Verslag van de 647e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 13 september 2007 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslag 1.4 Mededelingen 1.5 Algemeen 1.6 Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Geneesmiddelenbewaking 3.a Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking 3.b PhVWP-verslag 17-19 september 2007 3.c Nimesulide artikel 107(2) procedure 3.d Evra 4.1 Europees/algemeen 4.2 Europees/producten (NL=(co)rapp of NL=RMS) 4.2.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC N06A = Antidepressants in de Decentrale Procedure. 4.2.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L01X = Other antineoplastic agents in de Centrale Procedure. 4.3 Europees/producten (overigen) 4.3.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J07A = Bacterial Vaccines in de Centrale Procedure. 4.3.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L01X = Other antineoplastic agents in de Centrale Procedure. 4.3.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC B01A = Antithrombotic agents in de Centrale Procedure. 4.3.d Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L01X = Other neoplastic agents in de Centrale Procedure. 4.3.e Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L01X = Other neoplastic agents in de Centrale Procedure. 4.3.f Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J02A = Antimycotics for systemic use in de Centrale Procedure 5.1 Nationaal/algemeen 5.2 Nationaal/producten 6 Adviezen 7 Verslagen voor intern gebruik
8 Agenda s 9 Rondvraag 10 Sluiting
Presentielijst Collegeleden Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens voorzitter Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. Y.A. Hekster (telefonisch) Prof. dr. J.T. van Dissel (telefonisch) Dr. M.F. Peeters (telefonisch) Prof. Dr. J.H.M. Schellens (telefonisch) Directie / Secretariaat Drs. F.W. Weijers Dr. W.F. van der Giesen Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Prof. dr. P.A. de Graeff Farmacotherapeutische groep I Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. A.J.A. Elferink Mw. dr. T.D. Wohlfarth Farmacotherapeutische groep II Drs. A. Konijnendijk Mw. drs. H. Verhoef Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen Farmacotherapeutische groep III Drs. W.H. Woldring Drs. G.W. Plokker Dr. G.J.A. ten Bosch Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. dr. A.G. Croockewit (telefonisch) Mw. dr. S. Marchetti (telefonisch) Farmacotherapeutische groep IV Drs. E. Hergarden Drs. A.H.P. van Gompel Mw. dr. A.C.G. Voordouw Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Deskundigen zoals bedoeld in artikel 8 van het van geneesmiddelen die aan de vergadering Mw. drs. H.J.M.J. Crijns Mw. Ir. C. Brouwer Dr. J.H. Ovelgönne besluit op het College ter beoordeling hebben deelgenomen Voor het verslag: Mw. L. Pardoen
Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 647 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Een aantal Collegeleden wordt ingebeld, hierdoor zal de volgorde van de agenda enigszins gewijzigd worden. Er zijn geen opmerkingen ten aanzien van de agenda. Conflicts of Interest Geen van de aanwezigen meldt een Conflict of Interest. Vaststelling Agenda De volgorde van de agenda wordt gedurende de vergadering bepaald, zie opening. VERTROUWELIJK Collegeverslag Er zijn geen verslagen geagendeerd. Agendapunt 1.1a Agendapunt 1.2 Agendapunt 1.3 Agendapunt 1.4 Mededelingen De secretaris heeft een concept geschreven om tot een betere rapportbespreking te komen. Het concept zal in het B&S-overleg besproken worden. Avandia: De cardiovasculaire problemen van het product zijn bekend. In de CHMP is de groep van de glitazonen besproken met daarbij de vraag of pioglitazone op dit punt wellicht toch veiliger is. Er is een interview geweest over Avandia waarin door de voorzitter is gezegd dat er maatregelen genomen zullen worden als er problemen ontstaan en dat het product momenteel nauwlettend in de gaten gehouden wordt. Benadrukt wordt dat de bijsluitertekst in de Verenigde Staten anders is maar dat het product daar ook anders wordt gebruikt. De laatste meta-analyses (oa JAMA-artikel) zijn gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek van risicogroepen op dit moment en gaan in feite over de totale populatie. Er zijn de laatste tijd nieuwe antidiabetica gekomen met typisch Amerikaanse dossiers waarbij vaak de vergelijking met een glitazone als monotherapie werd gemaakt. Er moet bij zulke dossiers goed gekeken worden of de populatie van het onderzoek gelijk is aan de populatie waarvoor het goedgekeurd is. Vanwege de cardiovasculaire bijwerkingen is het destijds goedgekeurd voor een relatief kleine populatie. Er komen steeds meer negatieve berichten over dit product en daar komt bij dat pioglitazone een relatief gunstiger beeld laat zien. Als het product van de markt afgehaald zou worden, dan zou dit voor veel onrust zorgen omdat mensen tijdelijk ontregeld raken. Het is een wetenschappelijke afweging tegen praktische problemen die kunnen ontstaan door het acuut staken. Het onderwerp zal zowel in de CHMP als PhVWP in oktober aan de orde komen. Het is wel belangrijk om een onderscheid te maken tussen enerzijds de kans op hartfalen en anderzijds de kans op het optreden van ischemische hartziekte. Dit zijn twee gescheiden issues. De kans op hartfalen was bekend en is ook dierexperimenteel aangetoond; er is dui-
delijk een farmacologisch effect. Het pro-trombotische effect was niet bekend. Juist die meta-analyse blijft een negatief gegeven. Het College moet een duidelijk standpunt innemen gebaseerd op de best beschikbare wetenschappelijke gegevens. Er zal tevens gekeken worden welk standpunt de rapporteur Zweden inneemt en dit zal op de eerstvolgende grote Collegevergadering besproken worden. Algemeen Persberichten VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. Agendapunt 1.5 Agendapunt 1.6 Agendapunt 2
Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking Reeds besproken onder opmerkingen Agendapunt 3.a PhVWP-agenda 17=-19 september 2007 Agendapunt 3.b Bij pagina 3, C1, antidepressiva, wordt opgemerkt dat Engeland er veel druk achter zet om op korte termijn de SPC s aan te passen, niet alleen van de TCA s maar ook van de SSRI s. Het College is van mening dat het hier gaat om een kleine wijziging en dat Engeland een irrealistische wijziging heeft voorgesteld. Het College heeft al eerder commentaar geleverd op een Public Assessment Report over deze zaak, namelijk dat het een erg negatief rapport is, gericht op verhoogde kans op suïcidaliteit. Over de kwaliteit van het onderzoek wordt opgemerkt dat het een soort ecologische aanpak is. Maar dat ecologisch onderzoek dat op grote data gebaseerd is, wel belangrijk is om iets te signaleren. Verwacht wordt dat de voorzitter van de PhVWP de co-opted members vraagt naar de kwaliteit van de onderzoeken. Pagina 3 en 4, antihypertensiva en gebruik tijdens de zwangerschap. Dit houdt het College al een tijd bezig. Het College is er niet voor om deze middelen te contraïndiceren tijdens het eerste trimester van de zwangerschap, enkele andere lidstaten willen dat wel. Engeland heeft in juli voorgesteld om met een nieuw SPC- voorstel te komen. Dit voorstel is nog niet binnengekomen. Indien het voorstel binnenkomt, zal direct contact worden opgenomen met de RIVM met de vraag of de tekst aanvaardbaar is of niet. Later in het najaar wordt er ook een rapport van Finland verwacht. Het College blijft er bij dat het niet goed zou zijn om een contraïndicatie voor het eerste trimester op te nemen. Voor sommige indicaties zijn antihypertensiva juist nodig tijdens de zwangerschap. Er zijn verschillende guidelines over het gebruik van deze producten in de zwangerschap. Het College kan geen voorstellen doen die haaks staan op deze guidelines. Pagina 6, C4, gadoliniumbevattende contrastmiddelen: dit blijft een lastige discussie over NSF. Moet voor al die producten een contraïndicatie nierinsufficiëntie worden opgenomen of kan het bij een waarschuwing blijven? Voorgesteld wordt om experts in te schakelen, radiologen, om naar dit vraagstuk te kijken en input te geven. Dit omdat het hier een zeer gespecialiseerd terrein betreft. Pagina 6. Omeprazole / Esomeprazol, daar worden cardiale events vergeleken met een andere vorm van behandeling. Het is een verrassende uitkomst van het onderzoek dat er onderscheid zou zijn tussen Omeprazole en Esomeprazole. Het College heeft hierover enige informatie verstrekt maar heeft zich nog geen echte mening gevormd. Het wordt een update.
Nimesulide artikel 107(2) procedure Agendapunt 3.c Nimesulide is een goede casus om te kijken of Europa geharmoniseerd kan worden waar het de safety betreft. Het product is in Nederland niet geregistreerd. Het is een situatie waarin het hele Europese systeem als een soort testcase wordt gebruikt. Kan worden toegestaan dat één of meerdere landen aan nationale inkleuring doen? Er moet direct een besluit genomen worden of Nimesulide wordt geschorst, doorgehaald of geregistreerd mag blijven. Er kan geen List of Questions meer worden opgesteld, want in één van de rapporten is al een List of Questions opgenomen. In het Nederlandse rapport staat dat extra data op dit moment niets meer bijdragen. Inzake de eerdere CHMP-opinion was verdeeld gestemd. Nederland was toen tegen en behoorde tot de minderheid. Hetzelfde probleem speelt nu door extra meldingen in Ierland, de Ieren hebben de handelsvergunning geschorst. Dan moet volgens artikel 107 van de Richtlijn de CHMP zich uitspreken. Er is een gemeenschappelijk rapport van Frankrijk en België waarin om aanvullende informatie wordt gevraagd. Er ligt tevens een rapport van Ierland, dit is het rapport dat het College wil steunen. Het College is dan consistent met haar vorige positie. Het College acht het vragen naar extra data niet bijdragend en is het met Ierland eens dat dit middel niet meer tot de markt kan worden toegelaten. Het is bekend dat het levertoxiciteit betreft en dat andere NSAID s ook problemen hebben. Wat in Ierland geconcludeerd is voegt niets toe aan wat al bekend was en het College behoudt haar standpunt van vier jaar geleden en blijft dus negatief. Destijds is de maximum dosering gehalveerd en is het gebruik beperkt tot kortdurend gebruik. Er is dus een aantal risk minimisation steps gezet en dit heeft niet geresulteerd in een veiliger gebruik. Samengevat is het zo dat er geen nieuwe data zijn. Een tijd geleden zijn er maatregelen genomen en die zijn onvoldoende gebleken. Ierland is gealarmeerd door een aantal lokale gevallen, niet omdat er nieuwe data kwamen. De data die er zijn laten nog veel vragen open. Er zijn geen onderzoeken beschikbaar en die worden ook niet verwacht. Het belangrijkste zorgpunt van het College is het acute effect en dat de maatregelen van een tijd geleden niet hebben geleid tot een veiliger gebruik. Dit zijn argumenten van het College om tegen te zijn..
Evra Agendapunt 3.d Het betreft de een pleister voor transdermaal gebruik voor de indicatie anticonceptie. Evra is in 2002 geregistreerd met Nederland als rapporteur. Bij de registratie is afgesproken dat de firma een epidemiologisch onderzoek moest uitvoeren naar het risico van veneuze trombose. Het onderzoek is inderdaad gestart, alleen het blijkt nu dat er in Europa (ook niet in Engeland) geen animo is om Evra te gebruiken. Het gevolg is dat het onderzoek niet opschoot. In de tussentijd heeft de FDA Evra ook geregistreerd en verder onderzoek gevraagd aan de firma waarin de pleister vergeleken diende te worden met een orale vorm, welke ook in Nederland op de markt is (Cilest). De firma heeft 2 onderzoeken uitgevoerd die zijn afgerond in 2006. Eén ervan was van de Boston Collaborative Drug Surveillance Group, daar kwam geen verschil uit versus orale variant. De andere studie is uitgevoerd de I3 Safety Group en in die studie werd een twee keer zo hoog risico gezien in de Evra groep versus de orale variant. Nederland als rapporteur heeft deze studies beoordeeld. De conclusie was dat een vergelijking met de orale variant van Evra niet zo interessant is als een vergelijking met de anticonceptiepil waarvan gedacht wordt dat die het laagste risico trombose heeft. In Europa wordt als porstregistratiecommittment een epidemiologische onderzoek uitgevoerd waarvoor gebruik wordt gemaakt van de GPRD in de UK. In deze studie wordt het risico op trombose van Evra vergeleken met dat van een levonorgestrel OC. Echter, Evra wordt nauwelijks gebruikt in Europa en ook niet de UK. Er is voorgesteld om daarom dit GRPD onderzoek te stoppen en vervolgens is aan de firma het alternatief voorgesteld om een onderzoek gebaseerd op een Amerikaanse insurance database te laten uitvoeren waarin dan Evra wordt vergelijken met een levonorgestrel bevattende pil. Dat onderzoek, dat ook weer is gedaan door de Boston Collaborative Drug Surveillance Program Group, is nu afgerond en beoordeeld. Dit onderzoek heeft dezelfde opzet als het eerdere onderzoek van deze groep, een nested case control study, bestaande uit een cohort analyse en odds ratio s. Uit de cohort analyse, waarbij de incidentie per 100.000 jaar van gebruik is berekend, is de uitkomst voor levonorgestrel 81.6 per 100.000 en bij de Evra 107 per 100.000 vrouwjaren van gebruik. De bijbehorende incidence rate ratio is 1.4. Deze uitkomst is in het beoordelingsrapport vergeleken met uitkomsten uit het Yasmin onderzoek. Dat is wel een ander type onderzoek, nl. een prospective cohort study. De incidentie van trombose bij Yasmin gebruiksters was 90 per 100.000 vrouwjaren van gebruik. Voor andere anticonceptiepillen, voor het grootste deel derde generatie OCs, was de incidentie 99 per 100.000 en voor de gebruiksters van levonorgestrel-ocs was de incidentie 86 per 100.000 jaren van gebruik. Het belang van dit nieuwe onderzoek en het onderzoek met Yasmin is dat er geen selectie is gemaakt van uitsluitend idiopathische VTE s maar dat alle VTE s zijn meegenomen ongeacht of de vrouwen ook andere risicofacotroen voor trombose hadden omdat dat eigenlijk de praktijksituatie is. Er zit bij de resultaten van de nieuwe studie nog wel een aparte analyse in van idiopathische VTEs. Uit de odds ratio s komt een hoger getal. Er wordt voor allerlei risico s gecorrigeerd en dan komt er een risico van 1.9 uit. Het heeft de voorkeur om van de incidentie ratio uit te gaan omdat odds ratio s toch enigszins vertekenen en moeilijker te interpreteren zijn. Als de opzet van het onderzoek het toelaat een incidentie ratio uit te rekenen, dan heeft dat de voorkeur. Het is niet duidelijk of de levonorgestrelgroep nieuwe gebruikers zijn. Dat staat wel is het rapport, maar dat zou niet conform het protocol zijn. Dit zou wel een verklaring kunnen zijn dat er zo weinig vrouwen zijn in de levonorgestrolgroep. Van first time users is het bekend dat die altijd een risico laten zien. Uit een vergelijking met deze groep komt altijd een gunstiger resultaat. Er is ook nog een selectie gedaan naar het soort levonorgestrelpil. Er zijn alleen driefasepillen genomen. Mogelijk is dat de verklaring dat er zo weinig vrouwjaren van gebruik zijn, maar ook dat vertekent het beeld. De uitvoering van het onderzoek is dus niet conform het protocol. Nog een ander punt is dat er nu in feite wordt gezegd dat dit product een gelijk trombose-risico heeft als de tweede generatie orale anticonceptiva. Als er gekeken wordt naar het relatief risico en de betrouwbaarheidsinterval, kan er dan wel gezegd worden dat het the same range is? Eigenlijk zouden dan de getallen vermeld moeten worden. Bij een vergelijkbaar product zijn geen incidenties genoemd van het EU-
RAS-onderzoek om op te nemen in de SPC. In 1995 zijn er onderzoeken geweest naar idiopathische VTE s. De teksten daarvan zijn in 2001 door de CHMP geaccordeerd en voor alle anticonceptiva in de SPC s gezet. Dat zijn lagere incidenties dan bij dit product, daarin wordt gesproken over 20 tot 40 gevallen per 100.000 en gegevens uit het huidig onderzoek zijn veel hoger, omdat er dus ook vrouwen met risicofactoren ingesloten zijn en dat verschil zou dan in een SPC uitgelegd moeten worden. Uit het eerdere onderzoek waarin Ortho Evra werd vergeleken met de orale variant werd in de ene studie een twee keer zo hoog risico genoteerd, terwijl in de andere studie geen verschillen werden gezien. De FDA heeft de resultaten van beide studies in de SPC laten opnemen, zonder verder commentaar. Nu is er dus een nieuw onderzoek geëist waarvan de uitkomst er eigenlijk tussenin zit. Kan daar dan nog wel wat van gezegd worden? De berekeningen t.a.v. de incidentie van myocard infarct en de CVA moeten overgedaan worden. Dit omdat alle cases waarbij de patiënt niet in het ziekenhuis was opgenomen zijn geëxcludeerd. Daarom viel bijna 90% van de cases uit. Een discussie volgt of bij optreden van een myocardinfarct of een stroke bij een jonge vrouw er altijd ziekenhuisopname volgt. Men is van mening dat het gezien de jonge leeftijd waarschijnlijk wel zo is. De conclusie is dat de first time users, de hartinfarcten en de andere uitkomsten en de bewoording van de statistische uitkomst door de beoordelaar opnieuw moeten worden bekeken. Naschrift: Tijdens de Collegevergadering is door de voorzitter een opmerking gemaakt over het rapport over Evra. De MAH zou niet volgens het protocol te werk zijn gegaan in de epidemiologische studie. De beoordelaar heeft dit nagekeken. De opmerking van de voorzitter blijkt onjuist.
Europees/algemeen. Agendapunt 4.1 VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (NL=(co)rapp of NL=RMS). Vertrouwelijk informatie weggelaten Agendapunt 4.2 VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (overigen) Vertrouwelijke informatie weggelaten Agendapunt 4.3 Agendapunt 5.1 Nationaal/algemeen VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Nationaal/producten VERTROUWELIJK Adviezen Agendapunt 5.2 Agendapunt 6
Agendapunt 7 VERTROUWELIJK Verslagen voor intern gebruik VERTROUWELIJK Agenda s Agendapunt 8 Vertrouwelijke informatie weggelaten Rondvraag Geen Agendapunt 9 Agendapunt 10 Sluiting De voorzitter dankt voor ieders inbreng en sluit de vergadering.