Diagnostische waarde van SPECT-, CMR- en PET-perfusie* Detectie van obstructief coronairlijden: een meta-analyse Caroline Jaarsma, Tim Leiner, Sebastiaan C.A.M. Bekkers, Harry J. Crijns, Joachim E. Wildberger, Eike Nagel, Patricia J. Nelemans en Simon Schalla + Gerelateerd artikel Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5780 Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie De diagnostische waarde onderzoeken van de 3 meest gebruikte niet-invasieve beeldvormende technieken voor myocardiale perfusie: single photon -emissie-ct (SPECT), cardiale magnetische resonantie (CMR) en positronemissietomografie (PET). Meta-analyse. In PubMed werd gezocht naar Engelstalige publicaties in de periode 1990-2010 over de diagnostische waarde van SPECT-, CMR- en PET-perfusie voor het detecteren van obstructief coronairlijden. Publicaties werden geïncludeerd als een niet-invasieve beeldvormende perfusietechniek vergeleken was met invasieve coronairangiografie als gouden standaard. In totaal voldeden 166 artikelen aan de inclusiecriteria: 114 SPECT-, 37 CMR- en 15 PET-studies. Over andere nietinvasieve beeldvormende perfusietechnieken waren onvoldoende artikelen beschikbaar. Op patiëntniveau was de gepoolde sensitiviteit van SPECT 88% (95%-BI: 88-89), van CMR 89% (95%-BI: 88-91) en van PET 84% (95%-BI: 81-87). De gepoolde specificiteit van SPECT was 61% (95%-BI: 59-62), van CMR 76% (95%-BI: 73-78) en van PET 81% (95%-BI: 74-87). Dit resulteerde in een gepoolde diagnostische oddsratio (DOR) van 15,31 voor SPECT (95%-BI: 12,66-18,52), 26,42 voor CMR (95%-BI: 17,69-39,47) en 36,47 voor PET (95%-BI: 21,48-61,92). De meeste test- en populatiekenmerken van de geïncludeerde studies hadden geen invloed op deze rangschikking van de diagnostische waarde van de 3 technieken. SPECT-, CMR- en PET-perfusie hebben alle 3 een hoge sensitiviteit voor het detecteren van obstructief coronairlijden, maar de specificiteit loopt uiteen. CMR en PET hebben een vergelijkbare, maar hogere diagnostische accuratesse dan SPECT. Wij adviseren artsen die patiënten voor diagnostiek van coronairlijden verwijzen, deze bevindingen in de context van de locale expertise en infrastructuur mee te wegen bij de keuze voor een perfusietechniek. *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in Journal of the American College of Cardiology (2012;59:1719-28) met als titel Diagnostic performance of noninvasive myocardial perfusion imaging using single-photon emission computed tomography, cardiac magnetic resonance, and positron emission tomography imaging for the detection of obstructive coronary artery disease: a meta-analysis. Afgedrukt met toestemming. Universitair Medisch Centrum Maastricht, Cardiovasculair Onderzoeksinstituut CARIM, Maastricht. Afd. Cardiologie: drs. C. Jaarsma, arts-onderzoeker; dr. S.C.A.M. Bekkers, prof.dr. H.J.G.M. Crijns en dr. S. Schalla, cardiologen. Afd. Radiologie: dr. T. Leiner en prof.dr. J.E. Wildberger, radiologen. Afd. Epidemiologie: dr. P.J. Nelemans, arts-epidemioloog. King s College, Division of Imaging Sciences, London, Verenigd Koninkrijk. Dr. E. Nagel, cardioloog. Contactpersoon: drs. C. Jaarsma (c.jaarsma@mumc.nl). Tegenwoordig speelt de detectie van myocardiale ischemie een belangrijke rol in het diagnostisch traject van patiënten met een verdenking op obstructief coronairlijden. 1 Myocardiale ischemie is een uiting van een discrepantie tussen de zuurstofbehoefte en het aanbod aan zuurstof. Daarnaast is het een belangrijke voorspeller van een ongunstige klinische uitkomst bij patiënten met coronairlijden. 2-4 Wanneer een patiënt met verdenking op coronairlijden wordt doorgestuurd naar de cardioloog zijn er verschillende technieken beschikbaar voor de detectie van myocardiale ischemie. Zo kan een inspannings-ecg gemaakt worden om ST-segmentveranderingen te beoordelen of stress-echocardiografie worden verricht om wandbewegingsstoornissen op te sporen. Deze technieken analyseren de gevolgen van myocardiale ischemie. Met andere technieken daarentegen kan men daadwerkelijk de perfusie in rust en tijdens inspanning of tijdens farmacologische stress beoordelen; dat zijn de niet-invasieve beeldvormende perfusietechnieken, zoals single photon - emissie-ct (SPECT), cardiale magnetische resonantie NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395 1
UITLEG Diagnostische oddsratio De ideale diagnostische test heeft een hoge sensitiviteit én een hoge specificiteit. De diagnostische oddsratio (DOR) combineert sensitiviteit en specificiteit tot één overkoepelende maat voor de diagnostische waarde van een test. Een DOR van 1 betekent dat de test niet in staat is om te discrimineren tussen zieken en gezonden. Hoe hoger de DOR, des te beter het vermogen van de test om onderscheid te maken tussen mensen met en zonder de ziekte. vermeld werden of af te leiden waren. Voor inclusie maakte het niet uit of de studiepopulatie bestond uit patiënten met vermoedelijk coronairlijden of bewezen coronairlijden. Studies werden geëxcludeerd als er: (a) fantoommodellen, (b) dieren, of (c) alleen gezonde vrijwilligers onderzocht waren, of (d) als er minder dan 10 patiënten geïncludeerd waren. Meerdere artikelen van dezelfde onderzoeksgroep werden alleen geïncludeerd als het duidelijk was dat er verschillende patiëntenpopulaties onderzocht waren. (CMR) of positronemissietomografie (PET). 5-7 Als de SPECT-, CMR- of PET-perfusiescan geen afwijkingen laat zien, is de prognose zeer goed en is het risico op toekomstige cardiale events laag. Cardiologen gebruiken deze onderzoeken daarom steeds vaker voor de detectie van obstructief coronairlijden of restenosering na eerdere stentplaatsing en voor de inschatting van de bijkomende risico s. Hoewel de individuele diagnostische waarde van SPECT, CMR en PET in eerdere meta-analyses is onderzocht, zijn deze 3 technieken nog nooit direct met elkaar vergeleken. 5-7 Het doel van de huidige meta-analyse was daarom de diagnostische waarde van de 3 meest gebruikte niet-invasieve beeldvormende perfusietechnieken (SPECT, CMR en PET) met elkaar te vergelijken en een overzicht te geven van de voor- en nadelen van elk van deze technieken. Daarnaast onderzochten wij de invloed van verschillende test- en populatiekenmerken van studies op de diagnostische waarde van SPECT-, CMR- en PET-perfusiescans. Methode Zoekstrategie en selectie van artikelen De PubMed-database werd doorzocht op Engelstalige studies naar de diagnostische waarde van beeldvormende perfusietechnieken, gepubliceerd in de periode 1990-2010. Literatuurlijsten van geselecteerde artikelen en relevante reviews werden gescreend op geschikte referenties. Een beeldvormende perfusietechniek werd in de meta-analyse geïncludeerd als er meer dan 10 geschikte studies waren die resultaten op patiëntniveau rapporteerden. Daarom konden stress-perfusie-echocardiografie en CT-perfusie niet geïncludeerd worden. Een studie werd geïncludeerd als: (a) SPECT-, CMR- of PET-perfusie gebruikt werd ter detectie van coronairlijden; (b) coronairlijden gedefinieerd werd als 50% diameter stenose, vastgesteld met invasieve coronairangiografie; en (c) absolute getallen van terecht-positieven, fout-positieven, terecht-negatieven en fout-negatieven Data-extractie Algemene gegevens, patiëntkenmerken, technische informatie en absolute getallen van terecht-positieven, fout-positieven, terecht-negatieven en fout-negatieven werden uit het artikel gehaald. Indien mogelijk werden resultaten op patiëntniveau en coronairniveau gerapporteerd. Een aantal studies rapporteerde meerdere sensitiviteiten en specificiteiten, omdat zij verschillende afkapwaarden (bijvoorbeeld 50% en 70% stenose) voor coronair lijden onderzochten. In deze gevallen gebruikten wij de resultaten voor de afkapwaarde 50%, om de vergelijkbaarheid van studieresultaten in de meta-analyse te verbeteren. Wanneer in een studie meerdere sensitiviteiten en specificiteiten gerapporteerd werden als gevolg van het gebruik van verschillende onderzoeksprotocollen (bijvoorbeeld inspanning versus medicamenteuze stress), gebruikten wij de resultaten van het protocol met de hoogste diagnostische waarde. In studies waarin meerdere beeldvormende technieken werden onderzocht (bijvoorbeeld SPECT versus CMR), werden beide apart meegenomen in de analyse. Daarnaast werd de waarschijnlijkheid van verificatiebias beoordeeld; deze bias treedt op wanneer patiënten met een positieve uitslag op de index-test (de test die onderzocht wordt) frequenter doorverwezen worden voor de test die als gouden standaard geldt dan patiënten met een negatieve uitslag. Statistische analyse Aan de hand van 2x2-tabellen werden diagnostische waarden berekend uit gepoolde data van de sensitiviteit, specificiteit, de diagnostische oddsratio (DOR, zie uitlegkader) en area under the curve (AUC). Hiervoor gebruikten wij random effects -modellen. Relatieve diagnostische oddsratio s (RDOR s) werden berekend om significante verschillen in de diagnostische waarde van de 3 technieken te berekenen; hiervoor pasten wij metaregressie met random-effectsmodellen toe. 8 Ten slotte werd de gepoolde DOR van elke beeldvormende perfusietechniek gebruikt om summary receiver operator characteristic (SROC)-curves te maken. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395
Subgroepanalyses naar effecten van heterogeniteit Verschillen in studiekenmerken bijvoorbeeld verschillende stressmethoden of tracers kunnen een belangrijke oorzaak zijn voor heterogeniteit in de studieresultaten. Zulke verschillen kunnen bovendien invloed hebben op de uitkomst wanneer de diagnostische waarden van verschillende technieken vergeleken worden. Daarom werd de verdeling van studiekenmerken van SPECT-, CMR- en PET-studies vergeleken; voor de vergelijking van nominale waarden gebruikten wij de χ 2 -toets, voor onafhankelijke steekproeven bij continue waarden de t-toets (SPSS 17.0). Vervolgens werden de gepoolde DOR s van specifieke subgroepen per beeldvormende techniek onderling vergeleken aan de hand van de RDOR s. Naast deze vergelijkingen per techniek werden ook de verschillende beeldvormende technieken met elkaar vergeleken aan de hand van de gepoolde DOR s van subgroepen. MetaDisc 1.4 werd gebruikt voor de data-analyse. 9 Resultaten Van de 3635 potentieel relevante citaties werden 166 artikelen (17.901 patiënten) geïncludeerd: 114 SPECT-studies (13.741 patiënten), 37 CMR studies (2841 patiënten) en 15 PET-studies (1319 patiënten) (figuur 1). De patiëntkenmerken, de studiekenmerken en de referenties van geïncludeerde studies zijn te vinden als appendix bij het oorspronkelijke artikel. 10 Diagnostische waarde van SPECT-, CMR- en PET-perfusie Op patiëntniveau hadden SPECT-, CMR-, en PET-perfusiescans een vergelijkbare gepoolde sensitiviteit, maar de specificiteit van de verschillende technieken liep uiteen (tabel 1). De gepoolde diagnostische waarden van CMR en PET waren significant hoger dan van SPECT. De diagnostische waarde van PET voor de detectie van coronairlijden was echter niet significant hoger dan die van CMR, op patiëntniveau (RDOR: 1,44; 95%-BI: 0,62-3,34; p = 0,39) noch op coronairniveau (RDOR: 0,95; 95%-BI: 0,42-2,18; p = 0,91). Figuur 2 geeft een grafisch overzicht van de diagnostische waarde van SPECT-, CMR- en PET-perfusie voor de detectie van obstructief coronairlijden. Subgroepanalyses per techniek Er was duidelijke heterogeniteit in de gerapporteerde sensitiviteiten en specificiteiten van SPECT- en CMRperfusie. Om na te gaan wat de oorzaak was van de hete SPECT CMR PET 929 potentieel relevante studies 1927 potentieel relevante studies 779 potentieel relevante studies 35 artikelen uit referentielijsten geïdentificeerd 806 geëxcludeerd op grond van titel of abstract; hiervan: 100 reviews 3 casusbesprekingen 7 niet verkrijgbaar 14 artikelen uit referentielijsten geïdentificeerd 1848 geëxcludeerd op grond van titel of abstract; hiervan: 454 reviews 55 MR-angriografie 34 casusbesprekingen 1 niet verkrijgbaar 8 artikelen uit referentielijsten geïdentificeerd 732 geëxcludeerd op grond van titel of abstract; hiervan: 206 reviews 5 casusbesprekingen 1 niet verkrijgbaar 158 artikel volledig geëvalueerd 93 artikel volledig geëvalueerd 39 artikel volledig geëvalueerd 44 geëxcludeerd: 18 ongeschikte studies 14 herleiden 2x2-tabel onmogelijk 6 mogelijk overlappende data 4 geen data over specificiteit 2 studies met 10 patiënten 52 geëxcludeerd: 21 wandbeweging bij beeldvorming 16 ongeschikte studieopzet 13 herleiden 2x2-tabel onmogelijk 2 geen data over specificiteit 2 studies met 10 patiënten 24 geëxcludeerd: 12 ongeschikte studieopzet 10 herleiden 2x2-tabel onmogelijk 2 geen data over specificiteit 114 artikelen in de meta-analyse 37 artikelen in de meta-analyse 15 artikelen in de meta-analyse FIGUUR 1 Stroomdiagram van de selectie van artikelen over de diagnostische waarde van SPECT-, CMR- en PET-perfusiescans voor de detectie van myocardiale ischemie. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395 3
TABEL 1 Diagnostische waarde van SPECT-, CMR- en PET-perfusiescans voor het vaststellen van myocardiale ischemie, berekend in een metaanalyse van 166 artikelen beeldvormende techniek aantal studies sensitiviteit (95%-BI) specificiteit (95%-BI) DOR (95%-BI) RDOR (95%-BI) p-waarde resultaten op patiëntniveau SPECT 105 88 (88-89) 61 (59-62) 15,31 (12,66-18,52) 1 - CMR 27 89 (88-91) 76 (73-78) 26,42 (17,69-39,47) 1,67 (1,07-2,61) < 0,05 PET* 11 84 (81-87) 81 (74-87) 36,47 (21,48-61,92) 2,25 (1,05-4,84) < 0,05 resultaten op coronairniveau SPECT 45 69 (68-70) 79 (78-80) 11,75 (9,26-14,91) 1 - CMR 17 84 (81-86) 83 (81-86) 24,11 (15,68-37,07) 2,58 (1,53-4,35) < 0,001 PET 7 77 (73-81) 88 (84-90) 24,74 (15,57-39,30) 2,30 (1,10-4,77) < 0,05 CMR = cardiale magnetische resonantie; DOR = diagnostische oddsratio; PET = positronemissietomografie; RDOR = relatieve diagnostische oddsratio; SPECT = single photon -emissie-ct. * PET-studies vergeleken met CMR-studies op patiëntniveau; RDOR: 1,44 (95%-BI: 0,62-3,34; p = 0,39). PET-studies vergeleken met CMR-studies op coronairniveau; RDOR: 0,95 (95%-BI: 0,42-2,18; p = 0,91). rogeniteit in studieresultaten verrichtten wij subgroepanalyses per techniek (tabellen 2, 3 en 4). Alleen bij SPECT-studies met adenosine als stressor was de gepoolde DOR statistisch significant hoger dan de DOR van SPECT-studies met dipyridamol. De overige subgroepanalyses lieten geen significante verschillen tussen de gepoolde DOR s van de subgroepen zien; hiermee was dus geen duidelijke oorzaak voor de heterogeniteit gevonden. Wel kwam naar voren dat de gepoolde specificiteit iets hoger was in SPECT-studies waarin gecorrigeerd was voor attenuatie (verzwakking van de straling als gevolg van absorptie door weefsels tussen de stralingsbron en de detector) dan in studies zonder attenuatie-correctie. Door de daling van de sensitiviteit bleef de gepoolde DOR echter vrijwel ongewijzigd. Verder bleek de diagnostische betrouwbaarheid van CMR in studies met een 3,0-Tesla-scanner enigszins hoger dan in studies met een 1,5-Tesla-scanner. De gepoolde DOR van SPECT- en PET-studies gepubliceerd in of na 2006 was lager dan van studies die vóór 2006 gepubliceerd waren. SPECT- en CMR-studies met een grotere studiepopulatie (> 70 patiënten) hadden een iets lagere gepoolde DOR dan studies met een kleinere studiepopulatie. Subgroepanalyses naar effect van test- en populatiekenmerken van studies Daarnaast vergeleken wij de diagnostische waarden van SPECT-, CMR- en PET-perfusie onderling, per subgroep. In de meeste subgroepanalyses bleef de diagnostische waarde van PET en CMR hoger dan die van SPECT. De gepoolde DOR van PET was statistisch niet significant hoger dan die van CMR. In de volgende subgroepen had CMR echter een hogere diagnostische waarde dan PET: in studies gepubliceerd in of na 2006; bij patiënten met een hogere gemiddelde leeftijd; bij een kleinere studiepopulatie; en bij een afkapwaarde van 70% stenose. SPECT en CMR gaven vergelijkbare gepoolde DOR s in studies met adenosine als stressor, met patiënten van een lagere gemiddelde leeftijd en met een lagere prevalentie van coronair- en 3-vatslijden. Beschouwing De prevalentie van coronairlijden neemt wereldwijd toe. Niet-invasieve beeldvormende perfusietechnieken spelen een steeds belangrijkere rol in de detectie, het beoordelen van de prognose en het behandelen van coronairlijden. 1,11 Onze meta-analyse laat zien dat de 3 meest gebruikte niet-invasieve beeldvormende perfusietechnieken SPECT, CMR en PET obstructief coronairlijden accuraat kunnen aantonen. CMR en PET hadden zowel op patiënt- als coronairniveau een significant hogere diagnostische waarde dan SPECT. PET had een niet-significant hogere diagnostische waarde dan CMR op patiëntniveau; op coronairniveau was de diagnostische waarde van PET en CMR vergelijkbaar. De hogere diagnostische waarde van PET en CMR ten opzichte van SPECT bleef onveranderd in vrijwel alle subgroepanalyses. De specificiteit van SPECT nam toe bij toepassing van attenuatie-correctie, door een afname van het aantal fout-positieve beoordelingen. Maar door 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395
dat de sensitiviteit hierbij daalde, leidde dit niet tot een algehele hogere diagnostische waarde. SPECT is een veel toegepaste en goed gevalideerde techniek. De voordelen van PET ten opzichte van SPECT zijn de hogere spatiële resolutie, de uitstekende attenuatiecorrectie en de beschikbaarheid van verschillende tracers. 5 Ondanks de hoge diagnostische waarde wordt PET in de praktijk veel minder vaak toegepast, omdat de techniek lang niet overal beschikbaar is en de kosten hoog zijn; er zijn wel aanwijzingen dat PET kosteneffectief is. 12 In tegenstelling tot nucleaire technieken geeft CMR geen attenuatie-artefacten. Deze techniek heeft de hoogste spatiële resolutie; hiermee kan men zelfs subendocardiale afwijkingen detecteren. 13 Daarnaast is CMR net als PET in staat myocardiale perfusie te kwantificeren. 14 Een nadeel is dat er in de praktijk slechts 3 tot 4 tweedimensionale doorsneden in de korte-asrichting worden afgebeeld, in plaats van het gehele hart. 1,0 0,9 0,8 0,7 1,0 0,9 0,8 0,7 sensitiviteit 0,6 0,5 0,4 sensitiviteit 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,3 0,2 0,1 a 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-specificiteit b 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-specificiteit 1,0 1,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,7 sensitiviteit 0,6 0,5 0,4 sensitiviteit 0,6 0,5 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1 0,1 c 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-specificiteit d 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-specificiteit FIGUUR 2 Samenvattende receiver operating characteristic (SROC)-curves van (a) SPECT-perfusie, (b) CMR-perfusie en (c) PET-perfusie toegepast voor het vaststellen van myocardiale ischemie. (SPECT = single photon -emissie-ct; CMR = cardiale magnetische resonantie; PET = positronemissietomografie). (d) Weergave van de gefitte SROC-curves voor SPECT- ( ), CMR- ( ) en PET-perfusie ( ). NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395 5
TABEL 2 Subgroepanalyses voor de diagnostische waarde van SPECT-perfusiescans bij de detectie van myocardiale ischemie studiekarakteristieken aantal studies* sensitiviteit; specificiteit; DOR (95%-BI) RDOR (95%-BI) p-waarde stressor adenosine 12 91 (89-93) 78 (73-82) 31,02 (14,86-64,77) 1 dipyridamol 15 85 (82-87) 72 (68-75) 11,36 (7,24-17,82) 0,40 (0,16-0,96) 0,04 dobutamine 10 83 (80-86) 74 (67-79) 17,62 (9,34-33,27) 0,61 (0,21-1,81) 0,36 loopbandinspanning 22 90 (89-91) 59 (55-62) 15,51 (10,67-22,56) 0,70 (0,33-1,49) 0,34 fiets inspanning 14 84 (82-86) 69 (64-74) 13,25 (8,36-21,01) 0,45 (0,18-1,15) 0,09 tracer Tl-201 39 89 (87-90) 71 (68-73) 19,88 (14,38-27,48) 1 99mTc-MIBI 44 87 (85-88) 68 (65-71) 14,91 (11,20-19,87) 0,78 (0,50-1,20) 0,25 Tl-201 in rust / bij stress 7 88 (86-90) 54 (49-59) 11,11 (5,78-21,33) 0,60 (0,28-1,29) 0,18 99mTc-MIBI 99mTc-tetrofosmine 7 79 (75-83) 72 (65-78) 10,26 (4,24-24,81) 0,49 (0,22-1,11) 0,09 attenuatie-correctie zonder correctie 100 89 (88-89) 60 (59-62) 15.39 (12.67-18.68) 1 met correctie 5 80 (76-84) 78 (71-84) 13,18 (4,53-38,36) 0,75 (0,32-1,77) 0,51 publicatiejaar < 2006 92 89 (88-89) 61 (59-62) 16,23 (13,23-19,92) 1 2006 13 86 (84-88) 62 (58-66) 10,55 (6,42-17,34) 0,64 (0,37-1,12) 0,12 gemiddelde leeftijd < 60 jaar 50 86 (85-87) 72 (69-74) 15,42 (11,83-20,11) 1 60 jaar 48 90 (89-91) 54 (52-56) 15,97 (11,91-21,41) 1,01 (0,68-1,50) 0,97 aantal patiënten < 70 45 86 (84-88) 75 (72-79) 17,64 (12,60-24,69) 1 70 60 89 (88-89) 58 (56-59) 14,32 (11,40-17,98) 0,85 (0,55-1,29) 0,44 prevalentie coronairlijden < 72% 50 85 (84-86) 73 (71-76) 16,86 (12,62-22,54) 1 72% 55 89 (89-90) 49 (47-51) 14,02 (10,91-18,02) 0,93 (0,62-1,39) 0,71 prevalentie 3-vatslijden < 18% 37 86 (84-87) 75 (72-77) 19,05 (14,03-25,87) 1 18% 41 91 (90-91) 47 (45-49) 14,96 (11,33-19,76) 0,87 (0,56-1,34) 0,52 afkapwaarde coronairlijden op CA 50% 88 87 (86-87) 69 (67-71) 16,04 (13,23-19,45) 1 70% 17 93 (92-94) 43 (41-46) 11,81 (6,80-20,51) 0,70 (0,42-1,17) 0,17 patiëntselectie verdacht voor coronairlijden 56 85 (84-86) 69 (67-71) 14,46 (11,15-18,75) 1 bekend met of verdacht voor coronairlijden 45 91 (90-92) 51 (49-54) 16,25 (12,11-21,82) 1,19 (0,80-1,77) 0,39 verificatiebias nee 44 84 (83-86) 73 (70-75) 15,06 (11,45-19,82) 1 waarschijnlijk/ja 61 90 (89-90) 55 (53-57) 15,00 (11,69-19,25) 0,99 (0,66-1,49) 0,97 SPECT = single photon -emissie-ct; CA = coronairangiogram; DOR = diagnostische oddsratio; RDOR = relatieve diagnostische oddsratio; Tl-201 = thallium-201-chloride; 99mTc-MIBI = technetium-99m-2-methoxy-isobutylisonitriel. * Studies werden alleen in de multivariabele meta-regressieanalyse toegevoegd als data op patiëntniveau beschikbaar waren voor alle weergegeven studiekarakteristieken. Afkapwaarden zijn uitgedrukt in waarden < en de mediaan. CMR-onderzoeken bestaan tegenwoordig uit verschillende onderdelen, waarbij myocardiale perfusie aangevuld kan worden met detectie van oude myocardinfarcten door delayed gadolinium-enhanced -opnamen. 15 De sensitiviteit van dergelijke gecombineerde onderzoeken varieert van 84-92%, met een specificiteit van 57-88%. 15-18 Voor PET en SPECT zijn protocollen in ontwikkeling die een combinatie mogelijk maken met CT-angiografie, waarmee de coronaire anatomie beoordeeld kan worden. 19,20 Overige beeldvormende technieken Stressperfusie-echocardiografie en perfusie-ct kunnen eveneens gebruikt worden om obstructief coronairlijden te detecteren. Toch zijn deze technieken niet in de huidige meta-analyse opgenomen, omdat er te weinig gepubliceerde studies aan onze inclusiecriteria voldeden. 21,22 Beeldvormende technieken waarmee alleen regionale wandbewegingsstoornissen worden beoordeeld, bijvoorbeeld stress-echocardiografie, werden niet geïncludeerd in deze meta-analyse, omdat er al een groot aantal studies over beeldvormend onderzoek met perfusie was. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395
TABEL 3 Subgroepanalyses voor de diagnostische waarde van CMR-perfusiescans bij de detectie van myocardiale ischemie studiekarakteristieken aantal studies* sensitiviteit; specificiteit; DOR (95%-BI) RDOR (95%-BI) p-waarde stressor adenosine 21 90 (88-92) 79 (76-82) 29,70 (21,00-42,01) 1 dipyridamol 3 84 (76-90) 78 (71-83) 12,85 (2,65-62,30) 0,49 (0,17-1,40) 0,17 dobutamine 1 87 76 nicorandil 1 94 94 veldsterkte 1,5 Tesla 23 88 (87-90) 79 (76-81) 25,02 (17,13-36,56) 1 3,0 Tesla 4 94 (89-98) 82 (72-89) 51,71 (22,44-119,15) 1,71 (0,55-5,30) 0,34 data-analyse kwalitatief 22 90 (88-91) 74 (71-77) 27,21 (17,97-41,22) 1 semi-kwantitatief 5 87 (81-91) 80 (74-85) 24,62 (6,95-87,28) 0,96 (0,32-2,93) 0,94 publicatiejaar <2006 11 88 (85-91) 80 (76-84) 25,04 (13,07-47,97) 1 2006 16 90 (88-92) 73 (69-76) 27,75 (16,31-47,23) 0,89 (0,36-2,18) 0,78 gemiddelde leeftijd <60 jaar 8 85 (80-89) 76 (70-80) 13,44 (7,23-24,99) 1 60 jaar 19 90 (89-92) 76 (72-79) 33,13 (20,97-52,34) 2,06 (0,84-5,03) 0,11 aantal patiënten <70 15 90 (87-93) 81 (76-86) 29,70 (19,08-46,25) 1 70 12 89 (87-91) 74 (70-77) 22,91 (12,24-42,87) 0,70 (0,30-1,59) 0,37 prevalentie coronairlijden <72% 18 89 (86-91) 74 (70-77) 23,23 (13,10-41,17) 1 72% 9 89 (87-91) 80 (75-85) 30,81 (21,58-43,98) 1,64 (0,71-3,78) 0,23 prevalentie 3-vatslijden <18% 14 88 (84-90) 72 (68-76) 20,79 (11,08-39,02) 1 18% 5 90 (87-93) 83 (77-88) 37,57 (22,69-62,21) 1,90 (0,67-5,43) 0,21 afkapwaarde coronairlijden op CA 50% 12 88 (86-90) 79 (76-83) 24,38 (16,93-35,11) 1 70% 15 90 (87-92) 78 (74-82) 32,90 (16,79-64,47) 1,20 (0,59-2,44) 0,59 patiëntselectie verdacht voor coronairlijden 18 89 (86-91) 74 (71-77) 22,91 (13,49-38,92) 1 bekend met of verdacht voor coronairlijden 8 90 (88-92) 80 (74-84) 34,83 (20,70-60,45) 1,50 (0,60-3,73) 0,37 verificatiebias nee 21 89 (87-91) 76 (73-79) 25,36 (15,81-40,70) 1 waarschijnlijk/ja 4 91 (85-95) 70 (61-78) 27,82 (10,70-72,33) 1,02 (0,29-3,67) 0,97 CMR = cardiale magnetische resonantie; CA = coronairangiogram; DOR = diagnostische oddsratio; RDOR = relatieve diagnostische oddsratio. * Studies werden alleen in de multivariabele meta-regressieanalyse toegevoegd als data op patiëntniveau beschikbaar waren voor alle weergegeven studiekarakteristieken. Afkapwaarden zijn uitgedrukt in waarden < en de mediaan. Referentiestandaard In de huidige meta-analyse was coronairangiografie de referentiestandaard, omdat deze techniek gezien wordt als de beste methode om de aanwezigheid en ernst van stenoserend coronairlijden te beoordelen. Een coronairangiogram biedt echter niet altijd voldoende informatie over de hemodynamische relevantie van een stenose, aangezien een stenose niet altijd een hemodynamisch effect op perfusie heeft. Het hanteren van de anatomische informatie van coronairangiografie als gouden standaard kan daarom tot een bias in de meta-analyse geleid hebben. De invasief gemeten fractionele flowreserve (FFR) kan de hemodynamische effecten van een stenose accurater detecteren dan anatomische beeldvorming door coronairangiografie. 23 FFR-metingen zijn gevalideerd met PET en SPECT als referentiestandaard. 24 Een interessant onderwerp voor verder onderzoek zou zijn om niet-invasieve methoden zoals kwantitatieve PET-perfusiemetingen als gouden standaard te evalueren. De therapeutische en prognostische implicaties van nietobstructief coronairlijden zijn nog niet volledig duidelijk. Er is gesuggereerd dat acute coronaire syndromen kunnen ontstaat vanuit onstabiele plaques, dus niet altijd uit ernstig stenotische coronairvaten. 25 Bovendien kunnen myocardinfarcten optreden zonder dat er een chronische obstructie is, bijvoorbeeld embolische infarcten. Toch hebben patiënten die geen afwijkingen op de SPECT-, CMR- of PET-perfusiescan vertonen een goed prognose, hoewel er plaques of lichte afwijkingen in de coronair NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395 7
TABEL 4 Subgroepanalyses voor de diagnostische waarde van PET-perfusiescans bij de detectie van myocardiale ischemie studiekarakteristieken aantal studies* sensitiviteit; specificiteit; DOR (95%-BI) RDOR (95%-BI) p-waarde stressor adenosine 2 90 (82-95) 88 (62-98) 43,34 (9,18-204,68) 1 dipyridamol 3 88 (80-93) 91 (72-99) 48,14 (12,76-181,59) 0,87 (0,01-101,91) 0,91 dipyridamol en handgrip 3 91 (87-94) 83 (72-90) 46,88 (22,13-99,29) 1,08 (0,02-47,73) 0,94 inspanning 1 96 89 tracer rubidium-82 10 84 (81-87) 81 (74-87) 36,56 (21,37-62,55) koper-62 1 84 100 acquisitie PET 8 82 (78-85) 86 (78-92) 44,31 (23,93-82,06) 1 PET/CT 3 91 (85-95) 67 (49-81) 21,07 (7,49-59,26) 0,42 (0,09-1,97) 0,23 data-analyse kwalitatief of semikwantitatief 9 90 (87-92) 81 (74-88) 41,08 (23,25-72,57) 1 kwantitatief 2 52 (42-62) 88 (62-98) 15,50 (2,06-116,43) 0,41 (0,06-2,99) 0,33 publicatiejaar < 2006 5 91 (87-94) 84 (74-91) 48,84 (24,30-98,17) 1 2006 6 76 (70-81) 78 (66-87) 24,57 (10,91-55,33) 0,50 (0,14-1,77) 0,24 gemiddelde leeftijd < 60 jaar 3 89 (82-95) 89 (73-97) 48,93 (15,86-150,93) 1 60 jaar 6 76 (71-80) 81 (69-90) 24,84 (10,21-60,42) 0,51 (0,08-3,06) 0,39 aantal patiënten < 70 7 75 (70-80) 77 (65-87) 24,23 (10,68-54,96) 1 70 4 90 (86-93) 84 (75-91) 48,90 (24,44-97,83) 2,03 (0,57-7,27) 0,23 prevalentie coronairlijden < 72% 1 93 50 72% 10 83 (80-86) 86 (79-92) 44,18 (24,92-78,33) prevalentie 3-vatslijden < 18% 1 85 91 18% 5 92 (89-95) 81 (70-89) 47,16 (22,84-97,40) afkapwaarde coronairlijden op CA 50% 9 82 (79-86) 85 (78-91) 42,51 (23,25-77,73) 1 70% 2 89 (82-94) 69 (51-83) 24,49 (4,84-124,01) 0,50 (0,11-2,29) 0,32 patiëntselectie verdacht voor coronairlijden 4 91 (87-94) 77 (67-85) 34,41 (16,93-69,92) 1 bekend met of verdacht voor coronairlijden 7 77 (72-82) 90 (79-97) 39,61 (16,31-96,18) 1,14 (0,29-4,57) 0,83 verificatiebias nee 6 80 (76-84) 85 (76-91) 39,76 (20,12-78,58) 1 waarschijnlijk/ja 5 90 (86-94) 77 (64-87) 31,96 (13,78-74,12) 0,80 (0,22-2,96) 0,70 PET = positronemissietomografie; CA = coronairangiogram; DOR = diagnostische oddsratio; RDOR = relatieve diagnostische oddsratio. * Studies werden alleen in de multivariabele meta-regressieanalyse toegevoegd als data op patiëntniveau beschikbaar waren voor alle weergegeven studiekarakteristieken. Afkapwaarden zijn uitgedrukt in waarden < en de mediaan. vaten aanwezig kunnen zijn. 2-4 De kans op cardiale dood of op een niet-fataal myocardinfarct is slechts 1,1% per jaar voor patiënten met een stenose van < 50% op het coronairangiogram, terwijl een toename in de ernst van een stenose gepaard gaat met een stijgend risico op een myocardinfarct. 26-28 Kracht en beperkingen van meta-analyse Bij elke meta-analyse zijn er enkele beperkingen aan de methode verbonden, zoals heterogeniteit tussen de studies en publicatiebias. Onze subgroepanalyses toonden aan dat de meeste test- en populatiekenmerken van studies geen significante invloed hadden op de diagnostische waarde van de perfusietechnieken. In sommige subgroepen was het aantal studies echter beperkt. Dat kan de detectie van relevante verschillen belemmerd hebben. De belangrijkste opbrengst van de subgroepanalyses was de conclusie dat verschillen in de verdeling van testen populatiekenmerken geen invloed hadden op de rangschikking van de diagnostische waarde van de 3 perfusietechnieken ten opzichte van elkaar. Immers, binnen de meeste subgroepen waren PET en CMR superieur aan SPECT. Uitgebreidere analyse van de oorzaken van hete 8 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395
rogeniteit met behulp van multivariabele meta-regressie was niet mogelijk door het relatief lage aantal PET-studies. Er zijn aanwijzingen voor publicatiebias voor onderzoeken naar SPECT en CMR; daardoor is het mogelijk dat kleine studies die een lagere diagnostische waarde opleverden, ongepubliceerd zijn gebleven. 29,30 Conclusie Leerpunten Coronairlijden is nog steeds de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse samenleving. Niet-invasieve beeldvormende perfusietechnieken spelen een steeds belangrijkere rol in het detecteren van coronairlijden en het beoordelen van de prognose. SPECT, CMR en PET hebben alle 3 een hoge sensitiviteit voor de detectie van obstructief coronairlijden, met een uiteenlopende specificiteit. Uit deze meta-analyse blijkt dat CMR en PET een significant hogere diagnostische waarde hebben dan SPECT. Onze meta-analyse toont aan dat SPECT-, CMR- en PETperfusie alle een hoge sensitiviteit hebben voor de detectie van obstructief coronairlijden, maar een uiteenlopende specificiteit. De diagnostische waarde van CMR en PET was significant hoger dan die van SPECT. In de praktijk wordt SPECT vaak toegepast; deze techniek is ook het meest uitgebreid gevalideerd. PET had de hoogste diagnostische waarde in een beperkt aantal studies met kleine studiepopulaties en een hoge prevalentie van coronairlijden. CMR-perfusie biedt een alternatief zonder ioniserende straling en heeft een diagnostische waarde vergelijkbaar met die van PET. Wij adviseren verwijzende artsen de bevindingen van deze meta-analyse, in combinatie met de beschikbaarheid en lokale expertise, mee te wegen bij de keuze voor een niet-invasieve beeldvormende perfusietechniek. Verdere ontwikkelingen in de combinatie van technieken voor de detectie van oude myocardinfarcten (fibrose), afwijkingen in myocardiale perfusie (ischemie) en afwijkingen in de coronaire anatomie (plaques) zullen de diagnostische waarde van alle 3 de technieken waarschijnlijk nog verder verbeteren. Belangenconflict: E. Nagel heeft belangen gemeld (zie www.ntvg.nl, zoeken op A5395; klik op Belangenverstrengeling ). Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 15 oktober 2012 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5395 > Kijk ook op www.ntvg.nl/onderzoek Literatuur 1 Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2010;31:2501-55. 2 Yoshinaga K, Chow BJ, Williams K, et al. What is the prognostic value of myocardial perfusion imaging using rubidium-82 positron emission tomography? J Am Coll Cardiol. 2006;48:1029-39. 3 Metz LD, Beattie M, Hom R, Redberg RF, Grady D, Fleischmann KE. The prognostic value of normal exercise myocardial perfusion imaging and exercise echocardiography: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2007;49:227-37. 4 Lerakis S, McLean DS, Anadiotis AV, et al. Prognostic value of adenosine stress cardiovascular magnetic resonance in patients with low-risk chest pain. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11:37. 5 Nandalur KR, Dwamena BA, Choudhri AF, Nandalur SR, Reddy P, Carlos RC. Diagnostic performance of positron emission tomography in the detection of coronary artery disease: a meta-analysis. Acad Radiol. 2008;15:444-51. 6 Nandalur KR, Dwamena BA, Choudhri AF, Nandalur MR, Carlos RC. Diagnostic performance of stress cardiac magnetic resonance imaging in the detection of coronary artery disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1343-53. 7 Fleischmann KE, Hunink MG, Kuntz KM, Douglas PS. Exercise echocardiography or exercise SPECT imaging? A meta-analysis of diagnostic test performance. JAMA. 1998;280:913-20. 8 DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials. 1986;7:177-88. 9 Zamora J, Abraira V, Muriel A, Khan K, Coomarasamy A. Meta-DiSc: a software for meta-analysis of test accuracy data. BMC Med Res Methodol. 2006;6:31. 10 Jaarsma C, Leiner T, Bekkers SC, Crijns HJ, Wildberger JE, Nagel E, Nelemans PJ, Schalla S. Diagnostic performance of noninvasive myocardial perfusion imaging using single-photon emission computed tomography, cardiac magnetic resonance, and positron emission tomography imaging for the detection of obstructive coronary artery disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;59:1719-28. 11 Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997;349:1498-504. 12 Patterson RE, Eisner RL, Horowitz SF. Comparison of cost-effectiveness and utility of exercise ECG, single-photon emission computed tomography, positron emission tomography, and coronary angiography for diagnosis of coronary artery disease. Circulation. 1995;91:54-65. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395 9
13 Wagner A, Mahrholdt H, Holly TA, et al. Contrast-enhanced MRI and routine single-photon emission computed tomography (SPECT) perfusion imaging for detection of subendocardial myocardial infarcts: an imaging study. Lancet. 2003;361:374-9. 14 Jerosch-Herold M, Muehling O, Wilke N. MRI of myocardial perfusion. Semin Ultrasound CT MR. 2006;27:2-10. 15 Klem I, Heitner JF, Shah DJ, et al. Improved detection of coronary artery disease by stress perfusion cardiovascular magnetic resonance with the use of delayed enhancement infarction imaging. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1630-8. 16 Kitagawa K, Sakuma H, Nagata M, et al. Diagnostic accuracy of stress myocardial perfusion MRI and late gadolinium-enhanced MRI for detecting flow-limiting coronary artery disease: a multicenter study. Eur Radiol. 2008;18:2808-16. 17 Klein C, Gebker R, Kokocinski T, et al. Combined magnetic resonance coronary artery imaging, myocardial perfusion and late gadolinium enhancement in patients with suspected coronary artery disease. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:45. 18 Klem I, Greulich S, Heitner JF, et al. Value of cardiovascular magnetic resonance stress perfusion testing for the detection of coronary artery disease in women. JACC Cardiovasc Imaging. 2008;1:436-45. 19 Namdar M, Hany TF, Koepfli P, et al. Integrated PET/CT for the assessment of coronary artery disease: a feasibility study. J Nucl Med. 2005;46:930-5. 20 Thilo C, Schoepf UJ, Gordon L, Chiaramida S, Serguson J, Costello P. Integrated assessment of coronary anatomy and myocardial perfusion using a retractable SPECT camera combined with 64-slice CT: initial experience. Eur Radiol. 2009;19:845-56. 21 Bastarrika G, Ramos-Duran L, Rosenblum MA, Kang DK, Rowe GW, Schoepf UJ. Adenosine-stress dynamic myocardial CT perfusion imaging: initial clinical experience. Invest Radiol. 2010;45:306-13. 22 Sicari R, Nihoyannopoulos P, Evangelista A, et al. Stress Echocardiography Expert Consensus Statement-Executive Summary: European Association of Echocardiography (EAE) (a registered branch of the ESC). Eur Heart J. 2009;30:278-89. 23 Pijls NH, De Bruyne B, Peels K, et al. Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary-artery stenoses. N Engl J Med. 1996;334:1703-8. 24 Watkins S, McGeoch R, Lyne J, et al. Validation of magnetic resonance myocardial perfusion imaging with fractional flow reserve for the detection of significant coronary heart disease. Circulation. 2009;120:2207-13. 25 Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD. Pathology of the vulnerable plaque. J Am Coll Cardiol. 2006;47(Suppl):C13-8. 26 Kemp HG, Kronmal RA, Vlietstra RE, Frye RL. Seven year survival of patients with normal or near normal coronary arteriograms: a CASS registry study. J Am Coll Cardiol. 1986;7:479-83. 27 Bruschke AV, Kramer JR Jr, Bal ET, Haque IU, Detrano RC, Goormastic M. The dynamics of progression of coronary atherosclerosis studied in 168 medically treated patients who underwent coronary arteriography three times. Am Heart J. 1989;117:296-305. 28 Waters D, Lesperance J, Francetich M, et al. A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis. Circulation. 1990;82:1940-53. 29 Dickersin K, Min YI. Publication bias: the problem that won t go away. Ann N Y Acad Sci. 1993;703:135-46. 30 Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, Matthews DR. Publication bias in clinical research. Lancet. 1991;337:867-72. 10 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5395