Subtiele huidafwijkingen in de mediaanlijn als aanduiding van een neurodermaal sluitingsdefect

Transcriptie

1 klinische lessen Subtiele huidafwijkingen in de mediaanlijn als aanduiding van een neurodermaal sluitingsdefect F.E.Bleeker, W.R.van Furth, C.M.A.M.van der Horst, C.B.L.M.Majoie en R.W.Koot Dames en Heren, Het bekendste neurale sluitingsdefect is de spina bifida aperta, in de volksmond open ruggetje genoemd. Daarnaast zijn er nog diverse andere verschijningsvormen van neurale sluitingsdefecten. Het grootste deel hiervan is niet duidelijk zichtbaar aan de buitenkant van het lichaam. Men spreekt dan van een occult sluitingsdefect. Een dergelijk sluitingsdefect wordt meestal niet als zodanig herkend. Bij de zogenaamde neurodermale sluitingsdefecten kan er een subtiele huidafwijking zichtbaar zijn, die kan duiden op een onderliggende afwijking. Deze afwijking kan gepaard gaan met een infectie of neurologische verschijnselen; daarom is onderkenning, controle en eventuele behandeling ervan noodzakelijk. In deze les demonstreren wij u 3 casussen van patiënten met huidafwijkingen in de mediaanlijn als uiting van een occult neurodermaal sluitingsdefect. Patiënt A, een 2-jarige jongen, bezocht de polikliniek Plastische Chirurgie in verband met een kleine huidafwijking op de neus. Na een ongecompliceerde zwangerschap werd patiënt aterm geboren en hij maakte een ongestoorde ontwikkeling door. Vanaf de geboorte was er een verhevenheid aanwezig op de neus. Deze groeide langzaam en was de laatste maanden een aantal keren ontstoken geweest, waarbij er enige uitvloed was. De neusrug was tevens wisselend gezwollen; vooral wanneer patiëntje huilde, leek er zwelling te zijn. Bij onderzoek had patiënt een witgelige papula van ongeveer 2 mm diameter en 1 mm hoogte, gelokaliseerd in de mediaanlijn halverwege de neusrug (figuur 1a). Er waren geen overige uiterlijke afwijkingen en de uitslagen van algemeen oriënterend neurologisch onderzoek waren geheel conform de leeftijd van patiënt. Vanwege de mediane lokalisatie van de afwijking en de aanwezigheid ervan vanaf de geboorte werd meteen gedacht aan een sluitingsdefect; Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Afd. Neurochirurgie: mw.f.e.bleeker, assistent-geneeskundige; hr.dr. W.R.van Furth en hr.r.w.koot (thans: Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Neurochirurgie, Leiden), neurochirurgen. Afd. Plastische, Reconstructieve en Handchirurgie: mw.prof.dr. C.M.A.M.van der Horst, plastisch chirurg. Afd. Radiologie: hr.dr.c.b.l.m.majoie, neuroradioloog. Correspondentieadres: mw.f.e.bleeker (f.e.bleeker@amc.uva.nl). hierop werd aanvullend onderzoek verricht. Een CT-scan toonde een klein schedelbasisdefect ter hoogte van het foramen caecum van het os frontale. Het foramen caecum is de ruimte tussen het os frontale en de crista galli van het os ethmoidale. Bij MRI leek door dit foramen een fistel te lopen tot halverwege de neus (zie figuur 1b). Deze bevindingen wezen op een neurodermale sinus met recidiverende ontstekingen. Daarom werd patiënt naar de polikliniek Neurochirurgie verwezen, waar de indicatie tot resectie van de afwijking werd gesteld. Door de neurochirurg en de plastisch chirurg werd in een gezamenlijke zitting, na intradurale inspectie, het volledige traject van de dermale sinus vanaf de dura tot aan de huid geëxcideerd. Pathologisch onderzoek toonde een beeld dat paste bij een dermale sinus. Patiënt B, een 2,5 jaar oude jongen, werd op de polikliniek Chirurgie gezien vanwege niet-ingedaalde testikels. Daar werd een sinds de geboorte aanwezig wijnvlekje gezien, laag op de rug. Er zat een pukkeltje op waar soms enige witte vloeibare substantie uitkwam. De huidafwijking riep de gedachte op aan een sluitingsdefect. Middels röntgenonderzoek werd een open boog van Lv vastgesteld. Dit was reden om naar de polikliniek Neurochirurgie te verwijzen. De ontwikkeling van patiëntje was verder geheel ongestoord verlopen. Bij onderzoek had patiëntje laag lumbaal, paramediaan een rode verhevenheid van ongeveer 1,5 cm diameter met centraal een klein wit puntje (figuur 2a). Er kwam geen vloeistof uit bij palpatie. Het neurologisch onderzoek liet in het geheel geen afwijkingen zien. Een MRI-scan toonde een dermale sinus ter hoogte van Si-Sii (zie figuur 2b), die in verbinding stond met een intraspinaal, extraduraal gelegen cyste van 1 cm diameter. In verband met een moeilijk in te schatten, doch zeker aanwezig infectierisico, en tevens kans op neurologische uitval bij verdere groei, besloten wij deze neurodermale sinus operatief te verwijderen. Peroperatief bleek zich een cyste in het filum terminale te bevinden, doorlopend naar craniaal, waarop het gehele traject vanaf het begin van het filum terminale werd verwijderd. Pathologisch onderzoek van het resectiepreparaat toonde een epidermoïdcyste in het filum terminale. Patiënt C, een 24-jarige vrouw, bezocht de polikliniek Plastische Chirurgie in verband met een aangeboren huidafwijking op de rug. Patiënte wilde deze vanwege cosmetische Ned Tijdschr Geneeskd september;150(38) 2061

2 a b os frontale foramen caecum ossis frontalis pons crista galli ossis ethmoidalis tong nasofarynx Sluitingsdefecten. Sluitingsdefecten, ook wel dysrafieën genoemd, vormen een heterogene groep afwijkingen die samenhangen met een onvolledige of een verkeerde sluiting van een embryonale buis. Indien er een sluitingsdefect is in het verloop van de craniospinale as, waarbij mesenchymale, benige of neurale elementen betrokken kunnen zijn, spreekt men van een neurale dysrafie. Doordat de huid en het zefiguur 1. (a) Halverwege de neusrug van patiënt A is er in de mediaanlijn een subcutane zwelling met een sinusachtige opening; (b) sagittale T 1 -gewogen MRI-opname na intraveneuze contrasttoediening van de voorste schedelbasis met een frontale dermale sinus op de neusrug, die via een verbreed foramen caecum tot intracranieel reikt, zonder aanwijzingen voor intradurale afwijkingen. redenen laten verwijderen. De voorgeschiedenis vermeldde een al 15 jaar in remissie zijnde juveniele chronische artritis. Bij lichamelijk onderzoek werd hoog tussen de schouderbladen een delle gezien, naast multipele gepigmenteerde naevi. Ter plaatse was de huid lichtbruin verkleurd en was een versterkte capillaire tekening zichtbaar (figuur 3a). Omdat er aan een onderliggend sluitingsdefect werd gedacht, werd MRI verricht. Dit onderzoek toonde een dermale sinus ter hoogte van Ti-Tii en, ogenschijnlijk los daarvan, een kleine afwijking in het myelum ter hoogte van Cvi-Cvii met signaalkenmerken van vet, passend bij een dermoïdcyste (zie figuur 3b). Hierop werd patiënte verwezen naar de polikliniek Neurochirurgie. Daar werden bij neurologisch onderzoek geen afwijkingen gevonden. Vanwege de ligging in het myelum, de afwezigheid van neurologische symptomen, en voltooide groei werd het huiddefect operatief gecorrigeerd, maar werd de intradurale afwijking ongemoeid gelaten Ned Tijdschr Geneeskd september;150(38)

3 nuwweefsel beide embryonaal van ectodermale oorsprong zijn, komen gecombineerde neurodermale sluitingsdefecten vaak voor. De neurale en neurodermale sluitingsdefecten worden onderverdeeld in aperta- en occultavormen. Apertadysrafieen zijn postnataal duidelijk herkenbaar doordat ze niet met huid zijn bedekt en worden vaak al antenataal gediagnosticeerd. Occulte sluitingsdefecten zijn veel moeilijker herkenbaar doordat ze met huid bedekt zijn, en worden soms pas na jaren of zelfs in het geheel niet als dusdanig herkend. 1 De meeste neurale sluitingsdefecten worden gevormd door spinae bifidae, waarbij er geen of een incomplete sluiting van een of meerdere wervelbogen heeft plaatsgevonden. Bij een spina bifida kan, naast een benige afwijking van de wervelkolom, ook een malformatie van het mesenchymale weefsel of van het zenuwweefsel optreden. Bij een spina bifida aperta, die een gemiddelde frequentie heeft van 1 per 1000 levendgeboren kinderen, is er vaak een neurologische afwijking. 2 3 De frequentie van spina bifida occulta wordt geschat op 5%. Deze aandoening blijft a myelum corpus vertebrae TXII filum terminale liquorruimte dermale sinus b figuur 2. (a) Huidafwijking zoals gezien bij patiënt B (maar niet van patiënt B zelf ): een lage, lumbaal gelegen papula met pericentrale schilfering en bloed ter plaatse van een sinusachtige opening (aanvankelijk zat daar een wit puntje dat bij het preoperatief desinfecteren was verwijderd, waarna er zich enig bloed ontlastte); (b) sagittale T 1 -gewogen MRI-opname van de laagthoracale, lumbale en sacrale overgang: dorsale dermale sinus ter hoogte van Si-Sii, die in verbinding staat met een intraspinale, extraduraal gelegen cyste. Ned Tijdschr Geneeskd september;150(38) 2063

4 a b pons cerebellum corpus vertebrae CIII myelum figuur 3. (a) Tussen de schouderbladen gelegen delle met capillaire tekening bij patiënt C; (b) sagittale T 1 -gewogen MRI-opname van de cervicale en de hoogthoracale wervelkolom met een dermale sinus op niveau Ti-Tii en een intramedullaire afwijking op niveau Cvi-Cvii; de intramedullaire afwijking heeft een hoog signaal, dat wordt onderdrukt op de vetsuppressieopname (niet afgebeeld), passend bij een dermoïdcyste. vaak beperkt tot een geïsoleerde open wervelboog op lumbosacraal niveau, die toevallig wordt ontdekt bij röntgenonderzoek en die geen directe klinische consequenties heeft. 1 4 Dysrafieën van het cefale deel van de neurale buis, de craniae bifidae, variërend van een anencefalie tot een cranium bifidum occultum, komen minder vaak voor. Soms zijn er gecombineerde craniale en spinale sluitingsdefecten. 1 De frequentie van neurale sluitingsdefecten hangt samen met een tekort aan foliumzuur, bijvoorbeeld door het gebruik van anti-epileptica, of met een genetische afwijking. In het laatste geval gaan de defecten vaak gepaard met een positieve familieanamnese. 5 In 1991 liet een multicentrische trial met periconceptioneel foliumzuurgebruik een daling van 72% in het aantal neurale sluitingsdefecten zien, 2 maar de aanbevelingen voor foliumzuurgebruik zijn in Nederland tot op heden onvoldoende opgevolgd om een daling te bewerkstelligen. 6 Huidafwijkingen. Bij ongeveer 65% van de patiënten met een occult neuraal sluitingsdefect worden mediaan of paramediaan een of meer congenitale huidafwijkingen gevonden. 7 8 Deze huidafwijkingen komen voor bij 2-7% van alle als gezond beoordeelde neonaten, 9 10 en 20% ervan verdwijnt spontaan gedurende het eerste levensjaar. 11 Van alle kinderen met een dergelijke huidafwijking heeft 7-26% een occult neurodermaal sluitingsdefect Bij 2 of meer huidafwijkingen is het percentage occulte sluitingsdefecten hoger, tot wel Diverse congenitale, mediaan of paramediaan gelegen huidafwijkingen worden in verband gebracht met occulte neurale sluitingsdefecten: subcutaan lipoom, fibroom, dermale sinus, staart, lokale hypertrichosis, huidintrekking, hyperpigmentatie, wijnvlek, hemangioom of afwezigheid van huid bij aplasia cutis congenita Er zijn tot op heden onvoldoende statistische bewijzen om bij elk van deze stigmata de kans op aanwezigheid van een sluitingsdefect objectief te kunnen schatten. 14 Duidelijk is dat een solitaire huidintrekking met een diameter kleiner dan 5 mm die is gelegen in de mediaanlijn binnen 2,5 cm van de anus, hetgeen voorkomt bij 4,3% van alle kinderen, geen risicofactor vormt voor een occult sluitingsdefect Dermale en neurodermale sinus. Een veel voorkomende aandoening is de dermale sinus, die ontstaat door een onvolledige separatie van het neuro-ectoderm van het overliggende epitheliale ectoderm, waardoor er een fistel van verhoornd plaveiselepitheel van de huid naar de binnenkant van het lichaam loopt. 1 4 De sinusopening bevindt zich meestal in of net lateraal van de mediaanlijn en is vaak bedekt door haar, een huidintrekking of een wijnvlek. Dermale sinussen variëren van een simpele epitheliale buis die blind eindigt in de subcutane weke delen tot een buis die intraduraal eindigt; bij deze laatste spreekt men van een neurodermale sinus Bij 89% van de neurodermale 2064 Ned Tijdschr Geneeskd september;150(38)

5 sinussen ontstaat door inclusie van ectodermale elementen in de neurale buis een inclusiecyste in de vorm van een dermoïdcyste of een epidermoïdcyste Epidermoïdcysten zijn bekleed met verhoornd plaveiselepitheel en bevatten epitheliaal débris, waaronder keratine. Dermoïdcysten kunnen naast epitheliaal débris huidadnexa zoals haarfollikels en zweetklieren bevatten Een neurodermale sinus kan een bron van infectie vormen, variërend van een oppervlakkige infectie tot een soms letaal verlopende meningitis of een epi- of subduraal abces Vaak wordt uit een meningitis Escherichia coli of Staphylococcus aureus gekweekt, maar bij 50% van de meningitiden wordt geen verwekker gevonden en men spreekt dan van een aseptische meningitis. 1 Intracraniële en intraspinale anomalieën en neurologische complicaties. Bij ongeveer 20% van de occulte neurale sluitingsdefecten is er een intracraniële of intraspinale anomalie aanwezig. De frequentste anomalieën zijn dermoïdcyste, epidermoïdcyste, lipoom, teratoom, gekluisterd ruggenmerg ( tethered cord ) en diastematomyelie. 1 Bij gekluisterd ruggenmerg is er een malascensus van het myelum; dit is in feite een laagstand van de conus medullaris, meestal op basis van een verdikt en verkort filum terminale Diastematomyelie betekent letterlijk gespleten myelum. Bij de compleetste vorm hiervan is het myelum inclusief de durale bekleding in tweeën gesplitst. Tussen de gespleten delen bevindt zich een benig uitsteeksel dat uitgaat van de posterieure zijde van een of meerdere corpora vertebrae, waardoor het myelum wordt vastgehouden (gekluisterd). Aanvankelijk zijn deze afwijkingen vaak asymptomatisch, maar in de loop van het leven kunnen ze symptomatisch worden als gevolg van lichaamsgroei, waarbij ascensus van het myelum optreedt. Hierbij schuift de conus omhoog ten opzichte van de wervelkolom en kunnen verbindingen met het myelum of het filum terminale onder spanning komen te staan. 1 Bij de intraspinale afwijkingen zijn er vaak pijnklachten, mictie- en andere sfincterproblemen, orthopedische afwijkingen als scoliose en voetafwijkingen, en neurologische verschijnselen passend bij progressieve, al dan niet spastische paraparese, zoals krachtsverlies en sensibele stoornissen. 1 Bij intracraniële afwijkingen zijn vooral verschijnselen van verhoogde intracraniële druk en epilepsie beschreven, naast focale neurologische verschijnselen die passen bij de lokalisatie van de laesie. 19 Diagnostiek. Bij een congenitale huidafwijking die in de mediaanlijn ligt, de hierboven beschreven uitzonderingen daargelaten, moet aanvullend onderzoek plaatsvinden om een occult neurodermaal sluitingsdefect uit te sluiten dan wel aan te tonen. De nauwkeurigste onderzoeksmethode is MRI. 20 Echografie kan plaatsvinden tot een leeftijd van 3 maanden, aangezien de wervelbogen dorsaal in de mediaanlijn de eerste 3 maanden nog niet benig gesloten zijn. 22 Open bogen gedurende de eerste levensmaanden kunnen dus niet-pathologisch zijn. De sensitiviteit van echografisch onderzoek is echter niet meer dan 50-70%, waardoor lang niet alle afwijkingen worden gevonden die wel met MRI kunnen worden aangetoond Deels zal dit komen doordat de gehele spinale as moet worden bekeken, aangezien de huidafwijking niet altijd precies over het neurale sluitingsdefect heen ligt, 13 zoals bij patiënt C. Bij MRI zijn niet alle intradurale afwijkingen en verbindingen zichtbaar. 17 Daarnaast is de techniek niet geschikt voor screening wegens de kosten en de eventueel noodzakelijke sedatie. 12 Röntgenonderzoek toont slechts ossale afwijkingen, zoals een schedeldefect of een niet-gesloten wervelboog Men mag absoluut geen fistulografie verrichten vanuit een dermale sinus, gezien het daarbij aanwezige infectierisico en de kans op een ruptuur. 19 Behandeling. Indien zich infecties of neurologische complicaties voordoen bij een patiënt met een huidafwijking en er een onderliggend neurodermaal sluitingsdefect gevonden wordt, dient behandeling plaats te vinden met als doel de recidiverende infectiekans te reduceren en de neurologische symptomen te stabiliseren of zelfs te verminderen. Ook asymptomatische patiënten dient men te verwijzen naar een neurochirurg, aangezien de behandeling tevens gericht is op preventie van infecties en neurologische klachten. 23 Per patiënt zal dan, afhankelijk van de afwijking, de klinische verschijnselen, de leeftijd en de eventuele verwachte groei, beoordeeld moeten worden of een resectie geïndiceerd is. In geen geval mag om cosmetische redenen chirurgische excisie van een mediaan gelegen congenitale huidafwijking plaatsvinden zonder dat er nauwkeurig is beoordeeld of er een neurodermaal sluitingsdefect aan ten grondslag zou kunnen liggen. 13 Indien een resectie geïndiceerd is, dient indien mogelijk het volledige traject verwijderd te worden, dus ook het eventueel aanwezige intradurale deel. Indien er geen intradurale component wordt gezien bij MRI zal bij twijfel peroperatief intradurale inspectie moeten plaatsvinden om complete excisie van de neurodermale verbinding te kunnen garanderen, 20 zoals bij patiënt B. Indien alleen het extradurale deel van een dermale sinus of niet het gehele kapsel van een dermoïdcyste of epidermoïdcyste wordt verwijderd, kunnen patiënten tot jaren na de resectie infecties oplopen door een achtergebleven deel. Dames en Heren, neurodermale sluitingsdefecten liggen slechts aan een klein percentage van alle huidafwijkingen ten grondslag. Maar indien u bij een pasgeborene of bij een oudere patiënt een congenitale huidafwijking in of net naast de mediaanlijn ziet, moet u, behoudens de genoemde solitaire huidintrekking, de mogelijkheid van een neurale dysrafie overwegen en de patiënt verwijzen naar een neurochirurgisch centrum. Indien de specialist de kans op een neurodermaal sluitingsdefect aanwezig acht, dient aanvullend beeldvormend onderzoek plaats te vinden door middel Ned Tijdschr Geneeskd september;150(38) 2065

6 van MRI. Door onderdiagnostiek en onderbehandeling van occulte neurodermale sluitingsdefecten kunnen ernstige complicaties optreden, die resulteren in blijvende neurologische afwijkingen of een recidiverende ernstige ontsteking. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 7 juli 2006 Literatuur 1 Milhorat TH. Spinal and cranial dysraphism. In: Pediatric neurosurgery. Vol 16. Contemporary neurology series. Philadelphia: Davis; p MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study. Lancet. 1991;338: Hughes JA, Bruyn R de, Patel K, Thompson D. Evaluation of spinal ultrasound in spinal dysraphism. Clin Radiol. 2003;58: Walker E, Bucy PC. Congenital dermal sinuses: a source of spinal meningeal infection and subdural abscesses. Brain. 1934;57: Van Allen MI, Kalousek DK, Chernoff GF, Juriloff D, Harris M, McGillivray BC, et al. Evidence for multi-site closure of the neural tube in humans. Am J Med Genet. 1993;47: Meijer WM, Walle HEK de. Verschillen in foliumzuurbeleid en prevalentie van neuralebuisdefecten in Europa; aanbevelingen voor voedselverrijking in een EUROCAT-rapport. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Anderson FM. Occult spinal dysraphism: a series of 73 cases. Pediatrics. 1975;55: Tavafoghi V, Ghandchi A, Hambrick jr GW, Udverhelyi GB. Cutaneous signs of spinal dysraphism. Report of a patient with a tail-like lipoma and review of 200 cases in the literature. Arch Dermatol. 1978;114: Henriques JG, Pianetti G, Henriques KS, Costa P, Gusmao S. Minor skin lesions as markers of occult spinal dysraphisms prospective study. Surg Neurol. 2005;63 Suppl 1:S Gibson PJ, Britton J, Hall DM, Hill CR. Lumbosacral skin markers and identification of occult spinal dysraphism in neonates. Acta Paediatr. 1995;84: Powell KR, Cherry JD, Hougen TJ, Blinderman EE, Dunn MC. A prospective search for congenital dermal abnormalities of the craniospinal axis. J Pediatr. 1975;87: Kriss VM, Desai NS. Occult spinal dysraphism in neonates: assessment of high-risk cutaneous stigmata on sonography. AJR Am J Roentgenol. 1998;171: Guggisberg D, Hadj-Rabia S, Viney C, Bodemer C, Brunelle F, Zerah M, et al. Skin markers of occult spinal dysraphism in children: a review of 54 cases. Arch Dermatol. 2004;140: Drolet BA, Boudreau C. When good is not good enough: the predictive value of cutaneous lesions of the lumbosacral region for occult spinal dysraphism. Arch Dermatol. 2004;140: Schropp C, Sorensen N, Collmann H, Krauss J. Cutaneous lesions in occult spinal dysraphism correlation with intraspinal findings. Childs Nerv Syst. 2006;22: Wright RL. Congenital dermal sinuses. Prog Neurol Surg. 1971;4: Morandi X, Mercier P, Fournier HD, Brassier G. Dermal sinus and intramedullary spinal cord abscess. Report of two cases and review of the literature. Childs Nerv Syst. 1999;15: Logue V, Till K. Posterior fossa dermoid cysts with special reference to intracranial infection. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1952;15: Guidetti B, Gagliardi FM. Epidermoid and dermoid cysts. Clinical evaluation and late surgical results. J Neurosurg. 1977;47: Soto-Ares G, Vinchon M, Delmaire C, Pruvo JP, Vallee L, Dhellemes P. Report of eight cases of occipital dermal sinus: an update, and MRI findings. Neuropediatrics. 2001;32: Warmerdam JMB van, Dijk GW van, Vandertop WP. Pijn in de benen en progressieve neurologische uitval: gekluisterd-ruggenmergsyndroom bij volwassenen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147: Byrd SE, Darling CF, McLone DG. Developmental disorders of the pediatric spine. Radiol Clin North Am. 1991;29: Albright AL. Operative techniques in pediatric neurosurgery. New York: Thieme; Abstract Subtle skin lesions in the midline as an indication of a neurodermal closing defect. Three patients, aged 2, 2.5 and 24 years, presented with a skin lesion in the median or paramedian area at the nose, in the lumbar region and between the shoulders, respectively. The first patient suffered from recurrent infection, the skin lesion of the second patient was a coincidental finding, and the third patient had cosmetic problems. Although there were no signs of neurological deficits, neurodermal closing defects were found by MRI. Two patients underwent surgery to prevent infection and neurological complaints in the future. It is stressed that even if there are no neurological signs or infections, congenital dermal lesions situated in the midline should be considered as possible neural tube defects and therefore analysed by MRI. If a neurodermal dysraphism is found, patients should be referred to a neurosurgical centre. A good clinical assessment of the neural lesion, clinical signs and age will determine whether surgical resection is indicated to prevent or resolve neurological problems, infections or cosmetic complaints. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ned Tijdschr Geneeskd september;150(38)