Endocriene complicaties van kanker/-behandeling Dr. Henri J.L.M. Timmers Internist-endocrinoloog
Disclosure belangen spreker (potentiële) Belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven 1 Sponsoring of onderzoeksgeld 2 Honorarium of andere (financiële) vergoeding 3 Aandeelhouder 4 Andere relatie, namelijk 5 Geen Bedrijfsnamen NVT 1
Overzicht Endocriene gevolgen van kanker en kankerbehandeling Hypofyse Hypopituïtarisme Hypofysemetastasen Immunotherapie-geïnduceerde hypofysitis Schildklier Hypo-/hyperthyreoïdie TKI- en immunotherapie-geïnduceerde schildklierfunctiestoornissen Bijnier Bijnierschorsinsufficientie Preventie van Addisonse crisis
Wat is endocrinologie?
Wat is endocrinologie? Endocrinologie gaat over ziekten van de endocriene organen (gestoorde hormoonproductie, tumoren) en stoornissen in metabole processen
Wat is endocrinologie? Endocrinologie gaat over ziekten van de endocriene organen (gestoorde hormoonproductie, tumoren) en stoornissen in metabole processen
Hypofyse
Hypopituïtarisme Klachten en verschijnselen ACTH/bijnierschorsinsufficiëntie moeheid, zwakte, misselijkheid, braken slechte eetlust, gewichtsverlies duizeligheid, shock TSH/hypothyreoïdie moeheid, kouwelijkheid, obstipatie droge huid, gewichtsstijging groeiretardatie bij kinderen
Hypopituïtarisme Klachten en verschijnselen FSH/LH: hypogonadisme Vrouwen: amenorrhoea, infertiliteit, verminderde libido, osteoporose, premature atherosclerose Mannen: infertiliteit, verminderde libido en haargroei, impotentie, verminderde spierkracht, osteoporose
Hypopituïtarisme Klachten en verschijnselen Groeihormoon deficiëntie Groeiretardatie bij kinderen Verminderde spierkracht (Centrale) obesitas Moeheid Afgenomen QoL Premature atherosclerose
Hypopituïtarisme
Metastasen in de hypofyseregio Komninos JCEM; 2004: 89, 574
Metastasen in de hypofyseregio Primair tumor Borst 39,7% Long 23,7% Gastrointestinaal 6,3% Prostaat 5,0% Nier 2,6% Melanoom 2,4% Schildklier 2,1% Overige maligniteiten <2% Komninos JCEM; 2004: 89, 574
Metastasen in de hypofyseregio Incidentie Transsfenoïdale chirurgie voor sella-afwijkingen: 1,0% Bij obductie wegens alle vormen van kanker: 5,1% Bij obductie wegens borstkanker: 17,6% Palliatieve hypofysectomie voor borstkanker: 10,3% Komninos JCEM; 2004: 89, 574
Casus Man, 57 jaar October 2010: melanoom rechter borstkas, waarvoor excisie, re-excisie en okselklierdissectie (stadium 3) Maart 2011: start adiuvante therapie met ipilimumab (EORTC-studie) Juni 2011: moeheid, 6 kg afgevallen, misselijk, duizelig, spier- en gewrichtspijnen. Bij lichamelijk onderzoek evidente orthostase.
Casus Man, 57 jaar October 2010: melanoom rechter borstkas, waarvoor excisie, re-excisie en okselklierdissectie (stadium 3) Maart 2011: start adiuvante therapie met ipilimumab (EORTC-studie) Juni 2011: moeheid, 6 kg afgevallen, misselijk, duizelig, spier- en gewrichtspijnen. Bij lichamelijk onderzoek evidente orthostase. Lab: TSH <0,01 me/l; FT4 6,1 pmol/l, ACTH <1,1 pmol/l; cortisol <0,02 mcmol/l, LH 0,91 E/l, FSH 2,9 E/l, testosteron <0,1 nmol/l MRI: bolle hypofyse, geen suprasellaire uitbreiding, beeld kan passen bij hypofysitis
Casus Man, 57 jaar October 2010: melanoom rechter borstkas, waarvoor excisie, re-excisie en okselklierdissectie (stadium 3) Maart 2011: start adiuvante therapie met ipilimumab (EORTC-studie) Juni 2011: moeheid, 6 kg afgevallen, misselijk, duizelig, spier- en gewrichtspijnen. Bij lichamelijk onderzoek evidente orthostase. Lab: TSH <0,01 me/l; FT4 6,1 pmol/l, ACTH <1,1 pmol/l; cortisol <0,02 mcmol/l, LH 0,91 E/l, FSH 2,9 E/l, testosteron <0,1 nmol/l MRI: bolle hypofyse, geen suprasellaire uitbreiding, beeld kan passen bij hypofysitis Hypofysitis door ipilimumab
Hypofysitis door ipilimumab Shaw JCEM; 2007: 2,1201
Casus Snel herstel na start substitutietherapie (hydrocortison en testosterongel) Stopt tijdelijk met ipilimumab Na 4 maanden geen afwijkingen meer op MRI; schildklierfunctie en testosteron hersteld, cortisol blijft laag
Postow et al. N Engl J Med 2018;378:158-68
Postow et al. N Engl J Med 2018;378:158-68
Kans op hypofysitis Ipilimumab 3 mg/kg: 1% Ipilimumab 10 mg/kg: 16% Ipilimumab + nivolumab: 8% Nivolumab: <1% Pembrolizumab: <1% Postow et al. N Engl J Med 2018;378:158-68 Haanen et al. ESMO guideline, Annals of Oncology 2017
Haanen et al. ESMO guideline, Annals of Oncology 2017
Hypofysitis bij immuuncheckblokkade Mogelijke klachten en verschijnselen Moeheid Zwakte Hoofdpijn Verminderd libido Visusklachten Duizeligheid, lage bloeddruk Hyponatriëmie
Haanen et al. ESMO guideline, Annals of Oncology 2017
Hypofysitis door ipilimumab Behandeling met hoge dosis steroiden? Lijkt het normale beloop van hypofysitis niet te veranderen* Beperkt hypofyseuitval op langere termijn niet Kans op complicaties Alleen bij patienten met symptomen tgv massawerking *Le Min, Clin Cancer Res; 2014:21;749-55
Schildklier Schildklierhormoon stuurt stofwisseling Hyperthyreoïdie: vrij T4 hoog, TSH laag Hypothyreoïdie: vrij T4 laag, TSH hoog (of laag bij hypofyse uitval)
Hypothyreoïdie Klachten en verschijnselen Moe Kouwelijk Gewichtstoename Droge huid Myxoedeem Haaruitval Obstipatie
Hyperthyreoïdie Klachten en verschijnselen Onrustig Gejaagd Hartkloppingen Overmatig zweten Gewichtsverlies Diarrhee Slapeloosheid Warmteintolerantie Koorts Bij thyreoïditis evt. keelpijn, pijn en zwelling schildklier
Kans op schildklierfunctiestoornis Met name hypothyreoïdie Soms eerst hyperthyreoïdie obv thyreoïditis Ipilimumab 3 mg/kg: 1-5% Ipilimumab 10 mg/kg: 10% Ipilimumab + nivolumab: 20% Nivolumab: 5-10% Pembrolizumab: 5-10% Atezolizumab: 5-10% Postow et al. N Engl J Med 2018;378:158-68 Haanen et al. ESMO guideline, Annals of Oncology 2017
Schildklierdysfunctie door TKI Ahmadieh et al. Biomed Res Int. 2013
Schildklierdysfunctie door TKI Incidentie varieert per TKI, indicatie en doseerschema: 7-85% Variabel interval na start TKI; tot 94 weken na start beschreven TSH loopt op in ON periode en daalt in OFF periode: behandeling met schildklierhormoon pas overwegen als TSH hoog blijft Illuz et al. European Journal of Endocrinology 2014;171;R91 R99
Schildklierdysfunctie door TKI Schildklierfunctiecontrole bij sunitinib Illuz et al. European Journal of Endocrinology 2014;171;R91 R99
Schildklierdysfunctie door TKI Behandeling Persisterende hypothyreoïdie (TSH>10 mu/l): levothyroxine substitutie Thyreoïditis: symptomatisch met betablocker / pijnstilling (thyreostatica niet zinvol). Andere oorzaak hyperthyreoïdie (bijv. M. Graves) uitsluiten. Ontstaan van hypothyreoïdie zou gunstige prognostische factor zijn.. Ahmadieh et al. Biomed Res Int. 2013. Makita et al. Throid 2013;23 (2)
Bijnier
Bijnierschorsinsufficiëntie Klachten en verschijnselen Ernstige moeheid, (spier-)zwakte Anorexie, gewichtsverlies Misselijkheid, braken Buikpijn, diarrhee Duizeligheid, (orthostatische) hypotensie Spontane hypoglycaemieën Psychische symptomen (o.a. depressie) Kan uitmonden in Addisonse crisis: shock, koorts, coma, overlijden
Bijnierschorsinsufficiëntie Oorzaken Afwijkingen (tumor/metastase) van hypothalamus en hypofyse Ziekte van Addison: autoimmuun adrenalitis TBC (vroeger meest voorkomende oorzaak) Bijniermetastasen (bijv. vanuit tumor long, mamma, nier,..) Bijnierbloedingen (sepsis) Bilaterale bijnierresectie Resectie van cortisol- of ACTH-producerende tumor Gebruik van steroïden (> 2 weken prednison, dexamethason)
Bijnierschorsinsufficiëntie
Bijnierschorsinsufficiëntie Deresiewicz. NEJM 1998;38:266-7
Casus Man 56 Status na nefrectomie met bilaterale adrenalectomie wegens bijniermetastasen. Tumorvrij. In de loop van één dag ernstige keelpijn. Huisarts schrijft antibioticum voor. Koorts? Volgende ochtend zieker, temperatuur 41 graden. Patiënt verhoogt dosering hydrocortison niet. Buurman belt huisarts Huisarts komt na half uur, er wordt niet opengedaan Twee uur later wordt patiënt dood in bed aangetroffen
Casus Man 56 Status na nefrectomie met bilaterale adrenalectomie wegens bijniermetastasen. Tumorvrij. In de loop van één dag ernstige keelpijn. Huisarts schrijft antibioticum voor. Koorts? Volgende ochtend zieker, temperatuur 41 graden. Patiënt verhoogt dosering hydrocortison niet. Buurman belt huisarts Huisarts komt na half uur, er wordt niet opengedaan Twee uur later wordt patiënt dood in bed aangetroffen Obductie: tonsillitis, pneumonie, sepsis. Gestorven aan Addisonse crisis bij bacteriële infecie luchtwegen
Bijnierschorsinsufficiëntie Behandeling Hormonale suppletie Glucocorticoïden: hydrocortison Mineralocorticoïden: fludrocortison Zo nodig glucocorticoïd stress-schema, evt. parenteraal, ter preventie van Addisonse crisis
www.bijniernet.nl
Adviezen aan patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie bij stress www.bijniernet.nl
Conclusie Endocriene complicaties van kanker/-behandeling Metastasen in de hypofyse en bijnier leiden tot hormonale uitval. M.n. bijnierschorsinsufficiëntie is gevaarlijk. Immuuncheck inhibitors kunnen leiden tot endocrien bijwerkingen, met name hypofysitis en schildklierfunctiestoornissen. De klachten kunnen aspecifiek zijn. Tyrosinekinaseremmers leiden vaak tot schildklierfunctiestoornissen Het meten van hormonen is belangrijk bij de follow-up van patiënten met deze middelen. Bij afwijkingen is overleg met de endocrinoloog gewenst. Patiënten met een bijnierschorsinsufficiëntie lopen kans op een Addisonse crisis. Dit kan worden voorkomen door een steroïd stress schema. Instructies zijn te vinden op www.bijniernet.nl