FIBROMUSCULAIRE DYSPLASIE

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar FIBROMUSCULAIRE DYSPLASIE Marie DE GROOTE Promotor: Prof. Dr. T. De Backer Co-promotor: Prof. Dr. P. Van der Niepen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 VOORWOORD Tijdens het maken van deze thesis wisselden tegenslagen en hoogtepunten elkaar af. Ik zou dan ook heel graag volgende personen willen bedanken die mij hielpen gedurende dit proces. Eerst en vooral mijn promotor, Prof. Dr. T. De Backer, die mij gedurende de voorbije 2 jaar begeleid en geadviseerd heeft, maar me ook ruimte gaf voor een eigen creatieve inbreng. Bovendien bracht ze mij in contact met artsen van andere ziekenhuizen, waardoor ik dit onderzoek kon uitbreiden tot een multicentrische studie. Ik ben ook mijn copromotor, Prof. Dr. Van der Niepen (UZ Brussel) erg dankbaar voor haar medewerking aan deze studie, het kritisch nalezen van deze tekst en het geven van de nodige opmerkingen en adviezen. Ook wil ik haar studieverantwoordelijke, N. Marmitte, bedanken voor de hulp bij het administratieve werk. Ik zou ook graag de andere medewerkers binnen het UZ Gent willen bedanken omdat ze hun patiënten beschikbaar stelden om deel te nemen aan dit onderzoek, met name Dr. B. Callewaert (dienst genetica), Dr. D. Hemelsoet (dienst neurologie) en Prof. Dr. F. Vermassen (diensthoofd thoracovasculaire heelkunde). Deze thesis zou ook niet mogelijk geweest zijn zonder de hulp van Dr. J.M. Billiouw (OLV Aalst), Dr. A. De Vrieze (AZ Sint-Jan, Brugge) en Dr. I. Montag (AZ Sint-Lucas, Gent). Zij maakten tijd vrij om te helpen aan dit onderzoek en om patiënten op te sporen buiten het UZ Gent. Ik zou ook heel graag de mensen van Bimetra Clinics en mevrouw M. Fouquet willen bedanken. Ze hebben mij geholpen bij het indienen van de juiste aanvragen bij het Ethisch Comité van het UZ Gent. Ten slotte zou ik heel graag mijn vrienden en familie willen bedanken voor hun steun en luisterend oor. In het bijzonder mijn zus, Charlotte De Groote, voor het kritisch nalezen van deze tekst en het aanbrengen van de nodige correcties. Ook wil ik mijn ouders bedanken, want zonder hun steun was dit werk nooit mogelijk geweest.

4 INHOUDSTAFEL ABSTRACT 1 INLEIDING 3 METHODOLOGIE 5 1. LITERATUUROVERZICHT 5 2. DATA-ANALYSE 6 LITERATUUROVERZICHT 8 1. EPIDEMIOLOGIE 8 2. ETIOLOGIE Omgevingsfactoren Mechanische factoren Genetische factoren 9 3. CLASSIFICATIE Histopathologische classificatie Mediale fibrodysplasie Intima fibrodysplasie Adventitia fibrodysplasie Angiografische indeling DISTRIBUTIE VAN DE AANGETASTE BLOEDVATEN KLINISCHE PRESENTATIE EN SCREENING Renovasculaire FMD Extracraniale cerebrovasculaire FMD Mesenterische FMD FMD van de ledematen Coronaire FMD Arteriële aneurysma s en dissecties FMD screening bij eerstegraads verwanten DIAGNOSE Renovasculaire FMD Duplex echografie CT angiografie en MR angiografie 20

5 Digitale substractie angiografie Cerebrovasculaire FMD Duplex echografie CT angiografie en MR angiografie Digitale substractie angiografie Coronaire FMD FMD in andere vaatgebieden DIFFERENTIAAL DIAGNOSE Atherosclerose Vasculitis Segmentele arteriële mediolyse Andere aandoeningen BEHANDELING Renovasculaire FMD Endovasculaire behandeling Chirurgische behandeling Resultaten van renale revascularisatie Follow-up na revascularisatie van de a renalis Cerebrovasculaire FMD Coronaire FMD en spontane coronaire arteriële dissectie Medicamenteuze behandeling Revascularisatie Behandeling van FMD in andere vaatgebieden PREVENTIE 34 RESULTATEN DATA-ANALYSE DEMOGRAFISCHE GEGEVENS CARDIOVASCULAIRE RISICOFACTOREN EN COMORBIDITEIT SYMPTOMEN BEVINDINGEN TIJDENS HET KLINISCH ONDERZOEK GENETISCH ONDERZOEK DISTRIBUTIE VAN DE AANGETASTE BLOEDVATEN OCCLUSIE, DISSECTIE EN ANEURYSMA 41

6 8. BEHANDELING Medicamenteuze behandeling Endovasculaire en chirurgische behandeling 43 DISCUSSIE 44 REFERENTIES 51 BIJLAGEN 53 BIJLAGE 1: Overzicht patiëntenpopulatie 53 BIJLAGE 2: Overzicht van de beschrijvende parameters bij continue variabelen 54 BIJLAGE 3: Distributie van de aangetaste bloedvaten 56 BIJLAGE 4: Overzicht van de medicamenteuze behandeling van patiënten met FMD 57 BIJLAGE 5: Vergelijking resultaten studie met de resultaten uit de US registry for FMD 58 BIJLAGE 6: Vertrouwelijkheid en overdracht van recht 60

7 ABSTRACT Inleiding Het doel van deze thesis is enerzijds om een overzicht te geven van wat er de voorbije jaren in de literatuur verschenen is over fibromusculaire dysplasie (FMD). Daarnaast werd er een database aangelegd met de gegevens van patiënten met FMD, verspreid over verschillende ziekenhuizen in Vlaanderen. Deze resultaten werden nadien vergeleken met andere publicaties over FMD en in het bijzonder met de resultaten van United States Registry for Fibromuscular Dysplasia. Literatuuroverzicht Fibromusculaire dysplasie (FMD) is een idiopathische, segmentele, niet-inflammatoire, nietatherosclerotische vasculaire aandoening die aanleiding geeft tot een vernauwing van het lumen van kleine en middelgrote arteriën. De pathofysiologie van FMD blijft (voorlopig) niet gekend, maar mogelijk spelen een combinatie van omgevingsfactoren zoals nicotine abusus en blootstelling aan hormonen, mechanische factoren en genetische factoren een rol. FMD wordt histopathologisch geclassificeerd op basis van de aangetaste laag van de arteriële wand: intima, mediale of adventitia fibrodysplasie. Door het toenemende gebruik en de gunstige resultaten van PTA, wordt FMD enkel nog gediagnosticeerd door middel van radiologische beeldvorming. Er kunnen 3 types gevisualiseerd worden: multifocale, focale en tubulaire FMD. De a renalis is aangetast bij ongeveer 75% van de patiënten met FMD, maar uit recente studies blijkt dat cerebrovasculaire FMD minstens evenveel voorkomt als renovasculaire FMD. Andere vaatgebieden kunnen ook aangetast worden door FMD, maar dit komt veel minder frequent voor in vergelijking met reno- en cerebrovasculaire FMD. De klinische manifestaties van FMD zijn zeer variabel en afhankelijk van de locatie, het type en de ernst van de vasculaire laesie (o.a. stenose, dissectie en aneurysma). Renovasculaire FMD gaat meestal gepaard met arteriële hypertensie. Aantasting van de a carotis door FMD geeft aanleiding tot een breed spectrum van klachten gaande van atypische symptomen, zoals duizeligheid en tinnitus, tot specifieke neurologische tekenen, zoals een transient ischemic attack (TIA) of cerebrovasculair accident (CVA). De ziekte kan echter ook volledig asymptomatisch verlopen en toevallig vastgesteld worden tijdens een klinisch onderzoek door het horen van een geruis of bij het uitvoeren van medische beeldvorming omwille van andere redenen dan FMD. 1

8 Er bestaat mogelijk een sterke associatie tussen spontane coronaire arteriële dissectie (SCAD) en coronaire FMD, waarbij SCAD een gevolg kan zijn van een verzwakking van de vasculaire wand door FMD en gepaard gaat met klachten van een acuut coronair syndroom. Ongeacht het vaatgebied blijft digitale subtractie angiografie (DSA) de gouden standaard om FMD te diagnosticeren en verdere uitbreiding en complicaties op te sporen. Onder andere atherosclerose, vasculitits en segmentele arteriële mediolyse behoren tot de differentiaaldiagnose van FMD. Dankzij de vooruitgang van medische beeldvorming, medische behandelingen en endovasculaire technieken wordt FMD tegenwoordig op een minder invasieve, veiligere en meer doeltreffende manier behandeld. FMD kan medicamenteus behandeld worden indien dit gecombineerd wordt met een adequate opvolging. Een endovasculaire behandeling is aangewezen in geval van stenose, dissectie of aneurysma. Bij sommige patiënten kan het plaatsen van een bypass via open chirurgie overwogen worden. Resultaten data-analyse In februari 2015 waren 123 patiënten in de database geregistreerd, waaronder 103 (83.7%) vrouwen. De patiënten waren gemiddeld 57.3 jaar (SD 15.8) op het moment van diagnose. 37.5% van de patiënten heeft een voorgeschiedenis van tabaksgebruik. Arteriële hypertensie komt voor bij 82% van de patiënten en 43.1% van de patiënten heeft een cardiovasculaire voorgeschiedenis. Van alle patiënten is 26.8% cardiovasculair erfelijk belast, waarbij arteriële hypertensie (10.6%) en CVA (10.6%) het frequentst voorkwamen in de familiale anamnese. Meest frequente symptomen die aanleiding gaven tot de diagnose zijn arteriële hypertensie (38.5%) en neurologische klachten zoals hoofdpijn (26.4%), vertigo en/of duizeligheid en/of evenwichtsstoornissen (23.1%) en neurologische uitvalstekenen (16.5%). Bij 8.3% van de patiënten waren er geen symptomen aanwezig en werd FMD toevallig gediagnosticeerd. Renovasculaire FMD (85.3%) en cerebrovasculaire FMD (81.8%) werden het meest frequent vastgesteld. Bij 41.7% van de patiënten waren minstens 2 bloedvaten aangetast. FMD werd meestal gediagnosticeerd door middel van DSA (81.5%). Van alle patiënten werd 86.3% medicamenteus behandeld, 25.9% onderging een endovasculaire ingreep en bij één patiënt werd een ileofemorale bypass uitgevoerd. Conclusie In deze database werd FMD voornamelijk vastgesteld bij vrouwen van middelbare leeftijd, hoewel het op elke leeftijd kan voorkomen. Cerebrovasculaire FMD kwam in gelijke mate voor als renovasculaire FMD. 2

9 INLEIDING Fibromusculaire dysplasie (FMD) is een idiopathische, segmentele, niet-inflammatoire, nietatherosclerotische vasculaire aandoening die aanleiding geeft tot een vernauwing van het lumen van kleine en middelgrote arteriën [1-12]. Deze aandoening werd voor het eerst beschreven door Leadbetter en Burkland in 1938 [1-4]. FMD treedt vooral op in de nier- en halsslagaders, maar werd geobserveerd in nagenoeg elk vaatbed van het lichaam, waar het kan aanleiding geven tot stenosen, aneurysma s, dissecties en/of occlusies [1-3, 5-8, 13-17]. De klinische presentatie van FMD is afhankelijk van de locatie en de ernst van het aangetaste bloedvat. Aantasting van de renale arteriën lokt arteriële hypertensie uit. FMD van de a carotis geeft aanleiding tot een breed spectrum van klachten gaande van atypische symptomen, zoals duizeligheid en tinnitus, tot specifieke neurologische tekenen, zoals een transient ischemic attack (TIA) of cerebrovasculair accident (CVA). De ziekte kan echter ook volledig asymptomatisch verlopen en toevallig vastgesteld worden tijdens een klinisch onderzoek door het horen van een abdominaal of cervicaal geruis bij een patiënt zonder klassieke risicofactoren voor atherosclerose, of bij het uitvoeren van medische beeldvorming omwille van andere redenen dan FMD [1-3, 5, 15]. Tussen het verschijnen van het eerste symptoom en het stellen van de correcte diagnose FMD treedt er dikwijls een vertraging op van 4 tot 9 jaar [1, 3, 5]. Meerdere factoren spelen hierbij een rol. FMD wordt vaak als een zeldzame aandoening beschouwd, waardoor het niet altijd wordt opgenomen in de differentiaaldiagnose. Bovendien zijn veel symptomen en tekenen van FMD aspecifiek, waardoor de clinicus op het verkeerde spoor kan gezet worden. Deze vertraging kan ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid van de patiënt en een oorzaak zijn van een verminderde levenskwaliteit. Zo kan bijvoorbeeld een ongecontroleerde hypertensie die gedurende lange tijd aanwezig is, aanleiding geven tot een TIA, CVA, dissectie of ruptuur van een aneurysma [1, 5]. FMD treedt vooral op bij vrouwen tussen 20 en 60 jaar, maar kan ook vastgesteld worden bij mannen of oudere personen [2, 5, 7]. Ook kinderen kunnen gediagnosticeerd worden met FMD, maar de presentatie en het klinisch verloop verschillen met de volwassen populatie en zal in deze tekst niet verder besproken worden [2, 3]. Tot op heden zijn er geen specifieke richtlijnen betreffende de diagnose en behandeling van FMD, wat gedeeltelijk verklaard wordt door het ontbreken van gerandomiseerde klinische studies. Enkel in de Verenigde Staten en Frankrijk worden patiëntengegevens systematisch 3

10 bewaard in een centrale database, waardoor recent meer uitgebreide analyses van patiëntenpopulaties met FMD uitgevoerd worden [12]. Het doel van deze thesis is enerzijds om een overzicht te geven van wat er de voorbije jaren in de literatuur verschenen is omtrent FMD. Daarnaast werd er een database aangelegd met de gegevens van patiënten met FMD om na te gaan hoeveel gevallen van FMD gediagnosticeerd werden, welke de aangetaste vaten zijn, hoe de diagnose gesteld werd, de karakteristieken van deze patiëntenpopulatie en het beleid hieromtrent. Verschillende centra in Vlaanderen namen deel aan dit onderzoek. Deze resultaten werden nadien vergeleken met andere publicaties over FMD en in het bijzonder met de resultaten van de United States Registry for Fibromuscular Dysplasia, waar gegevens van patiënten met FMD op systematische wijze bijgehouden worden [1, 3]. 4

11 METHODOLOGIE 1. LITERATUUROVERZICHT De artikels werden opgezocht via de online database Pubmed. Via het ingeven van de MeSH-term fibromuscular dysplasia werden er 1543 resultaten gevonden. De artikels werden verder geselecteerd op basis van volgende criteria: de artikels moesten in de voorbije 10 jaar gepubliceerd zijn en in het Engels geschreven zijn. Bovendien werden alle case-reports en letters to the editor geëlimineerd. Verdere selectie vond plaats op basis van relevantie van de inhoud en het beschikbaar zijn van de full text via de sfx-knop. Deze criteria bleven gelden gedurende het ganse zoekproces. Eerst werden alle reviews opgezocht en overlopen (59 artikels). Op deze manier werd er een algemeen overzicht van de huidige stand van zaken verkregen, waarbij de geselecteerde artikels als leidraad dienden voor het verdere opzoekingswerk. Nadien werden artikels gericht opgezocht volgens specifieke zoektermen. Men bleef gebruik maken van de MeSH-term fibromuscular dysplasia, waarbij volgende trefwoorden afzonderlijk werden toegevoegd aan de zoekopdracht: epidemiology (5 artikels), etiology or genetics (169 artikels), pathology or physiopathology (86 artikels), classification (6 artikels) en therapy (110 artikels). Gezien het relatief zeldzame karakter van de aandoening en de schaarste aan artikels, bestond er heel wat overlap tussen de verschillende zoekopdrachten. Sommige artikels waarnaar gerefereerd wordt in andere artikels, werden rechtstreeks opgezocht in Pubmed of Google Scholar zonder gebruik te maken van specifieke zoektermen. De voorbije 10 jaar is er vrij weinig vooruitgang geboekt op het gebied van etiologie van de aandoening. Daarom werd bij het zoeken naar artikels over dit onderwerp verder teruggekeerd in de tijd, enerzijds door de tijdsbeperkende filter uit te schakelen en anderzijds op basis van de gepubliceerde reviews, waarbij gerefereerde artikels rechtstreeks werden opgezocht. Verder in deze bespreking wordt er ook notie gemaakt van een mogelijk verband tussen FMD en spontaneous coronary artery dissection (SCAD). Artikels werden eveneens opgezocht via de database Pubmed waarbij de eerder beschreven criteria bleven gelden. 23 artikels werden gevonden en werden ook hier verder gescreend volgens inhoud en beschikbaarheid van de full text. 5

12 2. DATA-ANALYSE In september 2014 is men gestart met het rekruteren van patiënten met FMD in het UZ Gent. Wegens een te beperkt aantal patiënten met FMD werd in november 2013 beslist om het onderzoek uit te breiden tot een multicentrische studie. Er werd aan een aantal ziekenhuizen (10) in Gent en omstreken gevraagd om deel te nemen aan dit project. Uiteindelijk stemden 4 ziekenhuizen toe om mee te werken, waaronder het UZ Brussel, OLV Aalst, AZ Sint-Lucas (Gent) en AZ Sint-Jan (Brugge). De voornaamste reden waarom het project geweigerd werd, was het feit dat de software van de meeste ziekenhuizen het niet toeliet om patiënten met de aandoening FMD op te sporen in de patiëntenbestanden. Hierdoor namen het AZ Sint-Lucas in Brugge, Maria Middelares in Gent, Ziekenhuis Netwerk Anterwerpen (ZNA) en UZ Antwerpen niet deel aan de studie. Het UZ Leuven toonde interesse, maar kon omwille van interne regels uiteindelijk niet deelnemen. Aan alle patiënten met FMD werd op schriftelijke wijze (via informed consent) toestemming gevraagd om hun gegevens te mogen gebruiken in dit onderzoek. Ook in het UZ Brussel werden alle patiënten schriftelijk op de hoogte gesteld. Prof. Dr. P. Van der Niepen gaf persoonlijk toestemming om de gegevens van alle patiënten te gebruiken, ook zij die geen ondertekend informed consent hadden teruggestuurd (voor retrospectieve anonieme verwerking van patiëntengegevens is er in principe geen goedkeuring van de patiënt vereist). Uiteindelijk werden er 123 patiënten in de database geregistreerd. Een overzicht van de deelnemende patientenpopulatie is toegevoegd in bijlage 1, waar een gedetailleerde beschrijving van het aantal patiënten per ziekenhuis, alsook van de dienst waar zij gevolgd worden, is weergegeven. De database werd aangelegd in de periode oktober 2013 tot en met februari De data werden op zuiver retrospectieve wijze verzameld. In het UZ Gent werden de patiënten met FMD systematisch opgezocht in de bestanden van de afdelingen cardiologie, thoracovasculaire heelkunde, genetica en neurologie. Ook de diensten nefrologie en vasculaire en interventionele radiologie werden gecontacteerd, maar omwille van organisatorische redenen kon er momenteel niet deelgenomen worden aan het onderzoek. De patiënten van het UZ Brussel en OLV Aalst werden gerekruteerd aan de hand van het voorkomen van FMD in de verslagen van de dienst radiologie. In het AZ Sint-Jan werden enkel de patiënten van de dienst nefrologie gerekruteerd. De software liet het echter niet toe om de medische dossiers systematisch te screenen op FMD, maar artsen herinnerden zich wel nog patiënten met FMD. In het AZ Sint-Lucas te Gent worden patiëntengegevens per aandoening geclassificeerd aan de hand van specifieke codes. Door het ingeven van de juiste codes werden de patiënten met FMD opgezocht. De verschillen in het zoekproces kunnen verklaard 6

13 worden door het verschil in software tussen de ziekenhuizen onderling. De voornaamste voorwaarde om opgenomen te worden in de database was het feit dat de diagnose FMD bevestigd werd via medische beeldvorming. Criteria waaraan een bloedvat moet voldoen om FMD vast te stellen, worden verder in het literatuuronderzoek besproken. Gezien er geen vaste criteria zijn om de diagnose van FMD te stellen en het type beeldvorming, gebruikt om FMD vast te stellen, in grote mate varieerde tussen de ziekenhuizen onderling, werden er geen verdere voorwaarden opgelegd betreffende het type medische beeldvorming dat toegepast werd om de diagnose te stellen. De gegevens van de betrokken patiënten werden volledig anoniem ingevoerd in een SPSS database. Samenvattende statistieken van categorische variabelen worden weergegeven als frequenties en percentages. Indien er sprake is van continue variabelen worden enkel gemiddelde en standaarddeviatie vermeld in de tekst. Ter volledigheid worden alle beschrijvende parameters (aantal, gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, interkwartielafstand en range) bijgevoegd in de bijlage 2. Om significante verschillen aan te tonen tussen 2 categorische variabelen, werd gebruik gemaakt van de Chi-kwadraattest. Omdat er niet voldaan werd aan de voorwaarden van de ongepaarde Student s t-test, werd de Mann-Whitney U-test toegepast om significante verschillen aan te tonen tussen continue variabelen. 7

14 LITERATUUROVERZICHT 1. EPIDEMIOLOGIE De prevalentie van FMD in de algemene bevolking is niet gekend. Bovendien is men ook nog niet zeker of de prevalentie beïnvloed wordt door ras of etniciteit. Het is wel duidelijk dat FMD frequenter voorkomt bij vrouwen dan mannen à ratio 9:1 [1-3]. Door het bestuderen van de angiogrammen van potentiële nierdonoren, kwam men tot de conclusie dat FMD meer voorkomt dan aanvankelijk gedacht werd [1, 2, 13]. Zo is FMD mogelijk bij 4% van de volwassen bevolking aanwezig [1]. In een studie uitgevoerd door Neymark et al., werd bij 6.6% van de 716 nierdonoren FMD vastgesteld [1, 2]. Cragg et al. onderzochten 1862 arteriogrammen van mogelijke nierdonoren en stelde bij 3.8% van de donoren FMD vast [1-3, 12, 13, 18]. Blondin et al. toonden in een recenter onderzoek (2010) gelijkaardige cijfers aan [1, 3, 12]. Het is echter van belang rekening te houden met het feit dat deze cijfers afkomstig zijn van een studiepopulatie van potentiële nierdonoren en bijgevolg niet representatief kunnen zijn voor de algemene bevolking [1]. Er zijn weinig gegevens over de prevalentie van extracraniale en intracraniale cerebrovasculaire FMD in de algemene bevolking. Dit is deels het gevolg van de aspecifieke symptomen en het asymptomatisch verloop van FMD bij sommige patiënten en het feit dat FMD door veel artsen als een zeldzame aandoening beschouwd wordt, waardoor deze aandoening niet altijd wordt opgenomen in de differentiaaldiagnose [1-3]. Olin et al. schatten dat de prevalentie van FMD van de a carotis en a vertebralis 0.3% tot 3.2% bedraagt. Dit cijfer is gebaseerd op systematisch onderzoek van angiogrammen, maar is in de algemene bevolking mogelijk hoger doordat een angiografie enkel om specifieke medische redenen uitgevoerd werd [1]. 2. ETIOLOGIE Hoewel er verschillende hypothesen over de ontwikkeling van FMD bestaan, blijft de pathofysiologie van FMD (voorlopig) niet gekend. Mogelijk spelen een combinatie van omgevingsfactoren zoals nicotine abusus en blootstelling aan hormonen (waaronder oestrogenen en progestagenen), mechanische factoren zoals stress t.hv. de vaatwand en genetische factoren een rol [1-4, 6, 7, 10, 14, 15, 17, 19-22] Omgevingsfactoren In een case-control studie onderzochten Sang et al. de invloed van verschillende factoren op het voorkomen van renovasculaire FMD [19]. Er werd een significante associatie aangetoond tussen FMD en roken, die bovendien dosisafhankelijk is. Op welke wijze roken aanleiding 8

15 geeft tot FMD, is echter nog onduidelijk [1, 19]. Ook Savard et al. toonden een verband aan tussen roken en FMD [1, 6, 12]. Ze stelden ook vast dat bij patiënten met multifocale FMD, roken sterk geassocieerd is met het vroegtijdig optreden van hypertensie, het stellen van de diagnose op jongere leeftijd, een hogere frequentie van renale asymmetrie en een toenemend aantal invasieve behandelingen van de nierslagaders [6, 12]. Roken kan echter niet beschouwd worden als een conditio sine qua non voor de ontwikkeling van FMD, maar het kan wel FMD uitlokken bij personen met een verhoogde gevoeligheid. Men mag hieruit niet concluderen dat er een hogere incidentie van FMD aanwezig is bij rokers, wel dat roken aanleiding geeft tot een agressiever verloop van FMD [6, 12]. De hoge prevalentie van FMD bij premenopauzale, multipare vrouwen leidde tot de veronderstelling dat FMD ook een hormonale component heeft. FMD komt echter ook voor bij mannen en is niet geassocieerd met afwijkingen in de geslachtshormonen, noch met het gebruik van orale contraceptiva of zwangerschap [1, 2, 5, 14, 19]. Recent werd in biopten, verkregen tijdens een vasculaire ingreep van de nierslagaders, expressie van de progesteronreceptor aangetoond in de gladde spiercellen van patiënten met renovasculaire FMD. Oestrogeenreceptoren waren zowel bij de 6 patiënten met renovasculaire FMD als bij de controlegroep van 3 patiënten afwezig. Deze bevinding suggereert dat progesteron een sleutelrol speelt in de pathogenese van FMD, maar moet nog bevestigd worden door andere studies [22] Mechanische factoren Renovasculaire FMD treedt voornamelijk op in de rechter a renalis. Omdat deze arterie langer is dan de linker en renale ptosis frequenter rechts voorkomt, veronderstelt men dat mechanische stress bijdraagt tot de ontwikkeling van FMD. Deze hypothese kon echter niet bewezen worden door Sang et al. [4, 14, 19] Genetische factoren Uit verschillende studies omtrent de etiologie van FMD kan men concluderen dat er een genetische predispositie bestaat die leidt tot de ontwikkeling van FMD [1, 7, 10, 15]. Verschillende hindernissen belemmeren echter de identificatie en karakterisatie van genen die bijdragen tot de ontwikkeling van FMD. De zeldzaamheid van de aandoening beperkt het opzetten van uitgebreide cohortstudies die de robuustheid van genetisch onderzoek verbeteren. Ook varieert het fenotype binnen FMD, waardoor het mogelijk is dat genetische afwijkingen enkel voorkomen binnen bepaalde subsets van FMD patiënten. Gen-omgevingsinteracties kunnen 9

16 de predispositie voor FMD beïnvloeden, maar zijn moeilijk te detecteren in studies met een beperkt aantal deelnemers [1]. Een toenemende belangstelling voor moleculaire genetica leidt mogelijk tot nieuwe inzichten in de pathogenese van FMD. Idealiter moet men zich de komende jaren meer toespitsen op het simultaan onderzoeken van de verschillende deelaspecten van de genetica met betrekking tot FMD. Stamboomonderzoek, identificatie van mogelijke genen en genoomwijde associatiestudies kunnen ondermeer bijdragen tot nieuwe inzichten in het ontstaan van FMD [1]. Tot op vandaag is er echter nog steeds geen bewijs gevonden voor een mogelijke associatie tussen FMD en bepaalde genmutaties [1, 15]. Sang et al. vermeldden reeds in 1989 het belang van een genetische predispositie bij FMD, waarbij de aanwezigheid van het HLA DRw6 antigen gepaard gaat met een toegenomen risico op het ontwikkelen van FMD [15, 19]. In een aantal artikels wordt er ook verwezen naar een mogelijk verband tussen FMD en een α1-antitrypsine deficiëntie, maar deze associatie werd verworpen door twee studies [1, 10, 15, 16]. Perdu et al. en Bofinger et al. toonden aan dat de frequenties van de PiM1, PiS en PiZ allelen, geassocieerd aan een α1-antitrypsine deficiëntie, statistisch niet verschilden tussen FMD patiënten en de algemene bevolking [10, 16]. Milde vormen van een α1-antitrypsine deficiëntie komen niet zelden voor en kunnen per toeval geassocieerd worden aan renovasculaire FMD [10]. Mogelijk kan de associatie tussen FMD en α1-antitrypsine deficiëntie wel aanleiding geven tot ernstigere manifestaties van FMD [16]. Bofinger et al. toonden aan dat de frequentie van het ACE I allel significant meer voorkomt bij patiënten met multifocale FMD dan bij de controlegroep. Dit leidt tot lagere ACE plasmaspiegels dan het ACE D allel [15, 20]. Het is echter de eerste studie die het verband tussen polymorfismen van het renine-angiotensine systeem en FMD onderzocht heeft en bijgevolg dient de potentiële invloed van de activiteit van het renine-angiotensine systeem op het ontstaan van FMD verder onderzocht te worden [20]. Uit verschillende studies blijkt dat er mogelijk een overlap bestaat tussen FMD en vasculaire bindweefselaandoeningen met een genetische component. Polskey et al. onderzocht het nut van het uitvoeren van genetische testen in het kader van bindweefselaandoeningen bij patiënten met FMD. De diagnostische sterkte was echter zeer laag binnen een subset van hoog risico patiënten voor FMD. Er konden geen mutaties aangetoond worden van de TGFβR2, COL3A1, FBN1, ACTA2 of SMAD3 genen. Slechts 2 van de 103 onderzochte patiënten vertoonden een afwijking van het TGFβR1 gen [1, 15]. Deze resultaten werden recent bevestigd 10

17 door Ganesh et al. In een studie met 47 FMD patiënten werden ook geen pathologische mutaties aangetroffen [21]. Verschillende genetische analyses tonen ook een autosomale dominante overerving met gereduceerde penetrantie en variabele expressie aan [1, 2, 5, 10, 15]. Pannier-Moreau et al. onderzochten het familiaal voorkomen van renovasculaire FMD bij eerstegraads verwanten. Van de onderzochte patiënten had 11% minstens één eerstegraads familielid met bewezen FMD [1, 5, 10, 14, 15]. Genetische factoren spelen voornamelijk een rol bij het multifocale type en niet bij een unifocale aantasting. Bovendien komen er meer bilaterale en uitgebreide laesies voor bij familiale FMD in vergelijking met sporadische gevallen. Pannier-Moreau et al. concluderen dat familiale FMD mogelijk geassocieerd is met genetische wijzigingen van de middelgrote arteriën en bovendien leidt tot een meer diffuse arteriopathie [14]. 3. CLASSIFICATIE 3.1. Histopathologische classificatie De histopathologische classificatie van FMD werd voor het eerst voorgesteld door Harrison en Mc Cormack in 1971 [1, 3, 4, 8]. De indeling is gebaseerd op de aangetaste laag van de arteriële wand: intima, media of adventitia [1-8, 11-13, 15, 23]. Mediale FMD komt het meest voor en wordt verder onderverdeeld in mediale fibroplasie, perimediale fibroplasie en mediale hyperplasie [1, 2, 5, 8]. Een correlatie tussen deze histologische indeling en het passend beeld op angiografie werd voorgesteld door Kincaid et al. [1, 11, 12]. Deze classificatie werd oorspronkelijk voorgesteld voor de renale arteriën, maar kan ook toegepast worden op andere vaatgebieden [2, 5, 12, 13] Mediale fibrodysplasie Mediale fibrodysplasie Mediale fibroplasie komt voor in 70-90% van alle types van FMD [1, 2, 5, 7, 12, 13, 17, 23-23]. Histologisch wordt dit subtype gekenmerkt door de afzetting van los collageen bindweefsel in de media met degeneratie van elastinevezels tot gevolg. Hierdoor ontstaan fibromusculaire uitzettingen, zichtbaar als een combinatie van arteriële vernauwingen en poststenotische dilataties. In de gedilateerde segmenten wordt een deficiënte lamina elastica interna teruggevonden [1, 5]. Op angiografie geeft dit aanleiding tot het typische paternosterbeeld, waarbij het gedilateerde gedeelte (de parel ) breder is dan het normale vaatlumen [1-3, 5, 7, 11, 13, 17, 24]. Mediale FMD geeft zelden aanleiding tot occlusie [2, 13]. 11

18 Perimediale fibrodysplasie Vroeger veronderstelde men dat perimediale fibroplasie voorkwam bij 10-15% van de patiënten met FMD, maar tegenwoordig gaat men ervan uit dat het bij minder dan 1% van de patienten met FMD optreedt [1]. Histologisch wordt dit type herkend door de depositie van collageen in het buitenste gedeelte van de media en de adventitia. De elasticiteit van media en intima is niet veranderd [5]. Op angiografie is er ook een paternosterbeeld zichtbaar, maar de parels zijn minder talrijk en smaller in vergelijking met mediale fibrodysplasie [2, 5, 13, 15, 17]. Deze kunnen resulteren in ernstige stenotische laesies met mogelijk evolutie tot occlusie van het lumen [5, 13]. Doorgaans treedt perimediale FMD op bij meisjes tussen 5 en 15 jaar, waar het gepaard gaat met hypertensie en nierfunctiestoornissen [1, 2, 5]. Mediale hyperplasie Mediale hyperplasie is uiterst zeldzaam (1-2%) [2, 5, 24]. Histologisch wordt het gekenmerkt door hyperplasie van gladde spiercellen in de media zonder significante depositie van collageen. De structuur van de vaatwand en lamina elastica blijft overigens vrij goed bewaard [1]. Angiografisch is het moeilijk te onderscheiden van intima fibroplasie [5, 26] Intima fibrodysplasie Bij 5-10% van de patiënten, voornamelijk kinderen, treden de afwijkingen op in de intima [2, 5, 15, 17, 23, 26]. Dit is te wijten aan concentrische of eccentrische collageen depositie in de intima, waardoor fragmentatie of duplicatie van de lamina elastica interna optreedt [1, 2, 5, 17, 24]. Op angiografie wordt dit type gekenmerkt door een focale, fibrotische, concentrische stenose of een lange, tubulaire laesie [2, 5, 13, 24]. Dit type kan soms verward worden met vasculitis, zoals Takayasu arteritis of reuzencelarteritis [5] Adventitia fibrodysplasie Adventitia fibroplasie, ook wel aangeduid als peri-arteriële aantasting, is het minst frequent voorkomende type (< 1%) [1, 5, 15, 17, 26]. Het bindweefsel van de adventitia is vervangen door dens collageen bindweefsel met mogelijk uitbreiding in het omliggende weefsel. Dit gaat vaak gepaard met focale infiltratie van lymfocyten [1, 5]. Angiografisch wordt dit type gekenmerkt door gelokaliseerde, tubulaire stenosen, waardoor het soms moeilijk te onderscheiden is van intima fibroplasie [2, 5, 15, 17]. Het nemen van een biopt voor histopathologisch onderzoek is de enige manier om adventitia fibroplasie met 100% zekerheid vast te stellen [5]. 12

19 3.2. Angiografische indeling Deze bovenstaande histopathologische classificatie is meer en meer obsoleet door het feit dat FMD enkel nog gediagnosticeerd wordt door middel van radiologische beeldvorming. Door het toenemend gebruik en de gunstige resultaten van PTA, wordt chirurgische revascularisatie via een bypass zelden nog toegepast. Hierdoor worden er zelden biopten verkregen en bestudeerd [1, 8, 11, 12]. Dit heeft als gevolg dat FMD in toenemende mate ingedeeld wordt op basis van angiografische beelden, waarbij men drie types onderscheidt: multifocaal, focaal en tubulair [1, 8, 12]. Multifocale FMD wordt vastgesteld bij 62.4% van de patiënten, 16.8% heeft een gemengde vorm, minder frequent zijn het tubulaire (13.6%) en focale type (7,2%) [17]. Multifocale laesies worden gekenmerkt door alternerende stenosen en aneurysma s, gelijkend op een paternosterbeeld [1-3, 5, 7, 12, 13, 17, 24]. Deze laesies treden meestal op in het distale twee derde van de a renalis en het distale, cerviale gedeelte van de a carotis en vertebralis [1, 2, 12, 17]. Hoewel deze vorm meestal pathognomisch is voor mediale fibroplasie, werden gelijkaardige beelden van multifocale stenosen beschreven na blootstelling aan vasoconstrictoren en bij het mid-aorta syndroom, ook wel hypoplasie of coarctatio van de aorta abdominalis genoemd en gekenmerkt door een segmentele vernauwing van het proximale gedeelte van de aorta abdominalis [12]. Focale laesies worden aangeduid als een korte (< 1cm), solitaire stenose. Tubulaire laesies komen overeen met een lange, gladde, concentrische vernauwing van de arterie (> 1 cm) [1, 12, 17]. Omdat focale en tubulaire laesies enkel verschillen in lengte, stelden Persu et al. in een expert consensus voor om deze onder te brengen in de gemeenschappelijke noemer unifocaal [1, 8, 12]. Unifocale laesies worden aangetroffen ter hoogte van het ostium, de truncus en de bifurcatie van de renale vaten [12]. In tegenstelling tot multifocale FMD zijn unifocale laesies weinig specifiek [1, 12, 17]. Er moet aan deze diagnose gedacht worden bij patiënten jonger dan 40 jaar en zonder atherosclerotische risicofactoren of in afwezigheid van andere, minder frequent voorkomende vaataandoeningen. Tot de differentiaaldiagnose behoren ondermeer compressie van het proximaal gedeelte van de a renalis door het ligamentum arcuatum medianum, Takayasu arteritis of reuzencelarteritis (gaat meestal gepaard met biologische inflammmatie en verdikking van de vasculaire wand) en andere zeldzame monogenetische of congenitale aandoeningen (zoals bijvoorbeeld type I neurofibromatose, tubereuze sclerose, vasculair Ehlers-Danlos syndroom ) [12]. 13

20 Savard et al. toonden aan dat op basis van een tweedelige angiografische classificatie, er klinisch een onderscheid bestaat tussen deze 2 afzonderlijke fenotypes. Van de 337 patiënten met bewezen renovasculaire FMD werden 276 (82%) patiënten geclassificeerd als multifocaal (overeenkomstig met het paternosterbeeld), de overige als unifocaal (18%). Patiënten met unifocale FMD zijn jonger op het moment van diagnose (30 vs. 49 jaar) en ontwikkelen op jongere leeftijd hypertensie (26 vs. 49 jaar). In vergelijking met het multifocale type komt unifocale aantasting relatief meer voor bij mannen (vrouw-man ratio 2:1 vs 5:1). De letsels worden ook frequenter invasief behandeld (90% vs. 35%) met een hogere kans op klinisch succes, met name het verdwijnen van de hypertensie (54% vs. 26%) [1, 8]. Omdat enkel patienten met hypertensie en renovasculaire FMD in deze studie opgenomen werden, is het niet duidelijk of dit fenotypisch verschil ook aanwezig is bij patiënten met FMD in andere vaatgebieden [1]. 4. DISTRIBUTIE VAN DE AANGETASTE BLOEDVATEN De a renalis is aangetast bij ongeveer 75% van de patiënten met FMD, bilaterale aantasting komt voor bij 35% van de patiënten [2, 5, 24, 26]. Renovasculaire FMD is na atherosclerose de meest frequente oorzaak van stenose van de a renalis en kan gepaard gaan met dissectie en/of aneurysma van het bloedvat [2, 9]. Uit de resultaten van de United States Registry for Fibromuscular Dysplasia blijkt dat aantasting van de extracraniale, cerebrovasculaire bloedvaten minstens evenveel voorkomt als renovasculaire FMD [1, 3]. Dit in tegenstelling tot een prevalentie van 25-30% zoals men vroeger beweerde [1-3, 7]. Hierdoor verdwijnt de perceptie dat FMD voornamelijk optreedt in de nierarteriën. Er zijn meerdere redenen waarom cerebrovasculaire FMD frequenter vastgesteld wordt. Door een toegenomen besef van de aandoening worden bij patiënten met FMD ook andere vaatgebieden onderzocht op mogelijke aantasting door FMD. Zo gaat men bijvoorbeeld ook de a carotis visualiseren bij patiënten met renovasculaire FMD. Dit is mede mogelijk geworden dankzij de toenemende beschikbaarheid van niet-invasieve beeldvormingstechnieken om FMD te diagnosticeren, maar deze sluiten de aanwezigheid van FMD nooit met zekerheid uit. Zo kan een duplex halsvaten FMD missen bij distale aantasting van het bloedvat [1, 5]. Cerebrovasculaire FMD tast meestal de a carotis interna aan ter hoogte van de wervellichamen C1-C2 [2, 5, 7]. Bilaterale aantasting komt voor bij 50-60% van de patiënten. Aantasting van de a vertebralis is zeldzamer (7-19%) [2, 7]. Intracraniale aneurysma s bij patiënten met 14

21 excraniale cerebrovasculaire FMD komen meer voor in vergelijking met de algemene bevolking [2]. Andere vaatgebieden kunnen ook aangetast worden door FMD, hoewel dit veel minder frequent voorkomt in vergelijking met renovasculaire en cerebrovasculaire FMD. De aandoening werd beschreven ter hoogte van de truncus coeliacus, a mesenterica superior en inferior, a hepatica, a splenica, de coronaire arteriën en arteriën van het bovenste en onderste lidmaat [2, 3, 5-7, 13, 14, 16]. Uit analyses van FMD registers en cohort studies in Zwitserland, Frankrijk, Verenigde Staten en België blijkt dat bij 16 tot 35% van de patiënten meerdere vaatgebieden aangetast zijn [3, 12]. Deze cijfers onderschatten echter het reële cijfer aangezien vasculaire beeldvorming niet systematisch noch gestandaardiseerd toegepast werd op elk vaatgebied van de onderzochte patiënten. Meest frequent treedt er een combinatie van renovasculaire en cerebrovasculaire FMD op [12]. 5. KLINISCHE PRESENTATIE EN SCREENING De klinische manifestaties van FMD zijn zeer variabel en afhankelijk van de locatie, het type en de ernst van de vasculaire laesie (o.a. stenose, dissectie en aneurysma) [1] Renovasculaire FMD Renovasculaire FMD is na atherosclerose de tweede meest frequente oorzaak van renovasculaire hypertensie [8, 23]. Het treedt op bij zowel mannen als vrouwen en kan op iedere leeftijd aanleiding geven tot symptomen [1, 2]. Tijdens het klinisch onderzoek kan er soms een abdominaal geruis gehoord worden [1, 17, 24]. Flankpijn kan het gevolg zijn van een dissectie of aneurysma van de a renalis, maar kan ook voorkomen bij patiënten met renovasculaire FMD zonder dat het gepaard gaat met deze complicaties [1, 5]. Het optreden van een nierinfarct bij patiënten met FMD is meestal het gevolg van een dissectie van de a renalis [2]. Bij renovasculaire FMD kan er ook een verlies van de niermassa optreden, maar bij mediale fibroplasie leidt dit zelden tot nierfalen. Dit in tegenstelling tot perimediale of intima fibroplasie, waar de ziekte vaak een progressief verloop kent en aanleiding geeft tot nierdysfunctie of dissectie en evolueert naar occlusie [2, 5]. A. Persu et al. raden aan om patiënten met hypertensie te screenen op FMD bij volgende indicaties: wanneer de patiënt jonger is dan 30 jaar (zeker wanneer het een vrouw betreft) of bij het vaststellen van graad III hypertensie ( 180/110 mmhg), en ook in geval van snel opko- 15

22 mende of maligne hypertensie. Renovasculaire FMD moet ook overwogen worden bij therapieresistente hypertensie, gedefinieerd als onvoldoende daling van de bloeddruk na inname van 3 antihypertensiva waaronder een diureticum. Andere gevallen waarbij screening naar FMD aangewezen is, zijn de aanwezigheid van een kleine nier zonder een voorgeschiedenis van uropathie, na het horen van een abdominaal geruis zonder duidelijke atherosclerose en indien FMD vastgesteld werd in een ander vaatgebied. Ook bij patiënten jonger dan 50 jaar en met milde vormen van hypertensie kan screening voor FMD overwogen worden [12]. 5.2 Extracraniale cerebrovasculaire FMD Het grootste gedeelte van de patiënten met cerebrovasculaire FMD zijn asymptomatisch, waarbij de aandoening toevallig ontdekt werd tijdens klinisch onderzoek door het horen van een cervicaal geruis of bij het uitvoeren van medische beeldvorming in het kader van andere redenen dan FMD. Wanneer er symptomen aanwezig zijn, kan dit variëren van atypische klachten tot ernstig neurologische tekenen [1, 2, 5, 7, 15]. Gemiddeld zijn de patiënten 50 jaar op het moment dat de klachten op de voorgrond treden [5, 12]. Atypische symptomen zijn duizeligheid, hoofdpijn, bewustzijnsveranderingen, nekpijn of tinnitus. Tot de meer specifiek neurologische tekenen behoren TIA (vb. amaurosis fugax), CVA, subarachnoïdale bloeding, syncope, syndroom van Horner en uitval van de craniale zenuwen. Deze symptomen kunnen het gevolg zijn van een ernstige stenose met cerebrale hypoperfusie, trombosevorming in de gedilateerde segmenten, distale embolisatie, dissectie of ruptuur van een aneurysma [1, 2, 5, 7, 12, 15]. Dissectie van een halsslagader is een klassieke complicatie van FMD, maar de incidentie bij patiënten met FMD is niet gekend [12]. Volgens gegevens uit de US FMD registry, wordt bij 15-20% van de patiënten met een spontane dissectie van de a carotis of vertebralis FMD teruggevonden [1]. Het stellen van de correcte diagnose blijft echter een uitdaging in geval van een acute dissectie van de halsslagaders, aangezien op het moment van de dissectie de angiografische kenmerken van zowel FMD als een mogelijk andere oorzaak van de dissectie, gelijkaardig zijn [12]. Volgens de Europese expert consensus moet FMD van de cervicocephalische arteriën uitgesloten worden in geval van retinale of cerebrale ischemische aandoeningen, intracraniale aneurysma s, subarchnoïdale bloedingen, cervicale of intracraniale dissecties en pulsatiele tinnitus. Men moet echter rekening houden met het feit dat geen enkele van de opgelijste symptomen specifiek bij FMD voorkomt, zeker in het geval van intracraniale aneurysma s [12]. 16

23 Bij sommige patiënten treedt FMD op in meerdere vaatgebieden. Daarom is het aangewezen om bij patiënten met renovasculaire FMD aantasting van de halsslagaders na te gaan en vice versa. Persu et al. raden daarom aan om bij hypertensieve patiënten met cerebrovasculaire FMD, aantasting van de a renalis uit te sluiten en patiënten met renovasculaire FMD te controleren op asymptomatische cerebrovasculaire laesies, zeker indien het resultaat het verder therapeutisch beleid beïnvloedt. Screening van andere vaatgebieden bij patiënten met renovasculaire en/of cerebrovasculaire FMD moet enkel overwogen worden bij suggestieve symptomen of medische voorgeschiedenis [12] Mesenterische FMD Hoewel het minder frequent voorkomt, werd FMD ook vastgesteld in de truncus coeliacus en mesenterische bloedvaten. FMD kan volledig asymptomatisch verlopen dankzij de aanwezigheid van een uitgebreide collaterale circulatie van de abdominale organen en toevallig vastgesteld worden bij medische beeldvorming. Het kan zich echter ook presenteren als een aneurysma of dissectie van een visceraal bloedvat, of een oorzaak zijn van intestinale ischemie [2, 4, 24]. Mesenterische FMD die gepaard gaat met acute of chronische ischemie, wordt meestal waargenomen bij kinderen en is frequent geassocieerd met aantasting van de intima [1]. Andere mogelijke symptomen zijn nausea, braken, anorexie, gewichtsverlies en abdominale pijn [5, 12] FMD van de ledematen In de onderste ledematen komt FMD meest frequent voor in de a iliaca externa, maar ook aantasting van de a iliaca communis en interna werden beschreven. Onder het ligamentum inguinale zijn bloedvaten echter zelden aangetast door FMD [1]. Ook hier kan de aandoening asymptomatisch verlopen, maar indien symptomatisch gaat dit meestal gepaard met klachten van claudicatio [1, 5, 12, 24]. Zelden treedt er kritische lidmaatischemie op [1, 5]. Soms wordt er een geruis gehoord tijdens het klinisch onderzoek [1]. FMD van het bovenste lidmaat tast meestal de a brachialis aan, maar het kan ook optreden in de overige bloedvaten. Aantasting van de a subclavia is meestal geassocieerd met intima fibroplasia [1]. Meestal verloopt de ziekte asymptomatisch en wordt ze toevallig vastgesteld bij beeldvormingonderzoek. Soms gaat het gepaard met vermoeidheid, paresthesieën, of claudicatio [5, 7]. Ook acute ischemie van het bovenste lidmaat of vingers werden beschreven, maar dit is meestal het resultaat van een trombo-embolisch event [1]. 17

24 5.5. Coronaire FMD Symptomatische aantasting van de coronairen gaat meestal gepaard met klachten passend in het kader van het acuut coronair syndroom (ACS). Het onderliggend pathofysiologisch mechanisme berust op een spontane coronaire arteriële dissectie (SCAD) [1, 12, 18, 27]. SCAD is een zeldzame oorzaak van het ACS en wordt voornamelijk aangetroffen bij jonge vrouwen (< 50 jaar) zonder cardiovasculaire risicofactoren [1, 12, 26, 27]. Het is een niettraumatische, niet-iatrogene afscheuring van de arteriële vaatwand die veroorzaakt wordt door een intramurale bloeding, waardoor een vals lumen ontstaat eventueel gecombineerd met het afscheuren van de intima. Vervolgens ontstaat er een hematoom dat het lumen van het bloedvat gedeeltelijk of volledig samendrukt. Uiteindelijk treedt myocardiale ischemie of infarcering op [18, 27, 28]. Er bestaan verschillende oorzaken die aanleiding kunnen geven tot SCAD. Vaak is er een voorbeschikkende arteriopathie aanwezig, al dan niet in combinatie met mechanische stress, bijvoorbeeld een intens fysieke inspanning, zwaar emotionele stress, zware arbeid of na inname van cocaïne. Deze arteriopathie kan zowel atherosclerotisch als niet-atherosclerotisch van aard zijn. Zo kan een ruptuur van een atherosclerotische plaque aanleiding geven tot dissectie van een coronair. Tot de niet-atherosclerotische oorzaken behoren zwangerschap (postof antepartum), bindweefselaandoeningen (waaronder fibromusculaire dysplasie, Marfan syndroom, Ehler Danlos ), systemische inflammatoire aandoeningen, coronair arteriële spasmen en ideopathische vormen [18, 27, 28]. Uit recent onderzoek is gebleken dat er mogelijk een sterke associatie bestaat tussen SCAD en FMD, waarbij SCAD een gevolg kan zijn van een verzwakking van de vasculaire wand door FMD. Zo beschreven Saw et al. 6 casussen van patiënten gediagnosticeerd met SCAD en renovasculaire FMD. Nadien werd een nieuwe studie opgestart met als doel een eventuele associatie tussen FMD en SCAD aan te tonen. Het ging om een prospectieve cohort studie van 50 patiënten gediagnosticeerd met niet-atherosclerotische SCAD. De cerebrovasculaire, renale en iliacale vaten werden door middel van DSA, CTA of MRA gecontroleerd op een mogelijke aanwezigheid van FMD. Bij 86% van de patiënten werd FMD aangetroffen in minstens één extracoronair vaatbed, 42% van de deelnemers hadden FMD in twee of meerdere extracoronaire vaatgebieden [12, 18, 28, 29]. Deze resultaten werden bevestigd door Toggweiler et al. Door middel van MRA en duplex echografie van de hals- en niervaten werden renovasculaire FMD laesies waargenomen bij 3 van de 12 patiënten met SCAD, bij geen enkele patiënt werd cerebrovasculaire FMD vastge- 18

25 steld. Ook Tweet et al. bevestigden deze resultaten, waar bij 50% van de 87 patiënten FMD werd vastgesteld na het uitvoeren van een femorale angiografie [12, 28, 29]. De grote verschillen in percentages kunnen verklaard worden door het feit dat MR angiografie (MRA) en CT angiografie (CTA) milde FMD laesies kunnen missen omdat de spatiale resolutie minder is in vergelijking met DSA [27, 28]. Ook in de United States Registry for Fibromuscular Dysplasia werden coronaire manifestaties van FMD geregistreerd. Van alle geregistreerde patiënten heeft 6.5% een ACS doorgemaakt, waarvan 3.1% een myocardinfarct. Het is echter niet duidelijk of de coronaire bloedvaten van deze patiënten aangetast zijn door FMD dan wel door atherosclerose [1, 3]. De European Expert Consensus raadt aan om de renale, iliacale en cerebrovasculaire bloedvaten te controleren op FMD bij alle patiënten met SCAD, zeker indien hypertensie of andere suggestieve symptomen aanwezig zijn [12] Arteriële aneurysma s en dissecties FMD kan de oorzaak zijn van een aneurysma of dissectie van een bloedvat. De prevalentie van intracraniale aneurysma s bij patiënten met FMD is zeer variabel (tot 50%). Uit recente analyses blijkt dat intracraniale aneurysma s voorkomen bij gemiddeld 7.3% van de patiënten met FMD. De frequentie van renale aneurysma s bij patiënten met renovasculaire FMD is echter niet gekend [1]. De AHA Stroke Council richtlijnen van 2005 raden een MRA van het hoofd aan bij alle patienten met cerebrovasculaire FMD. Uit een recente review blijkt dat de belangrijkste predictoren van een aneurysmaruptuur leeftijd, hypertensie, voorgeschiedenis van een subarachnoïdale bloeding, grootte en locatie van het aneurysma zijn. Geen enkele studie richtte zich echter specifiek op een populatie van FMD patiënten [12] FMD screening bij eerstegraads verwanten Het nut van screening naar FMD bij asymptomatische verwanten van patiënten met FMD is tot op heden weinig gekend. De Europese expert consensus raadt aan om eerst een grondige familiale anamnese uit te voeren naar een mogelijke voorgeschiedenis bij eerstegraads verwanten van hypertensie op jonge leeftijd en aneurysma s of hersenbloedingen. Indien er iemand aan één van deze indicaties voldoet, kan de patiënt die persoon dan op de hoogte brengen dat hij/zij mogelijk lijdt aan een erfelijke vorm van FMD [12]. 19