, indien men beschikt over onvolledige informatie over de familiale geschiedenis. (37) Het model gaat ervan uit dat de genetische voorbeschikking voor borst- en ovariumkanker enkel te wijten is aan BRCA1- en BRCA2-mutaties. Dit in tegenstelling tot het BOADICEA model dat ook een invloed toelaat van lagepenetrantiegenen (zie verder). De validering van het model gebeurde met verschillende patiëntenpopulaties. De studie van Berry 2002 met data van hoog- risico personen toont dat BRCAPRO relatief nauwkeurig is in de voorspelling van BRCA-mutaties als de kans op dragerschap < 70%. Bij hogere probabiliteiten wordt de frequentie met ongeveer 15% overschat. (36) In verschillende andere studies wordt iets gelijkaardig gemeld; nl. dat BRCAPRO het aantal mutaties onderschat in de laagrisicocategorie en ze overschat in de hoogrisicocategorie. (38-41) Antoniou en Evans melden problemen voor het afzonderlijk berekenen van BRCA1 en BRCA2. BRCAPRO overschat het aantal BRCA1-mutaties en onderschat de BRCA2- mutaties. (38, 40) Verschillende validerende studies tonen aan dat BRCAPRO een goede discriminerende nauwkeurigheid heeft net zoals BOADICEA. In vergelijking met BOADICEA echter scoort het slechter in kalibratie. (39, 41) Het BRCAPRO model is tijdrovend en vereist een computer met software om een resultaat te krijgen. Verder houdt het model enkel rekening met eerste- en tweedegraadverwanten, geldt het enkel voor borst- en ovariumkanker en houdt het enkel rekening met BRCA-genmutaties. (36) Euhus toonde in 2002 wel aan dat wegens een hoge specificiteit het model een nuttige bijdrage levert bij de kennis van ervaren artsen. (11) Het huidig beschikbare online model, in 2013, is herberekend en verbeterd met aangepaste penetrantiewaarden voor contralaterale borstkanker. Er is een inputmogelijkheid voor verschillende etniciteit van elk familielid, een input voor mastectomie en men verbeterde het model voor input van tweelinginformatie. Het is terug te vinden op: http://astor.som.jhmi.edu/bayesmendel/. 15
3.5. Jonker Het Jonker model is een genetisch risico-evaluatie model dat ontworpen werd na het Claus en BRCAPRO model. Het model berekent het levenslange risico op borstkanker tot de leeftijd van 75 jaar. De familiale clustering van borst- en ovariumkanker wordt bepaald met behulp van drie genen: BRCA1, BRCA2 en het hypothetische gen BRCAu. BRCA1 en BRCA2 verklaren immers slechts een kleine portie van de familiale clustering van borstkanker. (42) Om de parameter van BRCAu te bepalen werden relatieve risico's en penetrantie afkomstig van gepubliceerde studies gebruikt. Het model houdt rekening met de aan- of afwezigheid van uni- of bilaterale borst- en ovariumkanker en het geslacht bij eerste-, tweede- en derdegraadverwanten aan maternale en paternale zijde. Het bevat geen persoonlijke risicofactoren. (42) Er werden geen studies gevonden waarin dit model gevalideerd werd. Het model geeft aanleiding tot het ontstaan van het uitgebreide Claus model. 3.6. Manchester model Het Manchester model werd ontwikkeld in 2003. Men wou een simpel en nauwkeurig scoresysteem voor het berekenen van de kans op het vinden van een BRCA1- of BRCA2- mutatie. Het veel gebruikte BRCAPRO model neemt immers veel tijd in beslag. (40, 43) Het model werd opgebouwd met informatie van een Britse niet-ashkenazi joodse populatie. Het werd in een tweede Britse dataset gevalideerd en via een derde Britse dataset vergeleken met andere bestaande modellen. Het model bestaat uit een scoretabel met informatie over vrouwelijke borstkanker, mannelijke borstkanker, ovariumkanker, prostaatkanker en pancreaskanker met leeftijden waarop de proband of een familielid dit gekregen heeft. De scores worden opgeteld en een score van 10 punten komt overeen met 10% kans op het hebben van een BRCA-mutatie. Oorspronkelijk werden BRCA1- en BRCA2-genen onafhankelijk berekend bij een 10% drempelwaarde, maar met behulp van een update kan het model ook beide genen samen berekenen. (44) In de studie van Evans in 2004 is dit de enige studie die aantoont dat het Manchester model beter scoort dan andere modellen. Het model berekent beter het aantal mutaties, heeft een betere sensitiviteit en specificiteit en de beste AUC (0.77 Manchester i.v.m. 0.59 BRCAPRO) bij toepassing op een dataset Britse families. (40) 16
Het Manchester model is voornamelijk nuttig voor het identificeren van BRCA2-mutaties. Een modificatie met inclusie van pathologische data is nuttig voor het identificeren van BRCA1-mutaties. (40) Het Manchester model werd in 2009 geüpdatet met pathologische informatie over borstkanker van de proband. Dit model geldt dus enkel voor personen met een gekende borstkanker. Het was alleen mogelijk om het model aan te passen voor BRCA1- omdat BRCA2-tumoren niet significant verschillen van sporadische of niet-familiale niet BRCA-tumoren. Een opwaartse modificatie werd gemaakt voor: ER negativiteit (+1) pathologische graad 3 (+2) en graad 3 triple negativiteit (+4). Een neerwaartse modificatie werd gemaakt voor: ER positiviteit (-1), DCIS (-1), pathologische graad 1 (-2), lobulaire kanker (-2), LCIS (-3) en HER2 positiviteit (-4). De verbetering van de score werd niet alleen gezien in de algemene resultaten door een verbetering van sensitiviteit en specificiteit maar ook voor het individuele risico. De waarde van AUC gaf een significante verbetering voor BRCA1 (van 0.746 naar 0.782) en BRCA1/2 (van 0.752 naar 0.783) zowel bij de 10% als 20% drempelwaarde. Een aanpassing van de score zorgt voor een betere aanpassing voor sensitiviteit en specificiteit en verbetert de nauwkeurigheid. Om een drempelwaarde van 10% te bereiken moet nu 16 punten gescoord worden. (43) 3.7. BOADICEA BOADICEA staat voor Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm. Het BOADICEA model werd ontwikkeld na de vaststelling dat BRCA1- en BRCA2-genen alleen niet de volledige familiale clustering van borstkanker konden verklaren. Er zijn genen met een lage penetrantie en additief effect die zorgen voor het niet-brca afhankelijke familiale voorkomen van borstkanker al dan niet in combinatie met levensstijlfactoren. De familiale aggregatie van borstkanker kan dus verklaard worden door de effecten van BRCA1, BRCA2 en een polygenetische component. (45, 46) Het model is terug te vinden op: http://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea/. Het is een risicomodel voor familiale invasieve borst- en eierstokkanker. Het model kan de kans op een BRCA1- en BRCA2-mutatie berekenen alsook leeftijdspecifieke risico's voor borst- en eierstokkanker. (47) Het BOADICEA model dat in het jaar 2004 werd ontwikkeld, maakt gebruik van een segregatie- analyse van een combinatie van families uit 2 datasets van het UK. Data van een studie gebaseerd op populatiegegevens en data van een studie met personen met een 17
uitgebreide familiale voorgeschiedenis die gescreend werden voor BRCA. Het model laat simultane effecten toe van BRCA1, BRCA2 en lagepenetrantiegenen (BRCA3 genaamd) met multiplicatieve effecten op het borstkankerrisico. Het model houdt rekening met de leeftijd van de proband en de leeftijd waarop moeder en/of zus borstkanker kregen. (48) Het BOADICEA model kreeg in 2008 een update. Het bevat nu ook het risico voor mannelijke borstkanker, prostaat- en pancreaskanker alsook het risico voor multiple kankers. De dataset bevat een groter aantal BRCA-positieve families waardoor de schatting van de penetrantiewaarden van BRCA1 en BRCA2 betrouwbaarder is. (49) In deze versie kan de parameter van mutatiefrequentie manueel worden aangepast zodat deze overeenkomt met de gekozen populatie. (9) Het initiële BOADICEA werd met behulp van nieuwe software gebruiksvriendelijker gemaakt. De kalibratie en AUC van het model werd reeds onderzocht in verschillende populaties waaronder ook hoogrisicopopulaties. De studies bij hoogrisicovrouwen tonen aan dat het BOADICEA model goede E/O waarden heeft. De AUC varieert van 0.77 tot 0.83. In vergelijkende studies hebben BRCAPRO en BOADICEA vaak gelijkaardige waarden inzake discriminerende nauwkeurigheid. Deze waarden zijn vaak iets beter dan die van andere modellen. (39, 50) BOADICEA heeft vaak een betere kalibratie dan BRCAPRO. (39, 41) Het BOADICEA model scoort als beste model in hoog risicofamilies. (38, 51, 52) In 2010 werd het BOADICEA model aangepast met pathologische informatie. Dit om het onderscheid tussen BRCA1-, BRCA2- en niet- BRCA-dragers te verbeteren. De pathologische informatie waar rekening mee wordt gehouden is: oestrogeenreceptor, progesteronreceptor, HER2, CK5/6 en CK14. (53) Het includeren van pathologische informatie is voornamelijk nuttig voor het beter opzoeken van BRCA1-mutatiedragers. Het model kan nu de kans op het dragen van een BRCA-mutatie beter voorspellen met behulp van familiale voorgeschiedenis en de tumormerkerstatus van familieleden. (53) Het BOADICEA model met informatie over tumorpathologie werd pas in juni 2013 gevalideerd. De validering gebeurde op een dataset van 4928 families uit Duitsland. Deze toonde aan dat door het insluiten van informatie over oestrogeenreceptor, progesteronreceptor of HER2 er een significante verbetering was in de kalibratie en discriminerende nauwkeurigheid. De onderschatting bij laagrisicogroepen bleef. Er was ook een verbeterde 18
discriminatie voor BRCA1- en BRCA2-dragers. Bij een 10% drempelwaarde heeft het model een hogere specificiteit voor een gelijkaardige sensitiviteit. (41) 3.8. COUCH Het Penn model werd ontwikkeld in 1997 door Couch. Het wordt soms ook het Couch model genoemd. Het is een logistisch model dat aan de hand van tabellen een schatting maakt van de kans op het vinden van een BRCA1-mutatie. Het model incorporeert informatie over de familiale voorgeschiedenis van borst- en ovariumkanker. Het houdt rekening met de gemiddelde leeftijd waarop kanker voorkomt bij verwanten, maar niet met het totale aantal verwanten. De aanwezigheid van ovariumkanker en de combinatie van borst- en ovariumkanker bij de familieleden en de etnische groep wordt in beschouwing genomen. De tabel bestaat uit 4 scenario's voor niet-ashkenazi Joodse en 4 voor Ashkenazi Joodse populaties. Het risico kan berekend worden voor families met alleen borstkanker, families met borst- en ovariumkanker, families met borst- en ovariumkanker in 1 persoon en families met borst- en ovariumkanker waarbij 1 individu beide heeft. De waarschijnlijkheden die in deze tabel staan, zijn leeftijdsafhankelijk (<35 jaar tot >59 jaar, onderverdeeld in categorieën per 5 jaar) en tellen voor de familie in het geheel. (54) De berekende kans voor een BRCA1-mutatie bij een vrouw met borst- of ovariumkanker is gelijk aan de kans van de familie. Voor een gezond individu is de kans afhankelijk van de verwantschap met een aangetast familielid. Een kind van een vrouw met borst- of ovariumkanker heeft een kans die de helft is van de familiale waarschijnlijkheid. Een kleinkind heeft een kans die een vierde is van de familiale waarschijnlijkheid. (54) Deze studie werd opgebouwd aan de hand van een populatie met kleine families en weinig ovariumkanker waardoor de betrouwbaarheidsintervallen wijd zijn. De populatie bestond ook voornamelijk uit blanke personen waardoor dit model niet toepasbaar is op andere rassen. (54) Het gemodificeerde Penn model, Penn 2, kan online teruggevonden worden op: http://www.afcri.upenn.edu/itacc/penn2/. Details over de ontwikkeling van dit model werden nog niet gepubliceerd. Dit online model is gemakkelijk te gebruiken. Het model berekent de kans dat een individu een BRCA1- of BRCA2-mutatie draagt. Het geeft geen waarden inzake borstkankerrisico. Het model incorporeert informatie zoals bilaterale borstkanker, mannelijke 19
borstkanker en prostaat- en pancreaskanker. Het model incorporeert de jongste leeftijd waarop een familielid kanker kreeg. Het is niet gelimiteerd in familiegrootte. (55) In een validerende en een vergelijkende studie besluit men dat de modellen (Penn 1 en Frank) tekortschieten t.o.v. het Manchester model in het voorspellen van het aantal mutaties en in gecombineerde aspecten van sensitiviteit en specificiteit. Manchester heeft de beste AUC. Dit is echter de enige studie die dit superieure effect van Manchester aantoont. (40) Met behulp van een databank, 1996-2003, uit de Mayo Clinic maakte men een vergelijkende studie van een gemodificeerd Penn 1 model met andere modellen zoals het Lambda, Myriad II en BRCAPRO. Alle modellen geven gelijkaardige resultaten inzake AUC. Na de ontwikkeling van Penn 2 deed men een gelijkaardige vergelijking. Penn 2 werd toegepast op de databank van de Mayo Clinic 1996-2005 en werd vergeleken met de resultaten van 1996-2003. Penn 2 toont een lichte verbetering van AUC ten opzichte van de andere modellen. (56) Ook een andere validerende studie is lovend over de resultaten van het gemodificeerde Penn model. (50) 3.9. Shattuck Eidens Frank model Shattuck Eidens is zoals het model van Couch een logistisch regressiemodel. Het model werd ontwikkeld door Myriad Genetics in 1997. Het berekent de kans dat een BRCA1-mutatie gevonden kan worden. De risicofactoren zijn: leeftijd bij diagnose van borst- en/of ovariumcarcinoom van de patiënt, of de persoon Ashkenazi-Joods is of niet, of de patiënt gediagnosticeerd werd met unilaterale of bilaterale borstkanker met of zonder ovariumkanker of ovariumkanker zonder borstkanker en het aantal verwanten met borstkanker met of zonder ovariumkanker of ovariumkanker zonder borstkanker. (57) Het is niet mogelijk de kans te berekenen van een patiënt die borst- en/of ovariumkanker kreeg voor de leeftijd van 30 jaar. Het is ook niet mogelijk de kans te berekenen op een BRCA1-mutatie bij een vrouw uit de algemene populatie zonder diagnose van borst- of ovariumkanker, zoals ook in het Couch model. (57) In tegenstelling met het Couch model kan Shattuck Eidens toegepast worden op aangetaste individuen zonder familiale geschiedenis van borst- of ovariumkanker. Het grootste nadeel van dit model is dat er enkel een schatting gedaan wordt voor BRCA1-mutaties. (57) We gaan niet verder in op Shattuck Eidens omdat verondersteld wordt dat dit model vervangen is door het Frank model. (40) 20
Het Frank model werd in 1998 ontworpen door Myriad Genetics. Net zoals het Shattuck- Eidens model werkt het met logistische regressie. Het model is een tabel en berekent de kans voor het dragen van een BRCA1- of BRCA2-mutatie. Het Frank model includeert informatie over een verwant met borstkanker < 50 jaar, een verwant met ovariumkanker, of de proband bilaterale borstkanker of ovariumkanker heeft en of de proband borstkanker had < 40 jaar. Het Frank model houdt geen rekening met familieleden of met de proband die na de leeftijd van 50 jaar borstkanker kregen. De proband moest minstens één verwant hebben met een vroege borstkanker of ovariumkanker. (58) In 2002 publiceerde Frank e.a. prevalentietabellen op basis van 10.000 individuen die getest werden door Myriad Genetics voor een mutatie. De tabellen geven de prevalentie weer van de kans op BRCA1- en BRCA2-mutaties (niet afzonderlijk). Voor de Ashkenazi-Joodse vrouwen is er een aparte prevalentietabel ontworpen. De kansen worden afgelezen van een eenvoudige tabel. Deze houdt rekening met de patiënt zijn borst- of ovariumkankerdiagnose en leeftijd bij deze diagnose alsook de aanwezigheid van andere borst- en/of ovariumkankers in de familie en de leeftijd bij diagnose. Alweer worden de familieleden met borstkanker >50 jaar genegeerd. Er wordt nu wel rekening gehouden met het aantal verwanten. (59) Het Frank model is niet zo accuraat als BRCAPRO. (36) De belangrijkste tekortkoming van dit model is dat het familieleden met borstkanker boven de 50 jaar negeert. 3.10. Lambda Ongeveer 1 op 40 Ashkenazi-Joodse personen dragen een mutatie die zorgt voor een sterk verhoogd risico op borst- en ovariumkanker. Het is daarom belangrijk dat er ook voor deze personen een risicomodel bestaat. (60) LAMBDA staat voor Log odds of the probability of carrying an ancestral mutation in BRCA1 or BRCA2 for a defined personal and family cancer history in an Ashkenazi Jewish woman. Het LAMBDA model is een niet frequent gebruikt model omdat het enkel geldig is voor personen van Ashkenazi-Joodse afkomst. Het is een eenvoudig model en maakt gebruik van logistische regressie en een dataset met Ashkenazi-Joodse vrouwen uit Australië en het UK. Het model berekent de kans dat een Ashkenazi-Joodse vrouw een mutatie heeft in BRCA1 of BRCA2. Het algoritme is toepasbaar voor vrouwen met of zonder een persoonlijke voorgeschiedenis van borst-of ovariumkanker. (60) Het model maakt gebruik van het al of niet (gehad) hebben van borst- en/of ovariumkanker of bilaterale borstkanker bij de proband en bij eerste- en 21