Openbaar verslag van de 696e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 1 oktober 2009 te Utrecht

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. 29 oktober 2009 Openbaar verslag van de 696e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 1 oktober 2009 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE September 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 30 augustus 2012 Helemaal aangepast. definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 2.a Beslissing op bezwaar levocetirizine 2.b NSAIDs - afleverstatus 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Zactima vandetanib In combination with chemotherapy, treatment of patients with locally advanced or metastatic non small cell lung cancer (NSCLC) who have received prior anticancer therapy. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Aanvraag voor twee handelsvergunningen voor producten waarvoor nog geen ATC 1 is toegekend via de decentrale procedure 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Iberogast ethanolische kruidenextracten Voor het behandelen van functionele en door peristaltiek veroorzaakte maag/darmziekten zoals het overprikkelde maag- en spastische darmsyndroom en voor ondersteunende behandeling van klachten bij een ontsteking van het maagslijmvlies (gastritis). Deze ziekten uiten zich voornamelijk door klachten als maagpijn, maagzuur, een vol gevoel, maag/darmkrampen en misselijkheid. 3.3.b Aanvraag voor twee line extensions van de handelsvergunning voor een product met ATC G03G = gonadotropins and other ovulation stimulants via de nationale procedure 3.3.c Budenofalk, capsules met gereguleerde afgifte 3 mg budesonide Huidig goedgekeurd: Behandeling van de milde tot matige morbus Crohn, waarbij het ileum en/of colon ascendens is aangedaan. 4 Geneesmiddelenbewaking 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidszorg WHO 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 1

2 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-verslag september b fexofenadine STP.free 120mg: Verlichting van de symptomen van seizoengebonden allergische rhinitis. Telfast 180mg: Verlichting van de symptomen van chronische idiopatische urticaria. 4.1.c Spiriva tiotropiumbromide 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Agenda s voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 696 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Concept verslag van 694 e Collegevergadering 27 augustus 2009 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Naar aanleiding van het verslag: Xigris Er wordt gewacht op de uitkomsten van de thans lopende trial. Er zijn door de firma maatregelen aangekondigd om de intake te versnellen, er worden mede daarom geen tussentijdse maatregelen getroffen. Op basis van de verwachte uitkomsten van de trial wordt de benefit/risk opnieuw bekeken. Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten. Agendapunt 1.3.b Agendapunt vervallen Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Berichten van verhindering Collegeleden Jansen, Hoes, Van Dissel, Peeters en Van Ree zijn verhinderd. Er zijn nog enkele Collegeleden niet, maar het quorum wordt precies gehaald. Nieuwe medewerkers Mevrouw Pragt, RPL van FT1, en de heer Ahmadi, student Farmakunde die een project doet bij mevrouw Gispen. Medicatiefouten met methotrexaat Door onjuist gebruik van methotrexaat (een geneesmiddel bij reuma, de huidaandoening psoriasis en sommige soorten kanker) hebben zich sinds 2007 dertien ongevallen voorgedaan, waarvan zes met dodelijke afloop. De meeste problemen ontstonden door vergissingen in de dosering bij reuma: in plaats van eenmaal per week werd per abuis eenmaal per dag gedoseerd. In samenwerking met de KNMP en koepels van zorgverleners zijn maatregelen voorgesteld om de kans op doseerfouten met methotrexaat zo klein mogelijk te maken. De verpakkingsgrootte van methotrexaat wordt gereduceerd en ook komt er een prominentere waarschuwing op de verpakking en in de productinformatie. Alle fabrikanten hebben inmiddels de voorgestelde maatregelen doorgevoerd op één na, deze fabrikant is dringend verzocht om de maatregelen versneld door te voeren. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 3

4 Agendapunt 1.4.a Beschikbaarheid Semap (penfluridol) Handelsvergunninghouder Janssen-Cilag heeft dit voorjaar bekend gemaakt de productie van Semap (penfluridol) te gaan beëindigen. Dit heeft tot verschillende verontruste reacties geleid van patiënten en behandelaars. Penfluridol is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van chronische of recidiverende psychosen. Het is het enige antipsychoticum dat als tablet slechts één keer per week kan worden ingenomen. Het wordt in Nederland vooral gebruikt door patiënten met psychosen die zorg mijden, waarbij het risico van therapie-ontrouw relatief hoog is, en die een geneesmiddel per injectie weigeren. Het CBG heeft zich met alle betrokken partijen ingespannen om Semap voor de Nederlandse patiënt te behouden. Voor het CBG is van doorslaggevende betekenis geweest dat behandelaars niet de beschikking hadden over volwaardige, al dan niet generieke, alternatieven. Daarnaast vinden behandelaars dat er klinisch behoefte is aan penfluridol voor een kwetsbare groep patiënten. Inmiddels heeft de firma toegezegd het geneesmiddel Semap (penfluridol) beschikbaar te houden voor de Nederlandse patiënt. Agendapunt 1.4.b European Medicines Agency Road Map to 2015 De EMEA is verplicht om regelmatig een meerjarenplan te overleggen. De HMA werkt ook aan een strategisch plan, dat op het plan van de EMEA moet aansluiten. De concept EMEA Road Map 2015 ligt voor, ter eerste beoordeling en becommentariëring door het College. Het document richt zich op science, public health, innovatie, dialoog, communicatie, operations en ondersteuning. Opmerkingen van het College: Er is gebrek aan zelfreflectie en de nadruk ligt op de processen, terwijl er meer aandacht zou moeten zijn voor de wetenschappelijke onderbouwing van het regulatoire systeem Er worden termen gebruikt zonder uitwerking en/of wetenschappelijke inbedding, zoals bijvoorbeeld personalized medicine waarvoor een eenduidige definitie ontbreekt. Het is niet duidelijk aangegeven wat de EMEA met Health Technology Assessments (HTA) gaat doen. Het stimuleren van innovatie verdient meer aandacht; wellicht kan dit door regulatory science te stimuleren Er staat meerdere keren dat er iets moet gebeuren, maar een concrete invulling ontbreekt. Vanuit het RIVM wordt opgemerkt dat wetenschappelijke relevantie van onderzoek niet altijd klinische relevantie betekent, maar dat betekent wel extra kosten voor het geneesmiddel. Het CBG zal de opmerkingen verwerken tot een commentaar naar de EMEA; aanvullende opmerkingen kunnen naar mevrouw Van Elk worden gestuurd. Agendapunt 1.4.c European Strategy for A_H1N1 Vaccine Benefit-Risk Surveillance De Europese Commissie heeft de handelsvergunning voor zowel Focetria als Pandemrix goedgekeurd. De EMEA zet in op een Europese risk management strategie voor de H1N1 vaccins omdat deze producten centraal geregistreerd zijn. In Nederland heeft het ministerie van VWS als eigen invulling een draaiboek over de publieke gezondheid samengesteld: Het document baseert zich op veiligheid, effectiviteit en immunogeniciteit. De firma blijft verantwoordelijk voor zijn eigen product en de monitoring van de veiligheid en effectiviteit. De firma moet monitoren of er nieuwe problemen kunnen ontstaan tijdens de vaccinatie. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 4

5 De verplichtingen zijn zoals gebruikelijk bij een registratie, met toevoeging van een aantal verplichtingen die aan de fabrikanten van vaccins worden voorgelegd en opgelegd. De verplichtingen voor de lidstaten zijn voor Nederland niet alleen op het CBG van toepassing, maar ook voor het RIVM, Lareb en IGZ. De rolverdeling is in het draaiboek opgenomen. Er wordt ook naar effectiviteit gekeken, wat bijzonder is voor een postmarketing commitment. Dit komt doordat het vaccin beperkt is onderzocht en aan een groot deel van de bevolking wordt toegediend. De universiteit van Rotterdam coördineert het onderzoek voor de Nederlandse situatie. De communicatie moet niet alleen nationaal maar ook Europees worden gecoördineerd, dit moet nog aan het draaiboek worden toegevoegd. Voor de selectie van risicogroepen wordt het advies van de Gezondheidsraad gevolgd. Lareb heeft een speciaal formulier ontwikkeld waarbij het makkelijk wordt gemaakt voor artsen en patiënten om bij hun meldingen ook batchnummers in te vullen (bij vaccinaties is dit zeer relevant). Er is een formulier gemaakt voor de AESI s (adverse events of special interest, zoals Guillain-Barré en convulsies). De heer Van der Laan werkt mee aan een folder over vaccinatie bij zwangere vrouwen. In de CHMP is brede consensus dat zwangeren ongeacht het stadium van de zwangerschap gevaccineerd zouden moeten worden. De Nederlandse positie is om dit niet in de eerste 13 weken te doen; er is echter onduidelijkheid over wat veilige termijnen zijn. Agendapunt 1.4.d Analyse nazendingen De laatste twee nazendingen zijn geanalyseerd, waarbij met name is gekeken naar de reden waarom deze verzendingen niet met de reguliere zending zijn meegegaan. Veelgenoemde redenen zijn: Interne redenen: samenwerking tussen FT-groepen of met het RIVM, capaciteitsissues, incidenteel fouten in de verzending van documenten Externe redenen: rapporten laat binnen, Collegevergadering te dicht op Europese vergadering Sommige vertragingen zijn in principe afwendbaar, maar dit kan ten koste gaan van andere stukken die dan alsnog in de nazending belanden. Vanuit het College wordt opgemerkt dat aan deze analyse een inschatting kan worden toegevoegd van mogelijke consequenties indien de stukken niet met de e- mail nazending mee waren gegaan. De bevindingen worden meegenomen in de algehele evaluatie van de Collegevergadering, en in het project Collegevergadering Nieuwe Stijl. Agendapunt 1.4.e Wet Dwangsom bij niet tijdig beslissen Op 1 oktober 2009 is de Wet Dwangsom bij niet tijdig beslissen in werking getreden, waarmee de Algemene Wet Bestuursrecht, de aanpassingstermijnen voor de beslistermijnen en de aanvragen voor de Wet op de Openbaarheid van Bestuur zijn aangepast. Bij dergelijke beslissingen krijgt het CBG in de meeste gevallen twee weken extra; indien het CBG deze termijnen overschrijdt, kan de aanvrager het CBG in gebreke stellen, waarna er een termijn gaat lopen en het CBG een dwangsom krijgt opgelegd van maximaal 1260,00 euro. Dit is op zich geen hoog bedrag, maar het is nog niet bekend hoe vaak het CBG in gebreke gaat worden gesteld. De reparatiewet voor aanpassing van de Geneesmiddelenwet is naar de Raad van State geweest en deze zal medio oktober 2009 worden behandeld in de Tweede Kamer. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 5

6 Agendapunt 1.4.f Apotex Canada Het Europese geneesmiddelenagentschap EMEA, het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) zijn op de hoogte gebracht van aanwijzingen dat niet voldaan wordt aan kwaliteitseisen voor een juiste wijze van produceren (Richtsnoeren voor Good Manufacturing Practices) in twee fabrieken in Canada van de firma Apotex. Uit voorzorg heeft IGZ daarom Apotex verzocht tijdelijk de import en distributie van alle geneesmiddelen afkomstig uit één van deze fabrieken te stoppen, met uitzondering van Ferriprox (deferipron). Apotex heeft aan dit verzoek gehoor gegeven. De betreffende fabriek wordt momenteel geïnspecteerd, de andere fabriek is inmiddels geïnspecteerd en akkoord bevonden. Alleen door het voldoen aan de gestelde GMP-eisen (eisen voor Good Manufacturing Practices) kan de kwaliteit van de betrokken geneesmiddelen worden gegarandeerd. Op dit moment zijn er geen aanwijzingen dat de geneesmiddelen een direct risico vormen voor de volksgezondheid. De import- en distributiestop is een preventieve maatregel die wordt opgeheven op het moment dat weer wordt voldaan aan alle kwaliteitseisen. Uitgezonderd van de import- en distributiestop is het geneesmiddel Ferriprox (deferipron) dat wordt gebruikt voor de behandeling van de ijzerstapelingsziekte thalassemie. In sommige Europese lidstaten zou een tekort aan dit geneesmiddel kunnen ontstaan omdat hiervoor geen alternatief geneesmiddel beschikbaar is. Na zorgvuldige afweging door EMEA en IGZ is besloten om de beschikbaarheid van dit geneesmiddel binnen de EU te blijven garanderen. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Agendapunt 2.a Beslissing op bezwaar Levocetirizine Levocetirizine is een beroepsprocedure waarvoor Nederland CMS is, Duitsland is de RMS. Nederland volgt de RMS, die positief is. Alleen indien er sprake is van een risico voor de volksgezondheid hoeft de CMS de RMS niet te volgen; rechtsgrondslag is geen discussiepunt voor volksgezondheid. Nadat Nederland de handelsvergunning heeft afgegeven, heeft UCB een voorlopige voorziening aangevraagd. De voorzieningenrechter heeft daarop geoordeeld dat het CBG een terecht besluit heeft genomen. UCB moet de inhoudelijke discussie met de RMS voeren. Het College besluit het bezwaar ongegrond te verklaren. Agendapunt 2.b Zienswijzen NSAID s - afleverstatus Het College heeft in juli een voorlopige zienswijze afgesproken over de indeling van de NSAIDs, die voor commentaar is opengesteld. Verschillende firma s hebben gereageerd, alsmede twee koepelorganisaties, drogisten en drogisterijbonden. Op grond van de naar voren gebrachte zienswijzen ziet het CBG geen aanleiding om de indelingssystematiek zoals deze is voorgesteld aan te passen. Het CBG zal het voorgenomen besluit van 2 juli tot de herindeling van NSAIDs tot uitvoering brengen. De overgangstermijn van zes maanden gaat in op het moment dat nieuwe handelsvergunningen zijn afgegeven met de nieuwe afleverstatus, zonder opschortende werking van een eventueel bezwaar. Het College besluit de naar voren gebrachte zienswijzen ongegrond te verklaren en is akkoord met de inhoud van de voorgestelde brief aan de verschillende partijen. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 6

7 Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Zactima (vandetanib) film-coated tablets, 100 mg In combination with chemotherapy, treatment of patients with locally advanced or metastatic non small cell lung cancer (NSCLC) who have received prior anticancer therapy Centrale Procedure RVG: ATC-code = Zaaknummer = Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur= Nederland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Het betreft een immediate release tablet. Bijzonder aan het ontwerp is dat de ontwikkeling volgens een quality by design en riskmanagement approach gedaan is. Daarbij wordt door middel van een groot aantal batches en onderzoeken een design space opgesteld, een multidimensionale ruimte waarbinnen de fabrikant de vrijheid heeft om wijzigingen aan te brengen zonder daarvoor opnieuw toestemming te hoeven vragen. De firma heeft echter geen gebruik gemaakt van de multidimensionale ruimte, maar alle onderzoeken in een één-op-één relatie uitgevoerd. De centrale vraag hierbij is hoe vaak een bilaterale relatie mag worden verheven tot een design space, want er is immers geen sprake van een multidimensionale benadering. De verwachting is dat gezien de simpliciteit van het product en het feit dat de firma door middel van onderzoek veel van het product weet, het product uiteindelijk positief beoordeeld zal worden. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Het middel remt de verhoogde VEGF- en EGF-receptoren sterk en selectief. De twee belangrijkste metabolieten hebben een vergelijkbaar effect. De remming van angiogenese celmigratie en proliferatie is aangetoond. Er is een verhoogde QTinterval bij honden, welke voor mensen relevant kan zijn. De kinetiek heeft als bijzonderheid dat de halfwaardetijd extreem lang is, 450 uur tegen 20 tot 30 uur in proefdieren, waarbij er veel accumulatie in weefsels is. Er zijn met betrekking tot de kinetiek other concerns over glucuronide metaboliet, het belang van enkele CIP s, vorming van de N-oxide metaboliet, en een onbekende piek in het HPLC-chromatogram. Wat de toxicologie betreft is vandetanib vergelijkbaar met andere VEGF- en EGFremmers. Het is niet genotoxisch en wel teratogeen en fototoxisch. Er zijn met betrekking tot de toxicologie vijf other concerns: het bepalen van de fotoallergie en fotogenotoxiciteit, kwalificatie van twee onzuiverheden, het ontbreken van enkele studierapporten, verbetering van de ERA, tekstuele aanpassing van SPC 4.6 en 5.3. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de bezwaren zijn geformuleerd alsof de firma zich nog in een ontwikkelingsproces bevindt, terwijl de firma zeven maal een scientific advise heeft aangevraagd en al enkele jaren ervaring heeft. De firma geeft op enkele punten een onvoldoende onderbouwing, hier kan om gevraagd worden. Uitgezocht wordt of deze vragen in een eerder scientific advise aan bod zijn gekomen, tevens zal er naar de formulering van de vragen gekeken worden. Module 5, klinisch farmacologisch De firma heeft twee gerandomiseerde studies ingediend met hetzelfde design, eindpunten en studiepopulatie. De eerste studie (Studie 32), heeft een significant Progression Free Survival (PSF) voordeel van drie weken maar geen significant overall survival voordeel. Daarnaast geeft de combinatie van Zactima met docetaxel een veel grotere toxiciteit dan docetaxel alleen. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 7

8 De tweede studie (Studie 36), is een negatieve studie. Zowel op het primaire eindpunt PFS als op het secundaire eindpunt OS worden geen significante verbeteringen gezien. Er zijn onvoldoende gegevens aangeleverd door de firma om te kunnen beoordelen of er sprake is van een relevant klinisch voordeel. Opgemerkt wordt dat het zeer ongebruikelijk is dat er geen onafhankelijke review gedaan is naar de belangrijkste intermediaire uitkomstmaat. Dit is niet in overeenstemming met de EMEA richtsnoeren gedaan en dat wordt in het rapport ook opgemerkt. Gevraagd wordt of het middel is onderzocht in de juiste patiëntenpopulatie. Hier is een majeur bezwaar van gemaakt in het rapport mede omdat patiënten met eerdere nierproblemen werden geëxcludeerd uit de studie, terwijl de combinatieproducten geen contra-indicatie kennen voor nierfunctiestoornissen. Eerdere studies zijn ook vroegtijdig gestaakt vanwege de grote toxiciteitproblemen. Daarnaast is de dosering nooit goed uitgezocht. Er is geen dose-finding studie gedaan, waarschijnlijk vanwege dezelfde toxiciteit. De Nederlandse beoordelaar ziet als mogelijke populatie patiënten met een EGFmutatie of met EGFR-positieve overexpressie. De firma heeft echter tot nu toe onvoldoende data getoond om deze conclusie te kunnen trekken. Gevraagd wordt of het concept van de combinatie van chemotherapie met deze tyrosinekinaseremmer überhaupt in een studie is aangetoond. Deze combinatie wordt in geen enkele studie aangetoond en hierover is dan ook een vraag gesteld. Ten aanzien van de kinetiek zijn er een paar kleine vragen. Ten aanzien van de geneesmiddelenbewaking zijn twee punten toegevoegd aan de potential risks: levertoxiciteit en off-label gebruik. De levertoxiciteit vanwege het klasse-effect en het off-label gebruik vanwege de mogelijkheid dat het middel voorgeschreven gaat worden aan patiënten zonder goede performance status. Deze patiëntenpopulatie is niet onderzocht en dat is een zwak punt welke reeds wordt beschreven in het rapport. Conclusie Het College is negatief met betrekking tot dit product. Er zijn onvoldoende gegevens aangeleverd door de firma om te kunnen beoordelen of er sprake is van een relevant klinisch voordeel. Er is een majeur bezwaar met betrekking tot de juistheid van de patiëntenpopulatie, er is onvoldoende dose-finding gedaan en er zijn geen studies die de combinatie met chemotherapie onderbouwen. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 8

9 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Iberogast (ethanolische kruidenextracten ( )) Vloeistof voor oraal gebruik. Voor het behandelen van functionele en door peristaltiek veroorzaakte maag/darmziekten zoals het overprikkelde maag- en spastische darmsyndroom en voor ondersteunende behandeling van klachten bij een ontsteking van het maagslijmvlies (gastritis) ( ). Nationale Procedure RVG: ATC-code = A03AX Zaaknummer = Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de nationale procedure. De vloeistof voor oraal gebruik bestaat uit een vaste combinatie van 9 ethanolische kruidenextracten : Bittere scheefbloem (Iberis amara totalis), Grote engelwortel (Angelicae radix), Kamillebloesem (Matricariae flos), Karwij (Carvi fructus), Mariadistel (Cardui mariae fructus), Melisseblaadjes (Melissae folium), Pepermuntblaadjes (Menthae piperitae folium), Stinkende gouwe (Chelidonii herba) en Zoethoutwortel (Liquiritiae radix). Module 3, chemisch farmaceutisch In het algemeen zijn de specificaties voldoende om de kwaliteit op alle niveaus te garanderen. Het uitgangsmateriaal, extract, eindproduct, de gehanteerde analyse en productiemethode zijn allen van voldoende kwaliteit om goed product te garanderen. Daarnaast heeft de fabrikant ook alle relevante richtlijnen keurig gebruikt, zowel kwantitatief als kwalitatief. Vanuit het College wordt gevraagd of de bewaarcondities van de tussenstadia wel voldoende gecontroleerd zijn en of het product wel onveranderd blijft. Alle van toepassing zijnde stabiliteitsguidelines zijn gebruikt en daarnaast is een combinatie van fingerprint en kwantitatieve technieken gebruikt. Dit is volgens de herbal guideline voldoende. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Eén van de planten bevat cumarine en dat is vaak toxisch. In de guidelines worden grenzen aangegeven, maar onduidelijk is wat de concentratie cumarine is bij deze hoeveelheid druppels. Hierover is een vraag gesteld. Module 5, klinisch farmacologisch Het betreft hier een kruidendrank die al 46 jaar in Duitsland op de markt is en al 15 jaar in Zwitserland. Sinds 2003 is het product in Nederland op de markt als voedingssupplement. Thans heeft de firma een aanvraag ingediend als regulier geneesmiddel, OTC met afleverstatus Uitsluitend Apotheek. De firma heeft geen aanvraag gedaan op basis van traditional use, waardoor de beoordeling is gedaan op basis van effectiviteit en veiligheid. Er zijn uit alle gegevens vijf studies geselecteerd die voldeden aan de gestelde pivotale criteria: randomised dubbelblind placebogecontroleerde studies. Er bestaat geen comparator voor dit middel, waardoor alleen met placebo vergeleken kan worden. Tevens hebben deze vijf onderzoeken zich toegespitst op goed gevalideerde symptoomcomplexen, waarbij expliciet moet worden vermeld dat het niet om ziekteentiteiten gaat. Bij de beoordeling is een significant meer effect aangetoond vergeleken met placebo. Qua safety zijn er geen bezwaren, waardoor de benefit/risk balans duidelijk positief uitvalt. Er zijn geen major objections, alleen de indicatiestelling wordt te breed bevonden. Het indicatievoorstel van de Nederlandse beoordelaar voor Gastro Intestinal Symptoms (GIS) wordt door het College gesteund. Aanvullend wordt 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 9

10 opgemerkt dat de relatie tussen mechanistisch en evidence based populatie denken afwezig is, en dat er alleen op basis van populatie geneeskundige basis wordt beoordeeld. Er wordt geen farmacologie en geen kinetiek gevraagd, waardoor toch een aparte categorie wordt gecreëerd. Mogelijk is er alleen een significant effect aangetoond vanwege het grote aantal patiënten, hier mag een opmerking over worden gemaakt. Vanuit het College wordt gevraagd wat het alcoholeffect is en wat het effect van de kruiden is. Het gaat hier om 20 druppels per keer, ofwel 1 milliliter met 30% alcohol. Het alcoholeffect is daarmee verwaarloosbaar. De Commissie Statusbepaling heeft regelmatig met dergelijke producten te maken. Nederland en vele andere lidstaten hebben geen orgaan dat de status van producten vooraf bepaald: of het een geneesmiddel, voedingsmiddel of medisch hulpmiddel betreft. In geval een product beschouwd wordt als geneesmiddel, dan moet het voldoen aan de Geneesmiddelenwet waarin staat beschreven dat een middel een farmacologisch of immunologisch of metabool effect dient te hebben. Recente jurisprudentie bepaald tevens dat er ook een behoorlijk therapeutisch effect moet zijn. De Voedsel- en Warenautoriteit houdt toezicht op producten die onder de Warenwet vallen, waarbij ze focussen op schadelijkheid en niet op farmacologie. Stel dat het huidige middel wordt goedgekeurd door het College, dan is dus farmacologische activiteit aangetoond. De firma kan dan naar de Inspectie stappen om melding te maken dat de concurrenten uit de handel moeten worden genomen omdat ze als voedingssupplement in de schappen liggen terwijl ze farmacologisch actief zijn. Het betreffen dan ongeregistreerde geneesmiddelen. Conclusie Het College is positief over dit middel. Er zijn geen majeure bezwaren, er is een significant effect aangetoond en de benefit/risk balans is dan ook positief. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 10

11 Agendapunt 3.3.b Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.3.c Budenofalk (Budesonide) capsules met gereguleerde afgifte 3 mg Huidig goedgekeurd: Behandeling van de milde tot matige morbus Crohn, waarbij het ileum en/of colon ascendens is aangedaan. Nationale Procedure RVG: ATC-code = A07EA06 Zaaknummer = Het betreft de 1 e ronde van een variatie voor de uitbreiding van de indicatie met collagene colitis via de nationale procedure. Module 5, klinisch farmacologisch Het betreft een uitbreiding van de indicatie voor een zeer zeldzame aandoening. De firma overlegt één placebogecontroleerde gerandomiseerde studie met daarin 30 mensen, bijzonder weinig maar bij deze zeldzame ziekte misschien ook niet anders te verwachten. Helaas zijn er een aantal patiënten geïncludeerd die niet aan de criteria voor collagene colitis voldoen. Daarnaast is er nauwelijks safety data uit de populatie, en de resultaten zijn niet heel erg overtuigend. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de klinische data heel zwak zijn, waarbij als extra factor de relatief kleine populatie de data nog zwakker maakt. Het insluiten van patiënten die de ziekte niet hebben wordt ronduit slecht bevonden. Het betreft hier een nationale procedure, maar door logistieke problemen heeft het College onvoldoende tijd gehad om zich voor te bereiden. Het College krijgt nog een week de tijd om aanvullende opmerkingen te maken anders dan wat hierboven al besproken is. Conclusie Het College is negatief over de uitbreiding van de indicatie. De klinische data zijn heel zwak, de populatie is te klein, er zijn onjuiste patiënten geïncludeerd en er zijn nauwelijks gegevens inzake de veiligheid binnen de populatie. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 11

12 Agendapunt 4 Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Producten in het kader geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-verslag september 2009 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP. Cervarix In Engeland is afgelopen week een meisje overleden een half uur na vaccinatie met Cervarix. Aanvankelijk werd gedacht aan een anafylactische reactie, maar thans wordt gemeld dat er een grote maligniteit in hart en longen is gevonden. Uit voorzorg is de gebruikte batch in quarantaine geplaatst. Deze batch is niet in Nederland gebruikt, er wordt nog uitgezocht of er parallel distributie van de batch heeft plaatsgevonden. Lyrica misbruik Er zijn in de Scandinavische landen wat aanwijzingen voor abuse en misuse, dit staat al in de SPC maar bij beoordeling van de binnengekomen PSUR wordt ook gekeken of de SPC moet worden aangescherpt. Insuline glargine De firma heeft vragen over de Origin studie beantwoord. De resultaten zullen nog enige tijd op zich laten wachten. De PhVWP heeft de firma gevraagd om gedetailleerde onderzoeksprotocols te overleggen, zo-dat kan worden bekeken of de beperkingen uit de andere studies worden opgelost. De onderzoekers wa-ren bereid tot aanvullend onderzoek mits hiervoor financiën beschikbaar zijn. Bij de EMEA zal een bijeenkomst worden gehouden waar de rapporteur bij aanwezig zal zijn met de on-derzoekers om te kijken of de inspanningen kunnen worden gebundeld. Natalizumab In Europa zijn er meer gevallen van PML gemeld bij gebruik van natalizumab dan in de VS, hoewel daar een bredere indicatie is. Het is onduidelijk waardoor dit komt. De FDA geeft aan dat hun inventarisatie van cases afdoende en zorgvuldig is. Er wordt gesproken over het instellen van een drug holiday omdat er een verband lijkt te zijn met het aantal doses wat aan patiënten is toegediend. Hierover vindt tevens er overleg met patiëntenorganisaties plaats. Yasmin en VTE In een tweetal studies is de incidentie van VTE op Yasmin in lijn met de resultaten uit de Euro studie, maar de studies zijn groter en daarmee werden de incidenties significant. De PhVWP gaat kijken of een aanpassing van de SPC noodzakelijk is, in de PhVWP bijeenkomst van november komt dit terug. SSRI s en botbreuken Er is een mogelijk verband gevonden tussen het gebruik van Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI s) en een verhoogd risico op botbreuken (fracturen). De PhVWP heeft de beschikbare publicaties over SSRI s en TCA s (Tricyclische Antidepressiva) bekeken. Uit deze publicaties komt wel een verband naar voren, maar wordt niet duidelijk waardoor de fracturen worden veroorzaakt. De PhVWP stelt voor om het mogelijke verband op te nemen in de productinformatie (SPC) van de SSRI s en de tricyclische preparaten. Clopidogrel en mogelijke PPI interactie Er zijn tegenstrijdige uitkomsten van onderzoeken gepubliceerd over de mogelijke interactie tussen clopidogrel en protonpompremmers (PPI s, maagzuurremmers). Uit de resultaten van een aantal van deze onderzoeken blijkt dat er een belangrijke interactie tussen clopidogrel en een aantal PPI s kan optreden, waardoor clopidogrel minder werkzaam is als het in deze combinatie wordt gebruikt. Een ander recent onderzoek toont echter geen interacties aan tussen Clopidogrel en PPI s. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 12

13 Clopidogrel is een trombocytenaggregatieremmer, die gebruikt wordt om een nieuw hartinfarct te voorkomen bij patiënten die kortgeleden een hartinfarct hebben gehad. Het middel wordt ook gebruikt bij patiënten met andere problemen die door bloedstolsels worden veroorzaakt. Omdat zuurbranden en maagzweren kunnen ontstaan als bijwerking van clopidogrel, wordt aan patiënten die clopidogrel gebruiken vaak een PPI voorgeschreven om deze symptomen te voorkomen of te verlichten. De PhVWP is van mening dat er wel een interactie is, maar dat er een groot verschil bestaat in de mate van farmacologische activiteit tussen de verschillende PPI s onderling. De recente ontwikkelingen geven geen aanleiding om van het huidige advies af te wijken: gelijktijdig gebruik van een PPI en geneesmiddelen met clopidogrel wordt niet aangeraden, tenzij de combinatie absoluut noodzakelijk is. Aspirine en primaire preventie In de Lancet is melding gemaakt van een mogelijk probleem met de werkzaamheid en safety van aspirine bij de primaire preventie indicatie, maar het merendeel van de Europese landen heeft deze indicatie niet en daarmee is de afhandeling van het probleem in het midden gelaten. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 13

14 Agendapunt 4.1.b Fexofenadine STP.free / Telfast (fexofenadine) omhulde tabletten, 30/120/180 mg STP.free 120mg: Verlichting van de symptomen van seizoengebonden allergische rhinitis. Telfast 180mg: Verlichting van de symptomen van chronische idiopatische urticaria. Nationale Procedure RVG: 21624, 21625, ATC-code = R06AX Zaaknummer = Lareb heeft drie meldingen van ernstige gevallen van bradycardie in patiënten (alledrie zelf artsen) ontvangen bij fexofenadine. Het College heeft besloten dat bradycardie in de SPC moet worden vermeld, maar de firma weigert dit en heeft een rapport gestuurd met de gevallen van bradycardie die bij de firma zijn gemeld. De Nederlandse beoordelaar heeft geconcludeerd dat het merendeel van deze gevallen niet kan worden verklaard door andere factoren en dat het vermoeden van een verband sterk genoeg is. Het is ook in lijn met de meldingen uit de Eudravigilance database. Conclusie Het College besluit opnieuw dat bradycardie in de SPC moet worden vermeld. In de eerstvolgende PhVWP vergadering zal Nederland dit inbrengen om andere landen mee te krijgen en op Europees niveau maatregelen richting de firma te treffen. Agendapunt 4.1.c Spiriva (Respimat & HandiHaler) (tiotropiumbromide) Inhalation powder harde capsules solution for inhalation: HandiHaler 18 microgram; Respimat 2.5 microgram Wederzijdse Erkennings Procedure RVG 26191, ATC-code = R03BB04 Zaaknummer = Spiriva is eerder in de Collegevergadering van 13 augustus besproken. Er werd bij Respimat een verhoogd risico geconstateerd op fatal events, dit werd niet gevonden bij HandiHaler. Het College heeft vervolgens geconstateerd dat er goed moest worden gekeken naar mogelijke verschillen in kinetiek, in vitro, of in patiëntenpopulaties tussen de twee verschillende toedieningsvormen. Er valt echter geen duidelijke conclusie te trekken over een mogelijke oorzaak voor de opgetreden verschillen. De firma heeft op basis van de resultaten een voorstel gedaan voor aanpassing van de SPC van beide producten en tevens willen ze een DHPC uitsturen, afgevraagd wordt of dat wel noodzakelijk is. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er helemaal geen signaal hoeft te worden uitgestuurd. De vergelijkende studie heel goed onderbouwd en geeft geen aanwijzingen voor mortaliteit. Na grondige analyse blijkt dat er geen kinetisch verschil of farmacodynamisch verschil wordt gezien, mogelijk betreft het hier een vals signaal. Voorgesteld wordt om de resultaten van de studie in de European Respiratory Journal af te wachten, op basis van die resultaten kan altijd nog een reactie of een heroverweging plaatsvinden. Omdat het een Europees geregistreerd product betreft komt dit onderwerp ook terug in de PhVWP-vergadering van oktober. Conclusie Het College besluit dat er geen wijziging van de SPC hoeft plaats te vinden, tevens hoeft er geen DHPC uitgezonden te worden. De vergelijkende studie toont geen verhoogde mortaliteit en er worden geen ver-schillen gevonden tussen Respimat en HandiHaler, waarschijnlijk betreft het een vals signaal. Gewacht wordt op de resultaten van de studie in de European Respiratory Journal. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 14

15 Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen De aanvragen voor nationaal wetenschappelijk advies lopen drastisch terug. Dit is een zorgelijke ontwikkeling. Voorafgaand aan de volgende Collegevergadering van 29 oktober wordt een klinische themaochtend georganiseerd over glycosilering van eiwitten. Die ochtend is ook Christian Schneider, voorzitter van de CAT uitgenodigd. Hij zal een voordracht geven over biologicals en de ontwikkelingen binnen de CAT. Een aantal adviezen is zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Agendapunt 6.4.a Narrow Therapeutical Index drugs (NTI s) en bioequivalentie criteria Het CBG heeft een stuk geschreven over bioequivalentiecriteria en de vraag of de grenzen voor generieke verbindingen moeten worden vernauwd, omdat bij sommige middelen (zoals Ciclosporine en Tacrolimus) kleine veranderingen in blootstelling grote gevolgen kunnen hebben. Voor de individuele patiënt hoeft een product dat binnen de routinegrenzen van % blijft niet veel verschil te maken voor wat betreft de bioequivalentie. Er zijn echter geneesmiddelen te definiëren waarvan bekend is dat er steile relaties zijn tussen concentratie en gewenst effect. Hiervoor is het niet voldoende om de Cmax te definiëren, en zou bijvoorbeeld ook de Cmin moeten worden bepaald om de AUC te kunnen berekenen. Het College besluit dat de grenzen voor bioequivalentie van generieken worden gehandhaafd. Bij geneesmiddelen waar wordt aangetoond dat dit onvoldoende zekerheid geeft om bioequivalentie vast te stellen, kan worden gekeken naar extra variabelen (waaronder de Cmin). Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Een aantal onderzoeksplannen is zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 7 Agenda s voor intern gebruik Voor de 698 e Collegevergadering zijn reeds drie productbesprekingen aangemeld. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 15

16 Agendapunt 8 Rondvraag Door een Collegelid wordt opgemerkt dat de informatie op de website en de Geneesmiddelen Informatie Bank (GIB) vaak onvindbaar is. Voorbeelden zijn de middelen die in aanmerking komen voor het zwangerschapspreventie programma, thalidomide en lijsten met middelen die lactose, propyleenglycol en benzylalcohol bevatten. Er is zoveel fantastische informatie, deze zou toch eenvoudig doorzoekbaar moeten zijn. Het College wordt geattendeerd op de wetenschappelijke dag volgende week vrijdag. Het betreft een uitwisselingsprogramma met CVZ en CFH, waarbij presentaties zullen worden gegeven. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt de aanwezigen voor hun inbreng. 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 16

17 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. C. Neef Directie / Secretariaat Dhr. R. de Haan Dr. R.T.W. Meijer Drs. F.W. Weijers Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Farmacotherapeutische groep I Drs. R.E. Bijleveld Drs. R.B. Jansen Mw. drs. I.M. Mulder-van Dam Farmacotherapeutische groep II Mw. drs. I.A.M.J Leentjens Farmacotherapeutische groep III Drs. S.H. Ebbinge Dr. M. Maliepaard Farmacotherapeutische groep IV Mw. drs. C.J. Jonker Dhr. R. van Leusen Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Drs. E. van Galen Dr. J.M. van der Nat Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. P.A.B.M. Smits Dr. H. van den Berg Prof. dr. P.A. de Graeff Mr. D.S. Slijkerman Mw. drs. B.M. van Elk Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Mw. W. Pragt Mw. dr. E.J. Rook Mw. dr. ir. A.M.G. Pasmooij Mw. dr. S. Marchetti Dr. J.P.T. Span Geneesmiddelenbewaking Mw. S. Khosrovani Mw. dr. S.M.J.M. Straus Voorlichting en Communicatie RIVM KCF 2 Dhr. B.J. Klijn Mw. drs. D.A. van Riet-Nales RIVM BMT/FTB 3 RIVM BMT/BTG 4 Dr. J.W. van der Laan Dr. M.H.N. Hoefnagel Drs. W.J. de Waard Overig Stagiair Onderzoeker Dhr. M. Ahmadi Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk Mw. J.M.M.G. Brouwers 2 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 4 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 696e Collegevergadering 1 oktober pagina 17