Openbaar verslag van de 688 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 4 juni 2009 te Utrecht 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ATC 1 G03A = hormonal contraceptives for systemic use in de Wederzijdse Erkennings Procedure 3.1.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L01E = temporary code in de Centrale Procedure 3.1.c Aanvraag voor een paediatric worksharing art. 45 procedure voor een product met diverse ATC s in de Wederzijdse Erkennings Procedure 3.1.d Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ATC L02B = hormone antagonists and related agents in de Centrale Procedure 3.1.e Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ATC A10B = blood glucose lowering drugs, excl. insulins in de Centrale Procedure 3.1.f Aanvraag voor een interne evaluatie voor een product met ATC L04A = immunnosuppressants in de Centrale Procedure 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L01X = other antineoplastic agents in de Centrale Procedure 3.2.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC G04C = drugs used in benign prostatic hypertrophy in de Decentrale Procedure 3.2.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC G03A = hormonal contraceptives for systemic use in de Decentrale Procedure 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product zonder ATC in de Nationale Procedure 3.3.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product zonder ATC in de Nationale Procedure 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in kader geneesmiddelebewaking 4.1.a PhVWP-verslag d.d. 26-28 mei 2009 4.2 Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidszorg WHO 1
4.2.a 4.2.b Lareb kwartaalbericht Lareb jaarbericht 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen (BWA s) 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 PIP s 7 Agenda s voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 2
Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. J.T. van Dissel Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. G.J. Mulder Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. R. Gobind Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Farmacotherapeutische groep I Drs. R.E. Bijleveld Drs. R.B. Jansen Mw. drs. I.M. Mulder-van Dam Farmacotherapeutische groep II Mw. dr. E.G.J. Carrière Mw. drs. I.A.M.J. Leentjens Mw. dr. ir. A.M.G. Pasmooij Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. ten Bosch Mw. dr. M. van Dartel Dr. M. Maliepaard Dr. A.H.G.J. Schrijvers Farmacotherapeutische groep IV Drs. A.H.P. van Gompel Dr. H.S. Hiemstra Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Mw. ir. H.E. Ensink Dr. B.H. Kroes Prof. dr. J.M. van Ree Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Drs. A.A.W. Kalis Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Dr. R.T.W. Meijer Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Mw. dr. V. Stoyanova Mw. drs. E. Verbeek Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen Drs. A.I.M. Wesseling Mw. A. Spruijt Ir. C.F. Tuinenburg Drs. W.H. Woldring Drs R. van Leusen Dr. J.P.T. Span Afdeling Voorlichting & Communicatie Dhr. B. Klijn Geneesmiddelenbewaking Lareb Dhr. M.E. van der Elst Prof. dr. A.C. van Grootheest Mw. drs. S.W.A. Scherpenisse Mw. dr. S.M.J.M. Straus RIVM KCF 2 Mw. drs. O.A. Lake RIVM BMT/FTB 3 Dr. J.W. van der Laan RIVM BMT/BTG 4 Mw. dr. K. Siezen Dr. M.H.N. Hoefnagel Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk 2 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 4 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 3
Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 688 ste vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Een Collegelid heeft een Conflict of Interest gemeld bij een oncologisch product. Aangezien dit Collegelid niet aanwezig is bij deze vergadering, zal dit Conflict of Interest geen rol spelen. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda Vanwege beperkte aanwezigheid van enkele vergaderdeelnemers zullen de punten in een gewijzigde volgorde worden besproken. De minister zal opnieuw in de Tweede Kamer over de NSAIDs spreken en over verwaarloosbaar risico en wacht de discussie in het College hierover af. Daarmee is het niet alleen een inhoudelijke, maar ook een maatschappelijk relevante discussie. Collegeverslagen en actiepunten Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Agendapunt 1.3 Agendapunt 1.4 Quorum Het quorum is vandaag kritisch. Enkele Collegeleden kunnen niet de gehele vergadering blijven. Beslissingen moeten daarom vóór het verlaten van die leden genomen worden. Collegedag 10 juni is de Collegedag. Er hebben zich zo n 280 mensen aangemeld. Met name het onderdeel Meet the regulators is zeer populair. Niet alleen bij de industrie maar ook patiëntenorganisaties en andere belanghebbenden willen graag met de regulators praten. De Collegedag belooft een belangrijk succes te worden. Collegevergaderingen Er is een project gestart dat kijkt naar de wijze waarop Collegevergaderingen plaatsvinden en of het wenselijk is dat dit in de huidige vorm blijft bestaan. Aanleiding hiertoe was de vraag of de logistiek op de juiste manier georganiseerd is. Dit is nu breder geplaatst. In de volgende Collegevergadering zal hierover worden gesproken. Uitspraak Raad van State Sanum-Kehlbeck De Raad van State heeft uitspraak gedaan wat betreft de weigering van het College van 139 homeopathische producten. De discussie met de firma Sanum-Kehlbeck ging over het karakter van een uitgangsproduct voor het homeopathicum. Standpunt van het College is dat het uitgangsproduct beschreven moet zijn in homeopathische literatuur. Dat standput is nu bevestigd door de Raad van State. Dit is een grote steun in de rug voor alle werkzaamheden van het College rondom homeopathica. 4
Levocetirizine Er is opnieuw discussie rond een enantiomeer. Het College heeft een generiek van levocetirizine ingeschreven en daar is nu bezwaar tegen gemaakt.tevens is een voorlopige voorziening aangevraagd bij de Rechtbank. Er zal dus op korte termijn een zitting plaatsvinden. Meer informatie volgt zodra beschikbaar. 100.000ste zaak Sinds de invoering van ICI, twee jaar geleden, zal volgende week de 100.000ste zaak worden aangemaakt. Dit is een indrukwekkend aantal en laat zien hoe de organisatie aan het groeien is. Jaarverslag Het jaarverslag 2008 is gepubliceerd. Hierin is te lezen dat het College in 2008 is blijven groeien. In geld is dit te meten van een omzet van 30 miljoen naar 35 miljoen. Daarbij is het personeel niet naar proporties meegegroeid. Dit betekent dat er effectiever en efficiënter gewerkt wordt. Een andere organisatie-ontwikkeling is het doel om tijd- en plaats onafhankelijk te werken. Een aantal medewerkers doet dit al, met name diegenen die in Europa actief zijn. Bedoeling is nu dat meer medewerkers dit gaan doen. Uitgangspunt is hierbij dat er een goede reden moet zijn om niet tijd- en plaatsonafhankelijk te werken, wil een medewerker daar in de organisatie niet in gefaciliteerd worden. Het College wordt hierbij geholpen door een extern bedrijf met veel expertise hieromtrent. De komende periode zullen hier flinke vorderingen gemaakt worden. Transparantie De Management Board van de EMEA zal volgende week een beleidstuk over transparantie ontvangen. Nadat dit stuk is aangenomen zal het ter consultatie naar de andere lidstaten worden gestuurd. Hieraan is ook het nationale transparantiebeleid gekoppeld. Het vastleggen van dit beleidsstuk zal op transparantiegebied een grote stap voorwaarts betekenen. Planning hiervoor is december 2009 tijdens de Management board van de EMEA. Insuline Lantus De EMEA heeft na de Safety Working Party een verzoek ontvangen om vragen van een Duitse journalist over Insuline Lantus te beoordelen. Dit in verband met de kritiek over carcinogeniteitsstudies. Omdat Nederland rapporteur is voor dit product heeft het College hier eerder in de Kleine Collegevergadering een reactie op gegeven. De Duitse journalist heeft echter besloten de uitzending een maand uit te stellen. Mogelijk staat dit in verband met de toegezegde publicatie van gegevens uit Zweden. Er is een observationeel onderzoek gedaan in Zweden waarvan de uitkomsten mogelijk duiden op carcinogeniciteit. Uit de uitkomsten blijkt dat er een significant verhoogde incidentie op borstkanker is. Andere onderzoeken, bijv. vanuit Schotland, bevestigen die resultaten juist niet. Er zal op korte termijn in de CHMP naar deze gegevens worden gekeken. TOT DEFINITIEF BESLUIT Bezwaarschriftencommissie Agendapunt 2 5
TOT DEFINITIEF BESLUIT Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) TOT DEFINITIEF BESLUIT Producten Europees (overigen) TOT DEFINITIEF BESLUIT Producten Nationaal Geneesmiddelenbewaking Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking Geen algemene opmerkingen. PhVWP-verslag 26 28 mei 2009 Agendapunt 3.1 Agendapunt 3.2 Agendapunt 3.3 Agendapunt 4 Agendapunt 4.1.a Paroxetine en fractuurrisico Het verband tussen paroxetine en fractuurrisico is in 2007 beoordeeld. De conclusie was dat er geen reden tot zorg was. Inmiddels is er meer data beschikbaar gekomen. De firma dient nu een type II variatie in. De afdeling Geneesmiddelenbewaking heeft toegezegd om de beschikbare data en de data die in de type II variatie zitten te beoordelen en daarna terug te rapporteren in de PhVWP, omdat de nieuwe data mogelijk de eerdere beoordeling veranderen. Spiriva en stroke De firma had twee onderzoeken lopen naar het verband tussen Spiriva en het risico op stroke. Op basis van het eerste onderzoek dat is afgerond dient de firma een type II in en een verzoek om een DHPC uit te sturen. Het tweede onderzoek wordt een dezer dagen verwacht. De afdeling Geneesmiddelenbewaking zal beide onderzoeken tegelijk beoordelen en dan een advies uitbrengen. ACE-inhibitors en zwangerschap Vanuit het College wordt gevraagd of de ACE-inhibitors inderdaad in het eerste trimester van de zwangerschap voor problemen zorgen. Dit is waarschijnlijk een fout in het PhVWP-verslag; er is geen voorstel voor wijziging in de vastgestelde teksten voor ACE-remmers bij lactatie en zwangerschap. Proparacetamol Vanuit het College wordt gevraagd of het product Perfalgan wat in Nederland op de markt is een proparacetamol is, aangezien in het PhVWP verslag staat dat er geen producten zijn geregistreerd in Nederland die proparacetamol bevatten. Perfalgan bevat alleen paracetamol en niet de precursor. Er zijn dus inderdaad geen producten in Nederland op de markt met proparacetamol. Valproaat interactie met carbapenems Bij patiënten die Valproaat gebruiken en een carbapenem krijgen toegediend wordt binnen 24 uur een aanzienlijke daling van de spiegel waargenomen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het vreemd is dat de aanvallen na 2-3 dagen terugkomen, terwijl dit pas na ongeveer 10 dagen wordt verwacht. Het punt is besproken bij de CHMP en het komt nog terug in de PhVWP. 6
Pregnancy prevention programmes De Europese Commissie is bevraagd over de reikwijdte van een pregnancy prevention programme, met name vanwege de Oost-Europese landen die ten tijde van de referral nog geen producten hadden die daar onderdeel van waren. Er is helder afgesproken dat elke nationale autoriteit het recht heeft om de eisen te stellen van een pregnancy prevention programme, en op het moment dat de registratieautoriteit het gevoel heeft dat er niet aan wordt voldaan, mag deze het middel van de markt halen. Thalidomide Bij de magistrale bereiding van thalidomide heeft IGZ een zwangerschapspreventieprogramma afgesproken met de verschillende producenten. De afdeling Geneesmiddelenbewaking bekijkt in hoeverre dit in lijn is met de eisen van het geregistreerde product. Totdat het innovatorproduct op de markt is heeft IGZ de producenten toestemming gegeven om magistraal te bereiden, maar IGZ heeft wel in toenemende mate een voorkeur voor geregistreerde producten. Incident review network Vanuit de EMEA is besloten om een incident review network op te richten, hier wordt een pilot voor gedaan. De bedoeling is om het zuiver vanuit managerial oogpunt te bekijken, dus niet inhoudelijk. Het is de vraag of dit een issue is waar coördinatie op plaats moet vinden en wie gaat de coördinatie gaat doen. Bij centrale producten is dit vrij eenvoudig, dit zal bijna altijd de rapporteur worden, maar met name bij bijvoorbeeld heparine is een aantal zwakheden blootgelegd van het Europese systeem. Er zijn vier leden vanuit de EMEA en vanuit de verschillende landen in de pilot, mw. Straus van de afdeling Geneesmiddelenbewaking participeert hier ook in. Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking Lareb Kwartaalbericht Agendapunt 4.2.a Omeprazol en hypomagnesiëmie Er zijn drie nieuwe meldingen van hypomagnesiëmie bij Omeprazol. In het NTVG is een publicatie aangeboden waarin meldingen staan die Lareb nog niet hebben bereikt, het signaal is hiermee nog versterkt. Er zijn geen specifieke symptomen, het wordt alleen bij laboratoriumonderzoek vastgesteld. Hierdoor is het mogelijk dat er sprake is van een onderrapportage. Hypomagnesiëmie is hinderlijk bij het handhaven van homeostase voor wat betreft andere elektrolyten. Het is geassocieerd met hypokaliëmie, wat juiste meldingen bemoeilijkt. AT1-antagonisten en abnormale dromen Vanuit het College wordt opgemerkt dat de bijwerking abnormale dromen al bekend is van een aantal andere anti-hypertensiva. Dit lijkt hier geen verband mee te hebben. Lareb heeft aangegeven dat het een effect is van angiotensin II op de angiotensin I receptor, mogelijk centraal. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de bijwerking dan ook bij de ACE-remmers zou moeten worden waargenomen, omdat dit hetzelfde werkingsmechanisme heeft. Valproaat en haarafwijkingen Vanuit het College wordt opgemerkt dat deze bijwerking reeds bekend is, maar niet helemaal correct in de SPC teksten staat omschreven. Lareb heeft deze meldingen opgenomen omdat er een significant aantal meldingen was met klinische impact. Dit signaal was net sterk genoeg voor het kwartaalbericht. Benzylalcohol en zwangerschap Het gaat om het gebruik van hydroxycobalamine met benzylalcohol als conserveermiddel. Indien er tijdens de zwangerschap injecties worden gegeven met hoge concentraties B12 (wat nodig is bij bepaalde ziekten), kan dit leiden tot een vrij hoge blootstelling aan de hulpstof benzylalcohol. Het signaal over benzylalcohol is binnen het Q-overleg besproken. Het RIVM heeft een rapport opgesteld. Gebaseerd op de huidige data is er waarschijnlijk geen risico. 7
Voor benzylalcohol zijn er vrij veel gegevens beschikbaar, omdat het als additief in levensmiddelen bestaat. De JECFA heeft een acceptable daily intake (ADI) van 300 mg per dag voor een vrouw van 60 kg vastgesteld. Bij een injectie van eenmaal per drie dagen met 21 mg benzylalcohol zou de blootstelling 7% hoger liggen dan de ADI aan voedingsmiddelen. Dit is een geringe toename. Er is discussie over het no-effect level. Het RIVM gaat ervan uit dat de JECFA gedegen onderzoek heeft gedaan, en zwangere vrouwen zijn niet als een aparte risicogroep geïdentificeerd. Het RIVM heeft ook geen aanleiding om dit te doen op basis van deze gegevens. Vanuit het College wordt opgemerkt dat dit middel zeer toxisch kan zijn voor neonaten, doordat er metabole stoornissen ontstaan. Dit zou kunnen betekenen dat het middel vlak voor de geboorte niet mag worden gebruikt. In de bijsluiter staat het middel wel bij de hulpstoffen genoemd, maar er moet extra aandacht aan worden besteed. Lareb heeft drie adviezen ontvangen om de 1B-tekst aan te passen: van Kompas, NKFK en de Vereniging van gynaecologen. Er is geen discussie over dat het een gevaarlijke stof is en er is ook geen inconsistentie in de meldingen. Het College is het eens met het voorstel om de volgende tekst in de SPC en de bijsluiter op te nemen: Niet te gebruiken bij vroeg geboren kinderen of pasgeborenen, kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar. Het College spreekt verder de wens uit, om de problematiek rond bepaalde excipients (het wel of niet acceptabel zijn), in algemene zin in het College te bespreken. In onderhavige situatie voor benzylalcohol kan nu volstaan worden met bovenomschreven vermelding in de SPC. Dit is mogelijk echter niet altijd een bruikbare oplossing. Fexofenadine en bradycardie Er is media-aandacht geweest voor bradycardie na het gebruik van fexofenadine. Lareb heeft een mailwisseling gehad over een melding met de echtgenoot van een patiënte, waarin stond dat de informatie aan het College en aan het geneesmiddelenbulletin zou worden doorgegeven. Deze echtgenoot heeft de mailwisseling doorgestuurd naar Kompas en naar de heer Bouma van Trouw. Hierop is er een publicatie in Trouw van 4 juni 2009 (de dag van deze vergadering) geweest, waarin de Lareb-mails bijna letterlijk zijn overgenomen. Er zijn drie meldingen door specialisten van bradycardie bij fexofenadine, waarvan de eerste een aantal jaar geleden is geëindigd in encefalopathie. De associatie is disproportioneel in de Lareb databank aanwezig en in de Europese databank, maar niet bij de WHO bekend en niet in publicaties. Het mechanisme is nog onbekend, er zijn in de Eurdravigilance database ook meldingen van verschillende typen AVblocks. Vanuit het College wordt opgemerkt dat bradycardie een onvoldoende heldere melding is; het zouden totaal verschillende meldingen kunnen zijn. SSRI s en agressie Lareb wordt regelmatig benaderd over meldingen van agressie bij SSRI s, ook naar aanmelding van een aantal rechtzaken. Een aantal meldingen is zeer ernstig, onder andere van suïcide bij adolescenten, maar deze meldingen staan al in de SPC s genoemd. Met betrekking tot paroxetine wordt er in een worksharing aandacht besteed aan de agressie en andere bijwerkingen die wellicht uitgebreider in de SPC kunnen worden opgenomen. Lareb Jaarbericht Zie kwartaalbericht. Agendapunt 4.2.b 8
Verslagen voor intern gebruik Wetenschappelijke Adviezen Note for Guidance (draft) besprekingen Geen punten geagendeerd. Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Geen punten geagendeerd. Beleidszaken (niet-productgebonden) PIP s Agenda 690 e Collegevergadering Geen opmerkingen. Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Sluiting De voorzitter bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng en sluit de vergadering. Agendapunt 5 Agendapunt 6.1 Agendapunt 6.2 Agendapunt 6.3 Agendapunt 6.4 686e Collegevergadering d.d. 29 april 2009 Agendapunt 6.5 Agendapunt 7.a Agendapunt 8 Agendapunt 9 9